Введение к работе
Актуальность проблемы. Опыт последних десятилетий показал, что ортотопическая трансплантация сердца является аффективным методом лечения больных в терминальной стадии различных заболеваний сердца.По данным Международного регистрационного центра по пересадке органов к концу 1985 года в мире было выполнено более 1640 пересадок сердца. В настоящее время число этих операций превысило 30 000, причем, выживаемость реципиентов в течение одного года достигла 81 %., а пятилетняя выживаемость - 72 % (Hosenpud V.D. etal.,1994).
Потребность в дальнейшем увеличении числа ортотопических трансплантаций в клинике (по данным Cortesini R.,(1991) ежегодно / 200 000 человек диагносцируют крайне тяжелую необратимую сердечную недостаточность), а также необходимость повышения уровня юциальной и клинической реабилитации больных в ранние и отда-шнные сроки после операции делают актуальным поиск дополнительных источников получения донорских сердец, повышения их противо-шемической резистенотности, от которой в значительной степени ависит функция сердец в раннем послеоперационном периоде М.Л.Семеновский и др.,1987, В.И.Бураковский и др.,1989, В.И.Шу-акоз и др.,1990). Одной из возможностей расширения пула донорс-их сердец является использование "неидеальных доноров" с неко-эрыми отклонениями от нормы в состоянии сердец, в частности с эизнаками гипертрофии и/или локальной дисфункции миокарда (Aziz et ai.,1993). Кроме того, в кардиохирургической практике гипертрофировак-ie сердца являются объектом реконотруктивных операций (протези-вание клапанов, шунтирование коронарных артерий и др.), сопря-
женных с временным выключением их из кровообращения. Однако такие сердца характеризуются измененной по сравнению с негипертро-фированными сердцами чувствительностью к ишемическому повреждению. Между тем, большинство исследований, посвященных разработке методов повышения противоишемическои резистевтнооти сердца, проводилось на интактных органах экспериментальных животных с экстраполяцией этих данных в клинику. Такой подход чреват ошибочными выводами об эффективности того или иного способа противоишемическои защиты по отношению к гипертрофирванкому миокарду. Исследований же, посвященных изучению особенностей противоишемическои защиты гипертрофированных сердец,крайне недостаточно.
Такие исследования тем более важны, что представления о механизмах ишемического повреждения сердца в последние годы претерпевают некоторые изменения. Б настояшее время ишемическое повреждение рассматривается как 2-этапный процесс, в котором нарушения метаболизма и структуры, происходящие в период острой ишемии, усугубляются, а часто приобретают необратимый характер при восстановлении кровообращения (реперфузионное повреждение) (М.В.Биленко, 1989, П.Ф.Литвицкий и др., 1993). В гипертрофированных сердцах роль каждого из этапов в суммарном повреждении может меняться, что должно предопределять особенности их противоишемическои защиты.
Подробное сравнительное изучение толерантности нормальных v гипертрофированных сердец к интраоперационной ишемиии и их реакций на протнвоишемические воздействия помогли бы обосновать допустимость или неприемлемость использования гипертрофированны} сердец в качестве трансплантатов, а также повысить противоишеми-ческую резистентность таких сердец во время реконструктивньо операций.
- З -Ледь и задачи исследования. Дедью настоящего исследования явилось научение.в стендовых условиях особенностей протизоишеми-ческой резистентности гипертрофированного сердца и повышение качества его защиты от ишемического и реперфузионного повреждения. В овяаи с этим з работе были поставлены следующие задачи:
-
На модели коарктации аорты у крыс получить воспроизводи мую гипертрофию левого желудочка средней степени выраженности С30-40Х).
-
В стендовых опытах на модели изолированного работающего зердца по Neely установить различия функциональных и энергетических параметров гипертрофированных и нормальных сердец в дои-пемическом периоде,
-
В стендовых экспериментах сравнить особекости восстаков-іения структурно-функциональных параметров и параметров энергетического метаболизма гипертрофированных и нормальных сердец гооле 2-х часов гипотермической ишемии и ФХК, проводимых при + .7 О.
4. Сравнить влияние предварительного введения витамина Е на [ункционадьные и энергетические параметры гипертрофированных и ормалькых сердец в доишемическом периоде и полноценность их осстановления после гипотермической ишемии и ФХК,
5. Исследовать возможность использования перфторуглеродной мульсии в составе реперфузионного раствора для коррекции изме-экий структуры, функции и энергетического статуса гипертрофиро-знных сердец в восстановительном периоде после ФХК.
6. Дать фукклиокалько-морфологичекое обоснование возможности использования гипертрофированного сердца в качестве тракс-іактата.
Научная новизна, и стендовых условиях ка модели изолирован-
.1 ~ Чі -
ного работающего сердца по Neely изучены функциональные особенности гипертрофированных сердец при средней степени гипертрофии 030%). Такими особенностями являются снижение выполняемой гипертрофированными сердцами механической работы в расчете на грамм массы при неизменной эффективности утилизации кислорода на фоне снижения уровня коронарной перфузии.При этом статистически достоверные различия исследованных параметров энергетического метаболизма нормльных и гипертрофированных сердец отсутствовали. Продемонстрировано, что в процентном выражении показатели функциональной активности гипертрофированных сердец после 2-часовой гипотермической ишемии снижаются в меньшей степени по сравнению с нормальными сердцами. Однако с учетом разницы в массе сердец, и з значениях выполняемой работы в доишемическом периоде, работоспособность нормальных и гипертрофированных сердец снижалась до одинакового уровня. При этом показатели энергетического метаболизма в раннем восстановительном периоде свидетельствовали о развитии как в нормальных, так и в гипертрофированных сердцах выраженных признаков знергодефицитного состояния. Получены данные, свидетельствующие об относительно низкой эффективности противоишемической зашиты гипертрофированных сердец с помощью ФХК или путем предварительного введения витамина Е, тогда как применительно к негипертрофированным сердцам такие способы зашиты оказались более эффективными. Лишь совместное ис-пользвание витамина Е и кардиоплегии обеспечивало надежную сохранность функциональной активности и энергетического метаболизма гипертрофированных сердец.
Получены результаты, подтверждающие особую значимсть репер-фузионного повреждения в итоговых постишеыических функцинальных и метаболических нарушениях. Показано,что введение в реперфузи-
- 5 -жный раствор перфторуглеродной змульоии з низких концентрациях, жазываюших мембранопротективное действие, практически предотв->ащает эти нарушения.
Показано, что предварительное введение витамина Е в сочета-гаи с ФХК и добавление перфторуглеродной эмульсии з репєрфузион-шй раствор после кардиоплегии практически одинаковы по эффективности защитного действия на гипертрофированный миокард.
Практическая ценность. В работе продемонстрировано, что как іростая гипотермия, так и стандартная ФХК не беспечивают надежной защиты гипертрофированного сердца от постишемйческих функци-знальных расстройств и нарушения показателей энергетического зостояния клеток. Для этих сердец требуется усиленная защита с включением дополнительных фармакологических воздействий как до шемии, так и во время реперфузии.
Продемонстрирована целесообразность использования витамина I в качестве противоишемического препарата для повышения интрао-иерационной резистентности как нормалного, так и гипертрофированного сердца, но при гипертрофии его эффект менее выражен.
Показано, что использование перфторуглеродной эмульсии в качестве компонента реперфузиоккого раствора в малых дозах позволяет улучшить структурно-функциональное состояние гипертрофированного миокарда в раннем восстановительном периоде и ослабить степень его реперфузиоккого повреждения (например при реконструктивных опеоациях).
Полученные результаты показывают, что использование гипертрофированных сердец б качестве трансплантатов сопряжено с более высоким риском неадекватной противоишемической зашиты и развитием постишемйческих функциональных нарушений по сравнению с нормальными сердцами.
- б -
Апробация работы. Материалы диссертационной работы были доложены на Международном симпозиуме патофизиологов (Москва, 1991), на заседании Общества трансплантологов (Москва, 1994), на конференции "Перфторуглероды в биологии и медицине" (Пущино, 1994), на межлабораторной конференции НИИТиИО МЗ РФ (1995).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (глаза 1), главы 2, представляющей материал и методы исследования, 2 глав, включающих результаты собственных исследований и их обсуждение, заключения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 54 работы отечественных
и 104 работы зарубежных авторов. Диссертация изложена на
страницах машинописного текста, включает 29 рисунков и 6 таблиц.
Список сокращений. _ФХК - фармако-холодовая кардиопле-гияіЗ'АН - суммарное содержание-адениновых нуклеотидов; ДДГ -лактатдегидрогеназа; г св.- грамм сухого веса; ПФУЭ - перфтор-углеродная эмульсия; АТФ - аденозиктрифосфорная кислота; АДФ -аденозиндифосфорная кислота; АМФ - аденозинмонофосфорная кислота; р02 - парциальное давление кислорода.
![Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс]](/i/i/4436/191878.png "Фенотипический анализ эффективности биотрансформации лекарств и возможности ее фармакологической коррекции (клинико-экспериментальное исследование) [Электронный ресурс] Ведерникова Ольга Олеговна")