Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Патогенетические механизмы остеопении и остеопороза в детском, подростковом и юношеском возрасте (Обзор литературы) 20
1.1. Современные представления о костном метаболизме: морфологичес -кие и иммунобиохимические аспекты 21
1.2. Ремоделирование костной ткани и его регуляция у детей 30
1.3. Маркеры костного ремоделирования 40
1.4. Остеопения и остеопороз у детей: определение, классификация 48
1.5. Диагностика остеопороза у детей 51
1.6. Факторы риска остепении и остеопороза у детей 57
1.6.1. Факторы риска развития первичного остеопороза 57
1.6.2. Причины развития вторичного остеопороза 64
1.7. Ремоделирование костной ткани при остеопорозе у детей 67
1.8. Эпидемиология остеопороза у детей 71
1.9. Научные аспекты профилактики и лечения остеопороза у детей 73
Глава 2. Материалы и методы исследования 83
2.1. Гигиеническая антропопатология как основа для решения проблемы ос-теопенических состояний в детском и юношеском возрасте 83
2.2. Программа исследования 87
2.3. Объекты исследования 89
2.4. Методы исследования 94
2.4.1. Денситометрическое обследование 94
2.4.2. Рентгенологическое обследование 96
2.4.3. Экспериментальное моделирование 97
2.4.4. Методы лабораторного исследования 98
2.4.4.1. Морфологическое исследование костной ткани 99
2.4.4.2. Биохимические исследования 100
2.5. Статистический анализ 106
Глава 3. Минеральная плотность костной ткани в детском, подростковом и юношеском возрасте 108
3.1. Динамика изменений МПКТ и темпы прироста костной массы у здоровых обследованных 108
3.1.1. Показатели минерализации костной ткани осевого и периферического скелета у здоровых обследованных 110
3.1.2. Показатели минерализации костной ткани позвоночника у здоровых обследованных 113
3.1.3. Показатели минерализации костной ткани проксимального отдела бедра у здоровых обследованных 115
3.1.4. Сравнительный анализ показателей МПКТ с референтными данными остеоденситометра 119
3.1.5. Сравнительный анализ показателей МПКТ новосибирцев, москвичей и петербуржцев 122
3.2. Распространенность снижения МПКТ в детском, подростковом и юношеском возрасте 124
3.3. Анализ показателей минерализации и темпов прироста костной массы у обследованных с остеопенией 129
3.4. Анализ показателей минерализации и темпов прироста костной массы у обследованных с остеопорозом 134
3.5. Изменения минеральной плотности костной ткани у детей со сколиотическими деформациями позвоночника 140
3.6. Изменения минеральной плотности костной ткани у детей и подростков с компрессионными переломами тел позвонков 145
Глава 4. Биохимические изменения костной ткани в детском, подростковом и юношеском возрасте 149
4.1. Биохимические показатели метаболизма костной ткани у здоровых обследованных в зависимости от возраста 149
4.1.1. Изменение показателей кальций-фосфорного обмена у детей и подростков разного возраста 149
4.1.2. Уровень кальций-регулирующих гормонов у здоровых детей разного возраста 152
4.1.3. Биохимические показатели маркеров ремоделирования костной ткани у детей разного возраста 154
4.2. Биохимические показатели метаболизма костной ткани у детей с остеопенией и остеопорозом 158
4.2.1. Изменение показателей кальций-фосфорного обмена у детей в зависимости от показателей МПКТ 158
4.2.2. Изменение кальций-регулирующих гормонов у детей в зависимости от показателей МПКТ 160
4.2.3. Изменение показателей костного ремоделирования у детей в зависимости от показателей МПКТ 162
4.3. Взаимосвязь биохимических показателей сыворотки крови и мочи со снижением МПКТ и возрастом обследованных 163
4.4. Протеоглнкапы костной ткани у здоровых детей и подростков разного возраста 167
Глава 5. Распространенность остеопении и остеопороза в районах с разным уровнем техногенного загрязнения окружающей среды 172
5.1. Санитарно-гигиеническая характеристика районов г. Новосибирска... 172
5.2. Распространенность снижения МПКТ у детей и подростков разных районов г. Новосибирска 176
5.3. Сравнительный анализ денситометрических параметров у детей и подростков разных районов г. Новосибирска 178
5.4. Сравнительный анализ антропометрических параметров у детей и подростков разных районов г. Новосибирска 179
Глава 6. Клинико-гигиеническая оценка влияния токсического фактора окружающей среды на возникновение и прогрессирование остеопороза при хроническом воздействии 186
6.1. Структурно-функциональные особенности костной ткани крыс линий OXYS и Wistar разного возраста 186
6.1.1. Показатели МПКТ у крыс линий OXYS и Wistar разного возраста 186
6.1.2. Морфологические особенности костной ткани крыс линий Wistar и OXYS разного возраста 188
6.1.3. Особенности компонентов органического матрикса костной ткани у крыс линий OXYS и Wistar разного возраста 195
6.1.4. Содержание макро- и микроэлементов в костной ткани крыс линий OXYS и Wistar разного возраста 199
6.2. Структурно-функциональные особенности костной ткани у крыс линий OXYS и Wistar в динамике введения ДБФКН 202
6.2.1. Показатели МПКТ в динамике введения ДБФКН 202
6.2.2. Изменение гистоморфометрических параметров в динамике введения ДБФКН 204
6.2.3. Особенности компонентов органического матрикса костной ткани в динамике введения ДБФКН 212
6.2.4. Изменение содержания макро- и микроэлементов в костной ткани в динамике введения ДБФКН 214
Глава 7. Обсуждение результатов 217
Заключение 254
Выводы 258
Практические рекомендации 260
Список литературы 262
Приложения 303
- Современные представления о костном метаболизме: морфологичес -кие и иммунобиохимические аспекты
- Гигиеническая антропопатология как основа для решения проблемы ос-теопенических состояний в детском и юношеском возрасте
- Показатели минерализации костной ткани осевого и периферического скелета у здоровых обследованных
- Изменение показателей кальций-фосфорного обмена у детей и подростков разного возраста
Введение к работе
В течение последних лет остеопороз (ОП) рассматривается как одна из проблем медицины, имеющих важное социально-экономическое значение. Эпидемиологические исследования выявили региональные и возрастные особенности достижения пика костной массы и дальнейшей ее потери, а также различия в распространенности ОП и переломов на его фоне [9, 125, 166]. Эпидемиология переломов свидетельствует о том, что их максимум в детском возрасте приходится на 13-14 лет [7]. Совпадение частоты снижения МПКТ и пика частоты переломов в аналогичных возрастных группах детей вряд ли можно считать случайным. Кроме этого, в последнее десятилетие появились данные, что понимание этиопатогенеза ОП взрослых неразрывно связано с возрастными особенностями формирования и минерализации костного скелета у детей [20, 84, 117, 193].
В России имеется ряд исследований по оценке показателей минерализации костной ткани у детей и подростков, проведенных с использованием унифицированных нормативов и критериев диагностики ОП (Бурдыгина Н.В., 2000; Михайлов С.А., 2003; Родионова С.С, 2005; Щеплягина Л.А. и соавт., 2005; А.А. Свешников и соавт., 2006; Турилина Е.В., 2007; Короткова Т.А., 2007). Результаты, полученные в этих работах, характеризуются большим разбросом данных по уровню распространённости снижения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) в детском, подростковом и юношеском возрасте, что может быть обусловлено гипо- и гипердиагностикой ОП в связи с отсутствием адекватной нормативной базы референтных значений МПКТ, характерных для данной территории. В связи с этим, актуальна объективная оценка показателей минерализации костной ткани и распространенности ОП у детей и подростков России.
Возраст, когда МПКТ достигает максимальных значений, по данным разных авторов варьирует в зависимости от области скелета и от того, каким методом костная масса измерялась [30, 56, 88, 157, 216, 272, 296, 312]. Пока-
9 зано, что 85-90 % МПКТ взрослых приобретается к 18 годам у девочек и, примерно, к 20 годам у мальчиков [6, 351]. Период, на протяжении которого происходит увеличение МПКТ как в центральном, так и в периферическом отделах скелета, является очень важным для определения прогноза потерь костной массы в будущем [8]. Однако, исследований, посвященных анализу накопления костной массы на разных этапах возрастного развития крайне мало.
Ряд авторов полагают, что у людей, склонных к остеопорозу в зрелом возрасте, определяется низкая МПКТ по сравнению с их возрастной нормой, даже до периода полового созревания [209, 229]. Около половины костной массы взрослых накапливается во время скачка роста в подростковом периоде, который у девочек происходит на два года раньше, чем у мальчиков [369]. В исследованиях других авторов выявлены половые различия МПКТ практически во всех отделах скелета у обследованных 11-18 лет [254, 311].
По данным одних авторов, 70% детей и подростков имеет замедление темпов созревания скелета и недостаточную минерализацию костной ткани [98]. По данным других авторов, 29,0 - 59,3% школьников имеют низкие значения МПКТ [117]. Полученные при этом результаты, характеризуются достаточно большим разбросом данных по нормативным показателям МПКТ, по уровню распространённости остеопении и ОП в детском, подростковом и юношеском возрасте. Поэтому, несомненно, актуальна проблема объективной оценки эпидемиологической ситуации, характеризующей распространенность ОП в популяции жителей России. Достаточно большой разброс данных по распространенности снижения МПКТ среди детского и подросткового населения России может быть следствием как непонимания динамики формирования костной ткани, так и гипердиагностикой данного состояния.
Решение проблемы невозможно без создания общероссийской нормативной базы данных МПКТ для детей и подростков, поскольку практикующие врачи вынуждены ориентироваться на референтные значения МПКТ,
10 полученные для населения белых граждан США, установленные в используемых остеоденситометрах.
Патогенез ОП в основном связывают с изменениями кальций-фосфорного обмена и нарушением ремоделирования костной ткани, которое определяется соотношением процессов образования и резорбции. Формирование полноценного скелета определяется генетическими и социальными факторами, среди которых принципиальную роль играют качество питания, образ жизни и экологическая обстановка.
Как показали исследования последних лет, важную роль в развитии характерных для ОП структурно-функциональных изменений костной ткани играют изменения органических компонентов матрикса костной ткани. В работах, ведущихся в этом направлении, незаслуженно мало внимания уделяется изучению протеоглпканов костной ткани. Протеогликаны участвуют в формировании костной ткани, а именно, концентрируясь в фокусе кальци-фикации, они инициируют минерализацию, участвуют в формировании межклеточного матрикса и коллагеновых фибрилл [3, 4], а так же принимают участие в развитии остеобластов из стромальных клеток костного мозга [6, 7]. Возрастные изменения протеоглпканов и их вклад в патогенез остеопоро-за исследованы недостаточно.
Минерализация органического матрикса костной ткани происходит после перестройки под действием ферментов, в частности металлопротеаз [293]. Одним из элементов этой ферментной обработки является гидролиз протеоглпканов, которые подавляют процесс появления минерализованных комплексов [188]. Их ингибирующая активность зависит от степени сульфа-тирования [244, 282]. Предполагают, что строение минерализованного костного матрикса определяется структурой органических его компонентов, а нарушения в структуре кристаллов гидрокс и апатита зависят от условий, в которых он сформировался [108]. Патогенетическая роль этих изменений на сегодняшний день не изучена.
В настоящее время не вызывает сомнения, что истоки остеопороза взрослых лежат в детском возрасте [166, 329]. Установлено, что ОП чаще развивается в тех случаях, когда костная масса не достигает генетически детерминированной величины к окончанию периода полового созревания [333, 343, 351]. В связи с этим все больше стало появляться исследований, посвященных изучению формирования скелета от рождения до пубертата [48]. Это обусловлено не только научным, но и практическим интересом, а именно, выявлением факторов, влияющих на ремоделирование костной ткани при ОП [30,45,48,56,349,416].
В научной литературе имеются многочисленные факты, полученные как экспериментальным, так и клиническим путем, о том, как происходит потеря костной массы у женщин в менопаузе, при заболеваниях, влияющих на метаболизм костной ткани. Суть же патоморфологических и биохимических изменений костной ткани при остеопорозе у детей и подростков в литературе в достаточной мере не отражена.
Известно, что вне зависимости от этиологических факторов в основе ОП как у взрослых, так и у детей лежит нарушение механизмов ремоделиро-вания костной ткани. При любом патофизиологическом механизме масса костной ткани будет уменьшаться, достигая некоторого порогового значения, после которого наступает стадия переломов [11, 126, 274, 275, 276]. С патогиотологической точки зрения, ОП - это состояние, когда наступает утрата «компактности» в организации костной ткани, при условии, что уменьшение общего объема костной ткани не происходит [108], а имеет место нарушение соотношения резорбции костной ткани и костеообразования. Существует ряд различных теоретических положений о механизмах разряжения костной ткани [84], однако, менее всего изучены процессы, происходящие в костной ткани, при ОП у детей мало изучены.
Сохраняющаяся устойчивая тенденция к росту заболеваемости ОП среди детского населения России свидетельствует о недостаточной эффективности существующих мер профилактики, недооценки факторов риска и крите-
12 риев диагностики данного заболевания. Знание факторов, влияющих на формирование МПКТ в разные возрастные периоды, необходимо для разработки основ первичной профилактики ОП и его осложнений. По современным данным наиболее изучены генетические, гормональные и ятрогенные факторы риска ОП у детей. Кроме этого, особое внимание уделяется факторам питания и физической активности [76, 141, 143]. Исследователями описан вклад таких факторов как наследственность, пол, физическая активность, эндокринный статус и спорадические факторы риска, такие как курение [65]. Подавляющее большинство этих исследований относится к взрослому населению [179, 204]. Гораздо меньше известно об их влиянии в период роста, и особенно об их взаимодействиях.
Среди прочих факторов риска ОП многими авторами рассматриваются факторы внешней среды, особенности климата, загрязнение биосферы химическими веществами [3, 15, 22]. До настоящего времени остается малоизученным спектр изменений костной ткани на клеточном и системном уровнях при наличии генетической обусловленности и в зависимости от экспозиции токсического вещества. До сих пор нет единого мнения о значимости техногенных факторов риска остеопороза у детей и подростков, так как доказать их взаимосвязь со наличием снижения МПКТ без использования адекватных экспериментальных моделей невозможно. В России подобной моделью для изучения основных патогенетических изменений в костной ткани при системном остеопорозе и их взаимосвязь с техногенными факторами являются крысы линии OXYS, созданные в ГУ Институт цитологии и генетики СО РАН, г. Новосибирск.
Учитывая многочисленные факторы риска, способствующие развитию ОП, гетерогенный характер данного заболевания, сложное многоступенчатое развитие патологического процесса наиболее перспективно исследование ОП на популяционном уровне с разработкой методологических схем диагностики, мер профилактики и лечения. Эта проблема может быть решена при полной методической и практической согласованности на стыке лечебной и
13 профилактической медицины в рамках методологической схемы гигиенической антропопатологии, включающей систему контроля окружающей среды, методы скрининговой диагностики патологии, экспериментальное моделирование и разработку мероприятий по прогнозированию, профилактике и лечению заболеваний [4, 61, 87, 91]. Однако, несмотря на выше сказанное, тотальный скрининг нарушений МГЖТ не целесообразен, поскольку он превысил бы затраты на лечение всех потенциальных остеопоротических патологий [11]. Поэтому перспективно формирование групп риска на основе анализа накопленных данных клинических, биохимических, рентгенологических и денситометрических обследований.
Цель исследования: разработать научные основы профилактики ос-теопороза в детском, подростковом и юношеском возрасте на популяцион-ном уровне с дифференциацией клинико-гигиенических мероприятий в зависимости от степени морфофункциональных изменений в костной ткани и влияния факторов риска.
Задачи исследования:
Установить нормативные показатели минерализации костной ткани новосибирской популяции в детском, подростковом и юношеском возрасте.
Изучить распространенность остеопении и остеопороза в новосибирской популяции в детском, подростковом и юношеском возрасте.
Установить взаимосвязь между степенью снижения МГЖТ и состоянием кальций - фосфорного обмена, кальций-регулирующей системы и динамикой изменений маркеров ремоделирования костной ткани в детском, подростковом и юношеском возрасте.
Изучить взаимосвязь дефицита МПКТ с наличием компрессионных переломов тел позвонков и разной степени выраженности сколиотиче-ских деформаций позвоночника в детском и подростковом возрасте.
Изучить частоту остеопении и остеопороза в детском, подростковом и юношеском возрасте на территориях с разным уровнем техногенного загрязнения окружающей среды и установить взаимосвязь изменений костной ткани с техногенными факторами риска снижения МПКТ.
В эксперименте изучить патогенетические механизмы остеопороза при хроническом влиянии техногенных факторов риска при наличии или отсутствии генетической его детерминированности.
Разработать научные основы дифференцированной профилактики остеопороза с учетом прогностической значимости факторов риска в детском, подростковом и юношеском возрасте.
Научная новизна исследования состоит в том, что впервые:
установлено, что развитие остеопении и ОП в детском и подростковом возрасте связано с изменением кальций-фосфорного обмена и кальций-регулирующих гормонов; выявлена тесная корреляционная связь МПКТ с уровнем остеокальцпна и паратиреоидного гормона; при снижении МПКТ происходит изменение содержания макро- и микроэлементов и протеоглика-нов костной ткани;
систематизированные результаты исследований позволили расширить представления о патогенетических механизмах остеопороза в популяции детского, подросткового и юношеского возраста;
установлено, что распространенность снижения МПКТ у детей, проживающих на территории высокого техногенного риска в 1,7-2,0 раза выше, чем на территории низкого техногенного риска;
- установлено, что с увеличением возраста в группе детей со сколио-тическими деформациями позвоночника увеличивается процент детей, имеющих снижение МПКТ; при наличии компрессионных переломов тел позвонков снижение МПКТ по всем регионам скелета регистрируется в 43,9% случаев, причем у юношей чаще, чем у девушек; в 16,9% случаев компрессионные переломы тел позвонков происходят на фоне системного ОП, в 17,5% - на фоне остеопении позвоночника;
- в эксперименте на крысах установлено, что при хроническом воздействии техногенного фактора риска на уровне пороговой дозы при наличии генетической предрасположенности к возникновению дефицита МПКТ происходит нарушение косного ремоделирования, обусловленное снижением ос-теопластических функций и усилением костной резорбции;
- изучена прогностическая значимость факторов риска остеопении и ОП в детском, подростковом и юношеском возрасте и обоснована необходимость его профилактики при разной степени риска снижения МПКТ.
Практическая значимость работы
В возрасте от 9 до 13 лет у здоровых мальчиков и у девочек установлены наибольшие темпы прироста МПКТ. Суммарные показатели прироста МПКТ за период 6-20 лет у лиц мужского пола достоверно превышают аналогичные показатели у лиц женского пола. Установлено, что распространенность остеопении и ОП у жителей г. Новосибирска в возрасте 6-20 лет составляет 28,6% случаев, из них 11,8% - лица мужского пола и 16,8% - лица женского пола. Наиболее высокая частота остеопении у девочек отмечена в 16-18 лет, а у мальчиков в И, 18-19 лет. Остеопороз наиболее часто регистрируется у девочек в 12, 17-18 лет, а у мальчиков - в 10-13 и 19-20 лет. Данные о патогенетических механизмах развития ОП в детском и подростковом возрасте, а также взаимосвязь компрессионных переломов с низкой плотностью костной ткани позволили определить факторы риска ОП. Эти данные являются основой для проведения профилактики ОП в группах риска.
Полученные абсолютные значения МПКТ поясничных позвонков, проксимальных отделов бедренных костей и всего скелета у жителей г. Новосибирска могут быть использованы для создания российской нормативной базы данных МПКТ. Возрастные нормативы МПКТ для жителей г. Новосибирска могут служить референтными значениями при оценке изменений минеральной плотности костной ткани относительно возраста в этом регионе, что позволит более адекватно интерпретировать результаты денситометрического исследования при диагностике остеопении и остеопороза. Своевременная ди-
агностика снижения МПКТ позволит проводить своевременную медикаментозную коррекцию патологии, что в свою очередь способствует снижению риска возникновения переломов и уменьшению затрат на лечение.
Положения, выносимые на защиту
Актуальность профилактики снижения МПКТ на популяционном уровне обусловлена высокой частотой остеопении и остеопороза в детском, подростковом и юношеском возрасте.
Изменения в костной ткани в детском возрасте при наличии остеопороза связаны с нарушением минерализации костной ткани, этиопатогене-тические механизмы которых обусловлены снижением костеобразующих функций и изменением биохимических особенностей органического матрик-са костной ткани, связанных как с генетическими факторами, так и факторами внешней среды.
3. Основными факторами риска остеопороза в детском возрасте явля
ются изменение росто-весовых показателей по сравнению с половозрастной
нормой, наличие отягощенного наследственного анамнеза, проживание на
территории с высоким уровнем техногенного риска, низкое употребление
кальций - содержащих продуктов, позднее или раннее начало менструаций,
наличие сколиотической деформации позвоночника и компрессионных пере
ломов позвоночника.
4. Научные основы профилактики ОП в детском, подростковом и юношеском возрасте, установленные методами клинических и экспериментальных исследований, сформированы с учетом комплексной оценки возрастно-половых и биохимических особенностей формирования скелета, генетической детерминированности остеосинтеза и техногенных факторов риска, что вызывает необходимость формирования когорт в популяциях детей и подростков по установленным количественным критериям снижения МПКТ.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы лучевой диагностики заболеваний кост-но-суставной системы» (Барнаул, 2005); на Всероссийской научно-практической конференция молодых ученых и специалистов «Окружающая среда и здоровье» (Суздаль, 2005); на Краевой научно-практической конференция «Инновационные технологии в травматологии и ортопедии» (Хабаровск, 2005); на II Конгрессе по остеопорозу (Ярославль, 2005); на I съезде травматологов-ортопедов уральского федерального округа «Высокие технологии в травматологии и ортопедии: организация, диагностика, лечение, реабилитация, образование» (Екатеринбург, 2005); на Всероссийской научно-практической конференции Краевого Центра по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями» (Красноярск, 2005); на I международной научно-практической конференции «Общественное здоровье: инновации в экономике, управлении и правовые вопросы здравоохранения» (Новосибирск, 2005); на IV Всероссийской конференции «Проблемы биологической науки и образования в педагогических вузах» (Новосибирск, 2005); на I международной научно-практической конференции молодых ученых по вертебролопш и смежным дисциплинам «Творческая энергия молодых - прогресс в науке» (Новосибирск, 2005); на III конференции с международным участием «Проблема остеопороза в травматологии и ортопедии» (Москва, 2006); на VI Всероссийской конференция молодых ученых «Проблемы фундаментальной и прикладной медицины в рамках 13 международного конгресса по приполярной медицине» (Новосибирск, 2006); на научно-практической конференции молодых ученых «Молодые ученые: новые идеи и открытия» (Курган, 2006); на международной научно-практической конференции «Остеопороз: эпидемиология, клиника, диагностика, профилактика и лечение» (Евпатория, 2006); на II конференции молодых ученых по вертеб-
18 рологии и смежным дисциплинам «Молодые ученые в развитии современной науки» (Новосибирск, 2008).
Первичная экспертиза работы проведена на заседании Ученого совета ФГУ «Новосибирский НИИ травматологии и ортопедии Росмедтехнологий» 29 февраля 2008 г. (протокол № 2).
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 323 страницах, иллюстрирована 37 таблицами и 48 рисунками. Состоит из списка сокращений, введения, 7 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Список литературы содержит 425 источников, в том числе 305 иностранных. В работе имеется 3 приложения. Работа выполнена в соответствии с научным планом НИР ФГУ «Новосибирский НИИТО Росмедтехнологий» (номер государственной регистрации 0120.0504984).
Публикации и сведения о внедрении в практику По проблеме диссертации опубликовано 40 научных работ, из них 8 статей в рецензируемых рекомендуемых ВАК журналах. Получено решение о выдаче патента «Способ формирования групп риска по развитию остеопо-роза у детей и подростков» (авторы - Фаламеева О.В., Садовой М.А., Храпова Ю.В, Бенедиктова А.А., Русова Т.В.) от 01.02.2008 по заявке № 2007111227. Результаты исследования внедрены в работу отделения детской ортопедии и травматолого-ортопедического отделения ФГУ «Новосибирский НИИТО Росмедтехнологий», используются в клинической практике Центра профилактики и лечения остеопороза на базе ФГУ «Новосибирский НИИТО Росмедтехнологий», в Государственном научно-клиническом центре охраны здоровья шахтеров Минпроэнерго, в ФГУ Новосибирском НИИ гигиены Роспотребназдора, в педагогической работе на кафедре вертебролопш факультета усовершенствования врачей Новосибирского государственного медицинского университета Росздрава, на кафедре травматологии, ортопедии и военно-полевой хирургии Алтайского государственного медицинского университета Росздрава.
19 Личный вклад автора в работу
Автором лично организовано и проведено экспериментальное исследование, исследование МПКТ, анкетирование пациентов, статистическая обработка и анализ полученных данных.
Автор выражает благодарность за помощь в проведении исследований - д.м.н., в.н.с. ФГУ Новосибирский НИИ гигиены Роспотребназдора Е.М. Трофимовичу; к.э.н., в.н.с. ФГУ Новосибирский НИИ гигиены Роспотребназдора М.А. Креймеру; д.б.н., з.д.н. профессору Р.И. Айзману; д.м.н., з.д.н., профессору, руководителю отдела теоретических исследований вертебральной патологии ФГУ Новосибирский НИИ травматологии и ортопедии Рос-медтехнологий A.M. Зайдман; к.б.н., с.н.с. отдела теоретических исследований вертебральной патологии ФГУ Новосибирский НИИ травматологии и ортопедии Росмедтехнологий Т.В. Русовой; д.б.н., руководителю сектора медицинской генетики Института цитологии и генетики СО РАН (Новосибирск) Н.Г. Колосовой; д.б.н., с.н.с. Института цитологии и генетики СО РАН (Новосибирск) A.M. Гончару; д.м.н., профессору, руководителю лаборатории клеточной биологии и физиологии ГУ НИИ физиологии СО РАМН (Новосибирск) Т.А. Короленко.
Современные представления о костном метаболизме: морфологичес -кие и иммунобиохимические аспекты
До недавнего времени развитие ОП связывали только с потерей минеральной плотности костной ткани, связанной с возрастом, поэтому он считался болезнью пожилых людей. В настоящее время тема ОП расширяет свои границы, переставая быть только терапевтической проблемой, касающейся МПКТ в основном женщин в менопаузе [44, 102].
ОП приобретает все более отчетливое медико-социальное значение и представляет собой одну из важных проблем практического здравоохранения ввиду постоянного увеличения частоты его встречаемости. К сожалению, на сегодня в педиатрической практике многие медико-социальные проблемы остеопении и ОП остаются неизученными. К тому же, сложности состоят и в том, что ОП у детей и подростков длительно протекает латентно, на субклиническом уровне, и диагностируется, как правило, после переломов [49]. При этом наибольшая частота переломов, обусловленная значительным увеличением длины тела на фоне недостаточного накопления костной массы, регистрируется у детей в возрасте 5-7 и 13-14 лет [61, 102, 257]. Наряду с этим актуальность проблемы подчеркивается увеличением случаев остеопоротиче-ских изменений у детей как одного из проявлений различных заболеваний.
В последние годы появились убедительные сведения о том, что причины ОП у взрослых нередко лежат в детском и подростковом возрасте. Исследованиями последних лет установлено, что именно в детском и подростковом возрасте накапливается более 90% генетически детерминированной костной массы, обеспечивающей прочность и устойчивость скелета к воздействию различных неблагоприятных факторов на протяжении всей последующей жизни [229]. Тем самым опровергается устойчивое мнение о развитии ОП у взрослых пациентов только вследствие влияния на них каких-либо неблагоприятных факторов [101, 118].
Дефицит кальция, часто сопровождающий период роста и развития ребенка, особым образом влияет на последующее накопление максимальной костной массы и является очевидным фактором предрасположения к остео-порозу в последующем [253, 310, 326]. Это явилось достаточно убедительным аргументом для того, чтобы остеопении детского возраста и факторы предрасположения к остеопорозу были отнесены к актуальным педиатрическим проблемам современности [4].
Недостаточная минерализация костной ткани в детстве приводит к высокой частоте переломов костей у взрослого человека в критические периоды жизни [374]. Оптимистичными представляются литературные данные о возможности контролирования минерализации кости взрослого человека, корректируя его образ жизни и диетические привычки в детстве [311].
Вопросы остеопенических состояний в детском и подростковом возрасте до настоящего времени остаются недостаточно изученными. Во многом это связано со сложностями диагностики, предусматривающей, прежде всего использование остеоденситометров, которые нашли широкое применение лишь несколько лет назад [377].
Существует два морфологических вида кости: кортикальная и трабеку-лярная. Обе части различаются функционально и структурно, хотя состоят из одних и тех же клеток и матрикса. Кортикальная кость выполняет защитную и механическую функции, трабекулярная - преимущественно метаболическую и опорную [106].
Кортикальная часть костной ткани кальцифицирована на 80-90% и составляет в основном плоские кости и диафизы трубчатых костей. В компактной кости ткань представлена остеонами, или гаверсовыми системами, которые являются ее основными блоками. В центре гаверсовой системы находится канал, содержащий кровеносные сосуды. Расположение волокон в отдельных смежных пластинках сильно колеблется, их направление определяет механическую прочность остеона [55, 106, 164].
Остеон является основной структурно-функциональной единицей пластинчатой ткани состоящий из слоя остеобластов, остеоцитов, системы связанных между собою костных пластинок, окружающих центральный канал, в котором располагаются кровеносные и лимфатические сосуды, нервы. Остеон является динамической структурой: при повышении нагрузки возрастает количество пластинок, уменьшается просвет канала, при снижении нагрузки наблюдается обратный процесс. Количество и размеры остеонов с возрастом уменьшаются [22].
Остеоны отделены друг от друга так называемыми цементными линиями, или линиями цементирования. Соединительные костные пластинки, остатки старых разрушенных остеонов заполняют пространство между гавер-совыми каналами. Снаружи кость ограничивает слой общих, или генерализованных пластинок, расположенных под периостом [106].
Внутри кости располагается окутанный эндостом губчатый слой, состоящий из различных слоев пластинок, но не образующих остеонов. Губчатый слой состоит из балочных и пластинчатых структур, образуя при этом трехмерную сеть, в которой находятся кроветворная и жировая ткань, кровеносные сосуды. Благодаря большой поверхности губчатого слоя минеральный обмен в нем более активен, чем в компактном слое, поэтому начальные нарушения минерального обмена обнаруживается, прежде всего, в губчатом веществе [55, 106].
Структурно-функциональной единицей губчатой костной ткани является костная трабекула, выполненная минерализованным матриксом, среди которого в лакунах располагаются остеоциты, а по периферии она покрыта слоем остеобластов, формирующих неминерализованный матрикс - остеоид. Из трабекулярной ткани состоят в основном тела позвонков, кости таза, дис-тальные отделы бедренных костей [16].
Костная ткань — это динамическая, метаболически активная система, состоящая из клеточных элементов: покровных (выстилающих) клеток, остеобластов (ОБ), остеоцитов (ОЦ), остеокластов (ОК) и межклеточного вещества, представленного органическим матриксом костной ткани и твердым минеральным компонентом (табл. 1). Клетки составляют 2% объема костной ткани и выполняют определенные функции [106, 356].
Гигиеническая антропопатология как основа для решения проблемы ос-теопенических состояний в детском и юношеском возрасте
Рассматривая ОП как медико-социальную проблему с позиций системного подхода, ее решение рассматриваем в рамках концепции гигиенической антропопатологии - науки, исследующей проблему первичной профилактики неинфекционных болезней в популяции человека и сформированной на стыке гигиенической и лечебной медицины [91]. С позиций системного подхода это направление решает задачи на трех уровнях исследований: констатаци-онном, оценочно-аналитическом и рекомендательном. С гигиенических позиций исследование основывается на фундаментальном положении клинической гигиены - пороговости патофизиологического эффекта и дозовой зависимости между фактором риска и патофизиологической реакцией.
В настоящей работе применялась методология превентивной детской вертебрологии - научного направления, в основе которого лежит скрининго-вая диагностика и профилактика пограничных состояний и первичных латентных форм заболеваний позвоночника в популяциях детей на территориях гигиенического риска, которая разработана с учетом принципов гигиенической антропопатологии (рис. 1).
На первом этапе методологической схемы предусматривается изучение природных и антропотехногенных факторов риска, их распространенности в приземном слое атмосферного воздуха, воде и почве, пространстве и времени, изучение дозовых характеристик химических веществ и уровней физических факторов, способности их к комбинированному воздействию на организм. При ретроспективном анализе рассчитываются аэрогенная или водная токсические нагрузки химических веществ на здоровье населения, а также, при необходимости, уровень влияния техногенных физических факторов на человека [91].
Для расчета показателей токсических нагрузок используются гигиенические критерии риска - предельно допустимые концентрации (ПДК) вредных веществ в объектах окружающей среды. Далее вредные вещества ранжируются по степени опасности для организма на основе закономерности «доза - время - эффект» и могут объединяться в группы по биологической тропно-сти.
Следующим важным этапом гигиенического анализа системы гигиенической антропопатологии является районирование территории поселений по степени загрязнения окружающей среды вредными веществами. При этом территории с показателями токсической нагрузки, классифицируемые как территории высокого и повышенного риска, относят к неблагоприятным, низкого - к условно благоприятным, с нулевыми показателями нагрузки — к благоприятным для здоровья и санитарных условий жизни населения.
Клинико-гигиенический анализ методологической схемы включает определение патогенетической направленности действия вредных веществ высоких рангов. В частности, в патогенезе хронической интоксикации фосфо-рорганическими соединениями при пороговом и субтоксическом уровнях воздействия наиболее поражаемыми системами и органами являются центральная нервная и опорно-двигательная системы, печень и почки. Морфо-функциональные сдвиги в организме прогнозируются с использованием ма 86 териалов санитарно-токсикологического эксперимента, проводимого при обосновании предельно допустимых концентраций этих вредных веществ.
При решении задач методологической схемы гигиенической антропо-патологии определяются приоритетные антропотехногенные факторы окружающей среды, эффект их воздействия на здоровье населения или устанавливается характеристика зависимости «доза - время - эффект» [91].
На втором этапе методологической схемы предусмотрено, что при контроле факторов риска окружающей среды и выполнении превентивной диагностики гигиенические действия должны быть направлены на увеличение частоты аналитических натурных наблюдений за динамикой концентрации приоритетных вредных веществ, особенно на неблагоприятных территориях, и получение интегральных характеристик комбинированного и комплексного воздействия антропотехногенных факторов риска на здоровье населения. При этом необходимо обеспечить профилактическую деятельность скршшн-говыми методами диагностики патофизиологических сдвигов в организме и латентных преморбидных нарушений функций позвоночника.
Скрининговый метод диагностики в гигиенической антропопатологии должен отвечать требованиям непнвазивного вмешательства, объективной регистрации симптомов, количественной оценки степени проявления функциональных отклонений, применения функциональных нагрузок при диагностике, максимально возможной скорости диагностического процесса [91].
При определении групп риска по отношению к действующим факторам окружающей среды учитывается патогенетическая детерминанта и возрас-тно-половые характеристики. По результатам скрининга выделяются группы с различной степенью проявления функциональных, предпатологических и патологических состояний. Пациенты, у которых определены клинические формы проявления болезни, направляются в систему клинической медицины.
На пропюзо-рекомендателыюм уровне разрабатываются мероприятия по профилактике заболеваний и формированию групп риска, а на основании клинико-гигиенических характеристик разрабатывается индивидуальный и популяционный прогноз ОП с учетом половозрастных особенностей и факторов риска [91]
Таким образом, в рамках данного исследования по профилактике ос-теопороза в детском, подростковом и юношеском возрасте мы рассмотрели шесть основных блоков гигиенической антропопатологии: окружающая среда, популяции детей, система ранней скрининговой диагностики, экспериментальное моделирование, скрининговое выявление остеопороза, индивидуальный и популяционный прогноз.
Показатели минерализации костной ткани осевого и периферического скелета у здоровых обследованных
С позиции современных представлений в развитии ОП и остеопениче-ских состояний имеет значение нарушение внутрикостных механизмов ремоде-лирования под действием метаболических факторов, и, в первую очередь, расстройств кальций-фосфорного гомеостаза и маркеров ремоделирования костной ткани [7]. Однако, адекватная оценка этих показателей у детей разного возраста без учета критических периодов роста невозможна, так как именно в эти периоды могут наблюдаться наиболее значимые метаболические сдвиги в костной ткани. В этой связи, изучение показателей кальций-фосфорного обмена, каль-ций-регулирующих гормонов и маркеров ремоделирования костной ткани у здоровых детей разного возраста в сыворотке крови и моче является необходимым условием для понимания метаболических изменений, происходящих в костной ткани в периоды линейного роста скелета и накопления костной массы.
Какой либо четкой закономерности и статистически достоверного различия изменений изучавшихся показателей у детей во всех возрастных группах в зависимости от пола нами выявлено не было. Эти результаты совпадают с данными других исследователей [4, 58, 60], что позволило объединить установленные при обследовании значения показателей, полученные у мальчиков и девочек.
Изменение показателей калъций-фосфорпого обмена у детей разного возраста Анализ результатов исследований общего кальция сыворотки крови у детей в возрасте 7-10 лет показал, что содержание этого макроэлемента составляет 2,31±0,03 ммоль/л, что соответствует нормальным референтным значениям этого показателя. В группе детей старше 10 лет отмечена значительная вариабельность этого показателя (табл. 20), а также достоверное снижение уровня кальция в сыворотке крови 2,12±0,02 ммоль/л (р 0,05) по сравнению с детьми более младшего возраста. Однако, следует отметить что, полученные в группе детей 10-14 лет показатели содержания кальция, не выходят за пределы референтных данных (табл. 20).
Известно, что определение уровня общего кальция сыворотки крови представляет клиническую значимость лишь как факт, свидетельствующий о поступлении кальция в кровь, но не отражающий истинное содержание кальция как активного катиона, участвующего в обменных процессах. В связи с этим считают, что уровень ионизированного кальция лучше отражает его метаболизм кальция, чем показатели общего кальция. Поэтому определение ионизированного кальция в сыворотке крови наиболее информативно. Как показало проведенное исследование, уровень ионизированного кальция в сыворотке у здоровых детей в возрастной группе 11-14 лет снижен и составляет 0,86 ±0,04 ммоль/л (р 0,1) (табл. 20), что в 1,3 раза ниже референтных пределов этого показателя.
Содержание неорганического фосфора в сыворотке крови, кальция и неорганического фосфора в моче, по отношению к клиренсу креатинина, у здоровых детей соответствовал референтным значениям и не имело статистически значимых различий во все возрастные периоды (табл. 20).
Таким образом, анализ результатов исследований общего кальция в сыворотке крови здоровых детей показал, что в целом его уровень соответствует нормативным значениям во все возрастные периоды. Вместе с тем, индивидуальный анализ показателей уровня кальция позволил установить, что у 6 из 67 (9,0%) здоровых детей 7-10-летнего возраста и у 3 из 18 (16,7%) детей 14-17 лет выявлена гипокальциемия (от 2,06 до 2,21 ммоль/л), однако, при расчете средних значений в этих возрастных группах эти результаты не нашли своего отражения.
Выраженной гипокальциемии (менее 2,0 ммоль/л) ни у одного ребенка выявлено не было. Установленная гипокальциемия в группе здоровых детей 11-14 лет вероятнее всего является следствием повышенных затрат организма на минерализацию костной ткани при усиленных темпах роста скелета и периода пубертата.
В определенной мере уровень экскреции кальция и фосфора с мочой косвенно позволяют судить о состоянии их всасывания в кишечнике. Известно, что в процессе интенсивного роста и высоких темпов обновления костной ткнаи происходят определенные изменения в кристаллах гидроксиаппатита, участвующего в минерализации белкового органического костного матрикса. В случае повышенного освобождения катиона из гидроксиаппатита и увеличения его в русле, усиливается его экскреция с мочой.
По нашим данным, только у детей 11-17 лет имеет место некоторая тенденция к увеличению кальция в моче при относительно низком его содержании в сыворотке крови у детей в этой группе. Все эти результаты согласуются с мнением многих авторов, что у детей именно в период активного ростового скачка активно протекают обменные процессы в костной ткани по сравнению с другими возрастными группами.
Таким образом, изученные биохимические показатели кальций-фосфорного обмена у здоровых детей закономерно изменяются в разные возрастные периоды у подавляющего большинства детей, что согласуются с наличием определенных периодов роста скелета и накопления костной массы. Об этой связи убедительно свидетельствуют полученные особенности изменений биохимических параметров в разные возрастные периоды у в группе у здоровых детей. В процессе возрастной динамике изучавшихся показателей выявлены определенные сдвиги (чаще - относительные, в ряде случаев - достоверные), которые совпадали с критическими периодами детства.
Изменение показателей кальций-фосфорного обмена у детей и подростков разного возраста
Величина общей активности ЩФ сыворотки крови детей трех сравниваемых групп, разделенных по степени изменения МПКТ от нормы, не выходила за рамки референтных значений. Так, в группе детей с нормальными показателями МПКТ активность ЩФ 168,4±41,4 Ед/л, что соответствует референтным значениям показателя (табл. 25. Аналогичные показатели зарегистрированы и у детей со снижением МПКТ. Активность фермента составила 162,±13,93 и 159,30 ± 42,1 Ед/л, соответственно в группах с остеопенией и ОП. Показатели ЩФ практически у всех обследованных были достаточно высокие, что отражает протекающий интенсивно процесс костеобразовання. Но так же этот факт может отражать и низкую чувствительность определения общей активности ЩФ для определения скорости ремоделирования костной ткани.
Последнее предположение было подтверждено результатами, полученными при определении ОКЦ в сыворотке крови. Не смотря на то, что содержание ОКЦ в сыворотке крови всех трех групп обследованных детей находилось в референтных пределах, тенденция к снижению содержания этого белка зарегистрирована в группе детей с остеопенией и ОП. Так, в группе детей с остеопенией и ОП содержание ОКЦ составляло 10,6 ±3,6 и 10,9 ±0,9 нг/мл, соответственно, что достоверно отличалось от показателей детей с нормальными показателями МПКТ (р 0,05; р 0,03) (табл. 25).
Активность ТРКФ в сыворотке крови детей не имел статистически значимых отличий во всех обследованных группах (табл. 25). Кроме этого, так же отмечено отсутствие достоверных изменений ДПир в моче у детей с разными показателями МПКТ. Так, содержание ДПир в группе детей с остеопенией и ОП составляло 51,7 ± 32,4 и 44,9 ± 27,1 нмоль/моль креатинина, соответственно, по сравнению с группой детей, имеющих нормальные показатели МПКТ, содержание ДПир в моче у которых составило 39,9 ± 17,3 нмоль/моль креатинина (табл. 25). Таким образом, на основании изученных маркеров ремоделирования костной ткани и показателей кальций-фосфорного обмена нами установлено, что у практически здоровых детей и подростков, имеющих снижение МПКТ до значений остеопении и ОП, имеет место снижение скорости ремоделирования костной ткани по сравнению с детьми, имеющими нормативные показатели МПКТ. Полученные результаты свидетельствуют о несбалансированности важнейших составляющих костного ремоделирования - остеосинтеза и резорбции с относительным превалированием снижения процессов формирования костной ткани по сравнению со здоровыми детьми.
По данным литературы остается не ясным, какие дети и подростки имеют наибольший риск развития остеопенического состояния. В нашем исследовании средние значения всех исследованных биохимических показателей в группе здоровых детей находились в референтных пределах и достоверных различий не выявлено. Средний уровень экскреции кальция и фосфора с мочой соответствовал нормальным значениям и не превышал допустимые уровни. У практически здоровых детей в возрасте 11-12 лет в 82,5% случаев обнаружено повышение активности щелочной фосфатазы и в 52,8% случаев повышение уровня ОКЦ выше референтных значений, что говорит о высокой остеобласти-ческой активности в костной ткани. Несмотря на это, в целом в популяции практически здоровых детей г. Новосибирска в препубертатном и пубертатном периоде процесс формирования скелета происходит на фоне слабо выраженной гипокальциемии.
Наиболее часто (почти во всех возрастных группах у здоровых детей) регистрировались прямые корреляционные связи между концентрацией маркера костеобразования - неколлагенового белка костной ткани - ОКЦ в сыворотке крови и содержанием ДПир в моче - маркера костной резорбции. Эти факты убедительно свидетельствуют сбалансированности важнейших составляющих костного ремоделирования - остеосинтеза и резорбции с относительным превалированием процессов формирования костной ткани.
Отсутствие возрастных различий ТРКФ подтверждает установленный другими авторами факт, что уровень ТРКФ в остеокластах увеличивается под действием ПТГ и уменьшается под влиянием КТ. В нашем исследовании показано, что содержание ПТГ у детей во всех возрастных группах не отличается.
С целью определения взаимосвязи изученных биохимических параметров со степенью снижения МПКТ был проведен корреляционный анализ. Установлена тесная корреляционная взаимосвязь между уровнем экскреции кальция и МПКТ (г = - 0,65, р 0,01), а так же прямая корреляция умеренной силы между МПКТ и концентрацией сывороточного кальция (г = 0,45, р 0,05). Интересным фактом является наличие прямой корреляционной взаимосвязи между содержанием ОКЦ и ЩФ в сыворотке крови (г = 0,45, р 0,001; г = 0,51, р 0,05). Достоверная взаимосвязь обнаружена между МПКТ и уровнем ДПир в моче ( г = 0,69, р 0,01). Подобной взаимосвязи не выявлено для показателей ТРКФ и ПТГ. Для определения основных патогенетических механизмов развития ос-теопении в детском возрасте нами проанализирована взаимосвязь маркеров ре-моделирования и показателей кальций-фосфорного обмена между собой.
Высокая прямая корреляционная взаимосвязь обнаружена между содержанием ПТГ и уровнем ионизированного кальция в сыворотке (г = 0,79, р 0,001), а именно снижение концентрации этого гормона может быть одной из причин развития гипокальциемии у детей.
Выявлено наличие средней прямой корреляционной связи между содержанием КТ и показателями МПКТ у детей (г = 0,68, р 0,05), для ПТГ такой взаимосвязи не установлено (г = 0,19, р 0,05). Отсутствие каких-либо корреляций между уровнем КТ и ПТГ (г = 0,21, р 0,05) не позволяет нам утверждать отсутствие антагонистических влияний между этими двумя гормонами, так как физиологическая функция КТ как антагониста ПТГ заключается именно торможении активности остеокластов и снижении уровня кальция в сыворотке.
У детей с нормальными показателями МПКТ имеют место более высокие показатели КТ по сравнению с детьми, имеющими остеопению или ОП. Этот факт отражает вероятное протективное действие высоких концентраций КТ у детей в отношении костной ткани и определяет достаточно определенную роль недостаточности секреции КТ при остеопеническом синдроме у детей.
