Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Анализ данных по фармакоэпидемиологии лекарственной терапии больных артериальной гипертензией 11
1.1. Общая характеристика заболевания артериальной гипертензией и методов её лечения 11
1.2. Особенности лечения больных гипертонией у лиц пожилого возраста 24
1.3 Лоббчные эффекты фармакотерапии артериальнойгипертензии у лиц старше 65 лет 27
Глава 2. Основные методические подходы к изучению побочного действия антигипертензивных лекарственных средств у лицпожилого и старческого возраста 31
2.1 .Объекты и методы- исследования 31
2.2. Основные характеристики неблагоприятных побочных реакций при использовании лекарственных средств и методы их регистрации 40
Глава 3. Фармакоэпидемиологическая и фармакоэкономическая оценка гипотензивных препаратов 48
3.1. Исследование фармакоэпидемиологии побочных эффектов препаратов из группы бета-адреноблокаторов 48
3.2.Исследование фармакоэпидемиологии побочных эффектов у препаратов из группы диуретиков 55
3.3.Исследование фармакоэпидемиологии побочных эффектов препаратов из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента 59
3.4.Исследование фармакоэпидемиологии побочных эффектов препаратов антагонистов кальция 65
3.5. Фармакоэкономический анализ побочных эффектов гипотензивных препаратов 75
Глава 4. Моделирование информационной системы надзора за мониторированием безопасности лекарственных средств 81
4.1.Характеристика зарубежного опыта по надзору за безопасностью лекарственных средств 81
4.2.Анализ развития и состояния российской системы контроля за качеством и безопасностью лекарственных средств 87
4.3. Формирование и использование информационной базы данных о нежелательных побочных реакциях при применении лекарственных средств на региональном уровне 99
Выводы. 105
Список литературы 107
Приложения 125
- Общая характеристика заболевания артериальной гипертензией и методов её лечения
- Исследование фармакоэпидемиологии побочных эффектов препаратов из группы бета-адреноблокаторов
- Фармакоэкономический анализ побочных эффектов гипотензивных препаратов
- Формирование и использование информационной базы данных о нежелательных побочных реакциях при применении лекарственных средств на региональном уровне
Введение к работе
Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) является достаточно частым фактором риска развития острых сердечно-сосудистых заболеваний, сокращающих продолжительность жизни людей и существенно ухудшающих её качество.
У лиц пожилого и старческого возраста частота распространения АГ составляет более 60%. С помощью лекарственной терапии в ряде случаев возможен не только контроль за уровнем артериального давления (АД) у больных гипертонической болезнью, но и предотвращение патологических изменений в органах-мишенях.
Для лечения гипертонической болезни в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи в настоящее время применяются такие группы лекарственных средств (ЛС) как: диуретики, бета-адреноблокаторы (БАБ), ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и антагонисты кальция. Большинство из них являются высокоэффективными препаратами. Вместе с тем в медицинской практике имеются противоречивые данные о степени безопасности их использования.
Ведущими учёными нашей страны (Аляутдин Р.Н., Белоусов Ю.Б., Васькова Л.Б., Лоскутова Е.Е., Сбоева С.П.Скулкова Р.С, Петров В.И., Ягудина Р.И. и др.) проводились фармакоэпидемиологические и фармакоэкономические исследования по определению эффективности и стоимости фармакотерапии гипотензивных ЛС.
В то же время результаты этих исследований не затрагивали проблем оценки стоимости лечения последствий нежелательных побочных реакций (НПР). Не до конца изучено влияние гипотензивных средств на качество жизни больных в связи с развитием побочных эффектов особенно у лиц пожилого возраста.Не решены проблемы организационного характера, в том числе по
созданию объективной информационной базы данных о HTTP и системы эффективного надзора за безопасностью гипотензивных ЛС, а также по уточнению круга исполнителей надзорных функций.
Вышеизложенное предопределило формулировку основной цели и решение конкретных задач для её достижения.
Цель и задачи исследования. Основной целью настоящего исследования была разработка методических подходов к исследованию особенностей фариакоэпидемиологнческой и фармакоэкономической характеристики побочного действия гипотензивных препаратов у лиц пожилого и старческого возраста и к созданию системы эффективного надзора за обеспечением безопасности данной группы лекарственных средств.
Для достижения поставленной цели планировалось последовательно решить следующие задачи:
критически проанализировать данные литературы, характеризующие степень безопасности использования антигипертензивных средств;
разработать методические подходы к изучению побочного действия антигипертензивных лекарственных средств у лиц пожилого и старческого возраста;
- провести фармакоэпидемиологическую и фармакоэкономическую оценку
побочных эффектов различных групп гипотензивных лекарственных
препаратов;
обобщить имеющийся отечественный и зарубежный опыт по организации надзора за безопасностью ЛС;
смоделировать информационную базу данных о нежелательных побочных реакциях в системе надзора за безопасностью гипотензивных лекарственных средств.
Объекты и методы исследования. Объектами исследования явились:
-материалы социологического опроса 3440 больных пожилого и старческого возраста (старше 65 лет) с диагнозом АГ; 50 врачей-кардиологов и 50 врачей-организаторов здравоохранения;
-результаты фармакоэпидемиологических характеристик нежелательных побочных реакций гипотензивных ЛС основных фармакологических групп;
- данные о стоимости лечения последствий НПР, предоставленные врачами поликлиник и больниц, а также 30 экспертами страховых организаций;
-литературные и ведомственные материалы, нормативные документы.
В ходе исследования использованы следующие методы:
фармакоэпидемиологический, фармакоэкономический, ретроспективный, сравнительный, документальный и статистический анализ, методы социологического опроса и организационно-функционального моделирования.
Статистическую обработку результатов исследования проводили с помощью персонального компьютера Pentium Ш-800, статистической программы «Statistica 6.0», пакета программ «Microsoft office», в частности, «Microsoft Word» и «Microsoft Exsel».
Научная новизна исследования. Впервые на основе комплексного подхода к проведению объективной оценки безопасности использования антигипертензивных препаратов у лиц пожилого и старческого возраста, выявлены особенности фармакоэпидемиологической и фармакоэкономической характеристики побочных реакций данной группы препаратов.
На основе анализа фармакоэпидемиологических исследований побочных эффектов гипотензивных средств установлены наиболее безопасные препараты. В группе бета-блокаторов им оказался карведилол, в группе диуретиков -индапамид, в группе ингибиторов АПФ - лизиноприл, в группе антагонистов кальция - амплодипин.
В ходе анализа материалов, предоставленных страховыми организациями, данных опроса медицинских работников и экспертов страховых компаний определена стоимость лечения последствий побочных эффектов, возникших в результате применения гипотензивных препаратов. Максимальными оказались затраты на лечение последствий побочных эффектов при назначении препаратов
из группы антагонистов кальция, минимальными - при назначении диуретиков и ингибиторов АПФ.
По результатам анализа материалов зарубежного и отечественного опыта развития системы надзора за безопасностью ЛС обоснована целесообразность формирования объективной базы данных о нежелательных побочных эффектах гипотензивных средств; построена организационно-функциональная модель схемы взаимодействия участников сбора и анализа поступающих сообщений, позволяющая повысить уровень информированности заинтересованных пользователей о побочных действиях ЛС и эффективность функционирования системы надзора за безопасностью ЛС.
Практическая значимость и внедрение результатов исследования. Практическая значимость настоящего исследования заключается во внедрении научных разработок, способствующих преодолению последствий побочных эффектов от использования гипотензивных препаратов при лечении гипертензии у лиц пожилого и старческого возраста. В практику работы лечебно-профилактических учреждений внедрены:
«Методические рекомендации по обеспечению безопасности использования бета - блокаторов для лечения артериальной гипертонии», (акт о внедрении Медицинского центра «Парацельс», городской поликлиники №23 г.Москвы от 14.04.2008г.);
- «Методические рекомендации по фармакоэпидемиологии побочных
эффектов группы диуретиков, используемых в качестве антигипертензивных
препаратов для лечения артериальной гипертонии», (акт о внедрении
Медицинского центра «Парацельс», городской поликлиники N23 Г. Москвы от
14.04.2008г.);
- «Методические рекомендации по оценке побочного действия
ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента, используемых для лечения
артериальной гипертонии, (акт о внедрении Медицинского центра «Парацельс»,
городской поликлиники N23 г.Москвы от 14.04.2008г.);
- «Методические рекомендации по безопасному использованию антагонистов кальция в качестве антигипертензивных препаратов», (акт о внедрении Медицинского центра «Парацельс», городской поликлинники N23 г.Москвы от 14.04.2008г.).
Результаты диссертационного исследования используются в учебном процессе кафедры фармакологии фармацевтического факультета (Акт о внедрении от 09.04.2009г.)
Оптимизация подбора гипотензивной терапии способствует сокращению сроков лечения, снижению его стоимости и продолжительности периода временной нетрудоспособности больных гипертензией.
Апробация работы. Основные результаты диссертационного исследования доложены на конференции Медицинского центра «Парацельс» и городской поликлиники №23 г.Москвы и межкафедральном заседании фармацевтического факультета Московской медицинской академии им.И.М.Сеченова. Публикации. По теме диссертации опубликовано 4 работы. Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований ММА им. И.М.Сеченова по проблеме «Фармация» Научного Совета №10.06. «Фармакология и фармация» и является фрагментом исследований кафедр по теме «Разработка современной технологии подготовки специалистов с высшим фармацевтическим образованием на основе достижений медико-биологических исследований» (№ госрегистрации 01.2.00606352).
Положения, выносимые на защиту. В диссертации обоснованы и сформулированы следующие основные положения, выносимые на защиту:
методические подходы к исследованию
фармакоэпидемиологической и фармакоэкономической
побочного действия гипотензивных препаратов;
оптимизация выбора гипотензивных средств на основе данных о степени их безопасности;
стоимость лечения последствий побочных эффектов от применения различных групп антигипертензивных средств;
методические рекомендации по фармакоэпидемиологии побочных эффектов различных групп гипотензивных препаратов;
организационно-функциональная модель схемы взаимодействия участников сбора и анализа спонтанных сообщений о побочных эффектах гипотензивных препаратов, позволяющая повысить уровень информированности заинтересованных пользователей по данной проблеме.
Структура и объем диссертации. Диссертационная работа состоит из введения, 4-х глав, выводов, списка литературы и приложений. Диссертация
Общая характеристика заболевания артериальной гипертензией и методов её лечения
Артериальная гипертония является одним из самых распространенных хронических заболевании, которое характеризуется постоянным (или периодическим) повышением артериального давления, обусловленным преимущественно нервно-эмоциональными переживаниями или избыточно-усиленной работой сердца прт излишне большом объеме крови, участвующим в кровообращении.
Для АГ характерно-стойкое повышение артериального давления (АД): систолического более 140 мм рт.ст. и диастолического более 90 мм рт.ст., зарегистрированное не менее чем при-двух врачебных осмотрах, при каждом из которых АД измеряется, по крайней мере, дважды. При изолированной систолической АГ (ИСАГ) систолическое АД составляет 140 мм рт.ст., а диасто-лическое 90 мм рт.ст.
АГ является-фактором риска, оказывающим существенное влияние на структуру смертности от сердечно-сосудистой патологии. По данным ВОЗ, среди взрослого населения земного шара АГ встречается у 20% населения. Однако среди тех, кто регулярно лечится, только у каждого пятого достигается нормальное значение АД.
Наблюдается четкая зависимость частоты заболеваемости АГ от возраста. Так, по данным эпидемиологических исследований, у людей старше 60 лет АГ встречается в 60-65% случаев.[61;89; 129].
Несмотря на совершенствование диагностики АГ и применение большинства хорошо переносимых гипотензивных препаратов, снижение АД до нормальных значений характерно только для 34% лечившихся больных.
В России около 30 млн. взрослого населения страдают АГ (47).При этом распространенность АГ с возрастом также увеличивается [2].
Так, AF среди лищ старше 60 лет имееткаждый, второйгПрш этом?к лечебным. средствам прибегает только четверть из них.
Существуют половые различия в распространенности AF, которые меняются возрастом. У мужчин до 59 лет распространенность AF выше, а после 59 лет ниже; чем у женщин [2].
ВШоссиишовьішенньїшуровеньА Діимеют. 39,2% мужчин и 4Г, 1 % женщин. При» этом!знают о наличии?у них заболевания лишь. 37,1 % мужчина и-58% женщин; Эффективно лечатся только 5,7%-мужчиниї 17,5%:[47]:.
Основным?; методом лечения; АР является лекарственная терапия. Согласно; современным; данным , прш отсутствии? адекватной»терапиис AF приводит кпоражениюрорганов-мишеней: головного мозга; сердца;.почек,, органов зрения; является; одной из? важнейших причин внезапной смерти, сердечной недостаточности; энцефалопатии, хронической почечной недостаточности, снижения зренияш«слепоты [39]: Более того, АІ? является ведущим;фактором рискаіразвитиЯї атеросклероза; ишемическош болезни;сердца- (ИБЄ); осложнению сахарного-диабета; цереброваскулярныхзаболеваниш.
Данноезаболевание являетсяшричиношзначитёльньшпотерь.из-за вре-меннойнетрудоспособности, инвалидностигипреждевременной смертности.
К сожалению, полностью излечиться от АЕ не представляется возможным;.но с помощью современных-ЛЄможно=контролировать,уровеньгАД за-щищать органы-мишени от повреждающего воздействия:
Для снижения осложнений AF и сердечно-сосудистой летальности от АГ, российские: и международные фармакологические и; кардиологические организации рекомендуют всем больным АГ проводить гипотензивную терапию.
Необходимым условием при выборе эффективного гипотензивного препарата является возможность обратного развития осложнений гипотензивной терапии (гипертрофии миокарда левого желудочка, нефропатии, ретинопатии идр:) Из данных литературы следует, что первая версия Руководства Объединенного Национального Комитета США (JNC) по диагностике и лечению высокого АД была опубликована в 1977 г. В руководстве предусматривалась терапия пациентов с диастолическим АД (ДАД) выше 95 мм рт.ст. тиазидным диуретиком в малой дозе [134]. Следует отметить, что-такой параметр, определяющий начало и коррекцию антигипертензивной терапии, как систолическое АД (САД) до того периода отсутствовал. Ссылка на САД появилась лишь в JNCIII в 1984г [134].
В последних рекомендациях определены другие уровни АД: менее 130/80 мм рт.ст. для пациентов с сопутствующим сахарным диабетом и-хронической нефропатией и менее 140/90 мм рт.ст. - для остальных пациентов [56;149;155].
Так, например, в JNC VII нормальное АД уже определено как значения менее 120/80 мм рт.ст., а значения АД 120-139/80-89 обозначены термином «предгипертензия».
Согласно данным последних мета-анализов, по результатам клинических исследований с участием 1 млн пациентов с АГ в возрасте от 40 до 69 лет, риск сердечно-сосудистых осложнений возрастает с повышением АД на каждые 20 мм рт.ст. для САД и 10 мм рт.ст. для ДАД [102]. Снижение АД с помощью антигипертензивного средства приводит к снижению сердечно-сосудистых осложнений.
ДАД менее 90 мм рт.ст. в течение 12 нед и менее 95 мм рт.ст. в течение 1 года был зарегистрирован у 54-72% из 1292 мужчин при использовании рандомизированной монотерапии дилтиаземом, гидрохлоротиазидом, празо-зином, каптоприлом, клонидином и атенололом [114] .В исследованиях НОТ лишь 37% из 6264 пациентов достигли целевого ДАД менее 90 мм рт.ст. ДАД менее 85 и 80 мм рт.ст. было достигнуто соответственно у 32 и 26% больных. На основании этих и аналогичных данных, в последних версиях рекомендаций по АГ было сформулировано так называемое правило «20/10» мм рт.ст., согласно которому, если САД превышает значение целевого АД на 20 мм рт.ст., а ДАД - на 10 мм рт.ст., то антигипертензивная терапия должна быть начата с двух препаратов [149].
Данные, полученные в исследовании АЬЬНАТ,продмоистрщ)овал.и, что в=случае достижения целевого АД при приеме одного препарата, в последующем может потребоваться, добавление дополнительных препаратов для поддержания нормальных значений АД в течение длительного периода [67].
В результате исследования с участием 42418 пациентов было показано, что через 6 мес. лечения АД ниже 140/90 мм рт.ст. имелось у 75% пациентов, в-последующем, только у 7з пациентов оно контролировалось одним препаратом через 5 лет [107].
Известно, что на фоне монотерапии только 50-60% пациентов достигают целевого АД. Это объясняется тем, что АГ является.мультифакторным заболеванием, вразвитие которого вовлечено несколько патофизиологических механизмов, поэтому его нельзя контролировать только одним ЛС у больных пожилого и старческого возраста [114].
Фиксированные- комбинации- для лечения AF были достигнуты в результате длительной истории фармакотерапии [65,68,74,92].
Следует отметить, что наряду с положительным влиянием- ЛС на течение болезни (эффективность, действенность) стали известны и отрицательные (побочные) эффекты и другие осложнения фармакотерапии.
В связи с этим врачи начали комбинировать ЛС не только для снижения» АД, но и для уменьшения побочных, эффектов. С этой целью в лечебную практику была внедрена концепция применения двух или трех препаратов в одной таблетке. Так, в 60-70-е годы очень популярной была комбинация прямого вазодилататора гидралазина и тиазидного диуретика. Несмотря на эффективное снижение АД, сопряженная с ним периферическая вазодилатация и уменьшение объема циркулирующей жидкости сопровождались компенсаторной симпатической активацией и рефлекторной тахикардией. Эти нежелательные последствия удалось уменьшить с помощью включения в комбинацию третьего компонента - резерпина [53,86].Некоторые пациенты до настоя щеговремени отдают предпочтение этой проверенной временем комбинации, известной под названием «Адельфан» [43]. Другим широко применяемым препаратом является диазид, представляющий собой комбинацию калийсбе-регающего диуретика триамтерена и калийвыводящего диуретика гидрохло-ротиазида [152].
Исследование фармакоэпидемиологии побочных эффектов препаратов из группы бета-адреноблокаторов
Бета-адреноблокаторы являются высокоэффективными гипотензивными препаратами первой линии для лечения АГ, способными поддерживать уровень АД на адекватном уровне. С приёма именно этих препаратов, как правило «начинают лечение АГ.
Механизм действия этих препаратов связан с конкурентной блокадой бета-адренорецепторов. Для терапии АГ имеет значение блокада бетаї-адре-норецепторов миокарда, тогда как блокада бета 2-адренорецепторов приводит к возникновению побочных действий, основным из которых является брон-хоспазм. Большинство современных бета-блокаторов являются- преимущественно селективными ингибиторами бетаї-адренорецепторов, которые снижают риск развития побочных эффектов.
В результате блокады бета 1-адренорецепторов уменьшается сила и частота сердечных сокращений, что приводит к снижению АД. Кроме того, бета-блокаторы оказывают антиишемическое действие на миокард и обладают антиаритмическим эффектом. Основными побочными действиями бета-адреноблокаторов являются: брадикардия, развитие сино-атриальных и атрио-вентикулярных блокад, артериальная гипотония; а также бронхоспазм. Ряд препаратов из группы бета-блокаторов способен проникать через гемато-энцефалический барьер и воздействовать на бетаї-адренорецепторьі головного мозга, что может приводить к развитию таких побочных эффектов со стороны ЦНС как: нарушение сна (сонливость, беспокойный сон), депрессия и др. Серьезным побочным эффектом бета-блокаторов является эректильная дисфункция у мужчин, возникающая, в результате воздействия на бетаї-адре-норецепторы половых органов. При применении бета-блокаторов возможно развитие индивидуальной непереносимости и аллергических реакций. Исследование побочных эффектов-таких бета-блокаторов как атенолол проводили путем опроса 320 больных, страдающих АГ, которые применяли его в виде монотерапии. При этом больные получали следующие препараты: атенобене, атенолол-Ратиофарм, атенолол-Тева, теноблок [3;4;5].
Как показали результаты социологического исследования, развитие побочных эффектов при приеме атенолола наблюдалось у 47 больных в 14,7 % случаев, (таблица 3.1.) Как видно из данных, приведенных в таблице З.1., у 47 больных наблюдалось фактически 95 побочных эффектов. Следовательно, у отдельных больных возникало одновременно по несколько нежелательных эффектов.
Анализ результатов показал, что максимальным числом побочных эффектов от препаратов, содержащих в качестве действующего вещества атенолол, одновременно у одного больного было 4.
Побочные эффекты развивались практически одинаково при применении разных препаратов, содержащих в качестве действующего вещества ате нолол. Наиболее часто отмечалось развитие общей слабости (26,3%), явления бронхоспазма (27,3%)(экспираторная одышка, сухой кашель), нарушения сексуальной функции у мужчин (12,6%). Сравнительно редко встречались аллергические реакции (1,1%) и расстройства психики (1,1%). В большинстве случаев побочные эффекты носили умеренно-выраженный характер и в 60 % случаев проходили при уменьшении дозы препарата. Однако в ряде случаев побочные и нежелательные эффекты потребовали отмены препарата, так как они сохранялись при дальнейшем- его применении. Развитие побочных эффектов явилось причиной отмены препарата у 20 больных (6,2%): у 5 больных (6,2 %), принимавших атенобене, у 5 (6,2 %) — принимавших атенолол-Ратиофарм, у 4 (5%) — принимавших атенолол-Тева, у 6 (7,5 %) - принимавших теноблок. Побочными эффектами, потребовавшими отмены атенолола, были: бронхоспазм у 8 больных (2,5 %), выраженная брадикардия у 3 (0,93 %), эректильнаядисфункция у 5 мужчин (1,56%), аллергическая реакция у 1 (0,31 %), перемежающаяся хромота у 2 (0,62 %), психические расстройства у 1 (0;31 %). Из,20больных, которым потребовалась отмена атенолола, 14 больных не смогли принимать другие препараты из группы бета-адреноблокато-ров из-за возобновления побочных эффектов, остальные 6 больных хорошо переносили другие бета-блокаторы.
Следует отметить, что развитие побочных и нежелательных эффектов атенолола практически не зависело от возраста и пола. Только проявление перемежающейся хромоты почти всегда развивалось у лиц старше 70 лет, что, вероятно, связано с более тяжелым атеросклерозом сосудов нижних конечностей у лиц в этой возрастной категории.
Не отмечено связи количества побочных эффектов у одного больного с конкретным препаратом атенолола.
Таким образом, побочные и нежелательные эффекты при применении атенолола развивались у 14,7% больных; отмена препарата из-за выраженных побочных эффектов потребовалось в 6,3 % случаев. Из 300 опрошенных развитие побочных эффектов метопролола» отметили 42 (14 %) больных, что практически мало отличается от группы атенолола. В результате опроса больных о побочных эффектов различных препаратов метопролола (от разных производителей) установлено, что частота и характер побочных эффектов почти не зависели от применяемых больными препаратов метопролола (таблица 3.2).
Как видно из данных таблицы 3.2., спектр побочных и нежелательных эффектов метопролола отличается от атенолола. Побочные эффекты метопролола наблюдались у 42 (14%) больных. Общее число побочных эффектов составило 92.Следовательно, как и в случае препаратов атенолола, у отдельных больных возникало одновременно по несколько НИР. Максимальное число побочных эффектов у одного больного также достигало четырёх.
В то же время не было отмечено случаев развития артериальной гипотонии, значительно реже возникали явления бронхоспазма и нарушения эрекктильной функции у мужчин. При этом отмечено сравнительное частое развитие случаев брадикардии, сонливости и психических нарушений. У не-котрых больных, принимавших метопролол, отмечено развитие нарушений функции желудочно-кишечного тракта (тошнота и диарея).
Так же как и в случае атенолола, у больных, получающих метопролол, побочные действия носили умеренный характер и в 70 % случаев проходили при уменьшении дозы препарата. Отмена метопролола из-за развития побочных и нежелательных эффектов потребовалась у 10 больных (3,1 %), что значительно реже по сравнению с атенололом . Из-за побочных эффектов1 препарат был отменен у 2 больных (2,6 %), принимавших вазокардин, у 3 (4%) -принимавших эгилок, у 4 (5,3 %) - принимавших корвитол, у 1 (1,3 %) - принимавшего- метопролол-Ратиофарм . Причинами, потребовавшими отмены атенолола были: бронхоспазм у 1 больного (0,33 %), выраженная брадикар-дия у 3 (1 %), эректильная дисфункция у 1 (0,33 %), аллергическая.реакция у 1 (0,33 %), перемежающая хромота у 2 (0,66 %); психические расстройства у 2 (0j66 %). Развитие нарушений со стороны желудочно-кишечного тракта (из-за диареи) не было причиной отменьь препарата, так как данные побочные эффекты проходили во всех случаях после снижения дозы препарата. При этом не было отмечено связи количества побочных эффектов у одного больного с конкретным препаратом метопролола.
Из 10 больных, которым потребовалась отмена метопролола, 6 больных не смогли принимать другие бета-блокаторы из-за1 возобновления тех же побочных эффектов, остальные 4 больных хорошо переносили другие бета-блокаторы.
Фармакоэкономический анализ побочных эффектов гипотензивных препаратов
Для оценки стоимости? последствий лечения?; Hi Ш1 проводили і фармакоэконо мический анализ. [3;4;5.]: ....
В ходе?фармакоэкономическош оценки? побочных: эффектов: OTV гипотензивных препаратов;, применяемых! пациентами;, пожилого w старческого возраста проводилшанализщатериалов страховыхорганизацийи-; данных: социологического опроcatврачейі поликлиник и; больниц. Вї опросе: участвовало/ 5О врачейгкардиологов-- 5Of врачей-организаторов; здравоохранения: (заместителю главного врачашоликлиник го больниц; специалисты- по экспертной; работе) ІЩ 30: экспертовютраховых компаний:
По результатам опроса врачей-кардиологов, все выявленные-побочные эффекты:отиспользования-гипотензивныхпрепаратовщо:степениВЛИянияша: организмб6льного;ишеобходимостшдополнительного леченияїбьілифазделе-ны на четыре подгруппы(таблица?Зг1 Жподгруппе II отнесеныпобочные:эф-фекты; не требующие отмены;препарата;.к подгруппе:2-побочные действия; требующие:отмены,препарата без дополнительных назначений;:в подгруппу 3 - побочные действия; требующие дополнительной лекарственной;терапии в; амбулаторных условиях; подгруппу 4 составили побочные действия; требующие стационарного: лечения; в том числе в условиях отделений? интенсивной терапии и реанимации;
Данные по частоте возникновения HTTP и результатам-статистической обработки; собранных материалов: были? распределены в соответствии с: указанной выше классификацией (см. таблица 3.: 13.):
Как видно из данных таблицы 3.13., почти все изучаемые группы гипотензивных препаратов в целом имели сравнительно небольшой удельный вес развития побочных эффектов. По? мнению респондентов-врачей, их развитие в большинстве случаев происходило- в результате полипрагмазии, самолечения, несоблюдения больными режима дозирования (как правило, в дозах, значительно превосходящих рекомендуемые) и нерациональной комбинации препаратов (из этой же или из других групп). Лишь в 23,5% случаев побочные эффекты .развивались в связи с непосредственным влиянием на организм больного. При этом побочные эффекты, умеренно влияющие на качество жизни, не требующие отмены препарата (то есть - не требующие дополнительных расходов) наиболее часто наблюдались по препаратам групп ингибиторов АПФ и антагонистов кальция. Побочные эффекты, приводящие к отмене препарата без дополнительной терапии, то есть требующие определенных расходов на приобретение другого препарата, возникали чаще всего по препа ратам групп бета-блокаторов и антагонистов кальция. Побочные эффекты, требующие отмены препарата их вызвавшего и назначения-дополнительной терапии-, то есть требующие затрат не только на приобретение другого гипотензивного препарата, но и на дополнительные ЛС, предназначенные для лечения последствий побочного действия, возникали чаще всего по препаратам антагонистов кальция. Необходимость лечения побочных эффектов от применения, гипотензивных препаратов в стационаре, то есть с затратами на госпитализацию (в большинстве случаев по экстренным показаниям), на лечение в отделении интенсивной терапии и реанимации, наиболее часто5требовалась при развитии- побочных и нежелательных эффектов от использования препа-ратовіантагонистов кальция.
По результатам анализа материалов предоставленных страховыми компаниями и опроса врачей поликлиник и. больниц, были получены сведения о финансовых затратах на лечение последствий побочных эффектов» гипотензивных препаратов ,(таблица;3.14.)
Как видно из данных таблицы 3.14., замена-гипотензивного препарата, вызвавшего побочный эффект, назначение нового препарата и другие методы лечения последствий НПР требуют определенных финансовых затрат. В общую сумму затрат включали также расходы на дополнительное обследование, прием врачом и выполнение различных диагностических исследований (анализы, ЭКГ, рентгенография и др.) Минимальными оказались затраты на лечение-побочных реакций, связанных с препаратами из групп бета-блокаторов и диуретиков: Максимальными затратами на приобретение другого гипотензивного препарата оказались финансовые расходы, связанные с назначением препаратов из группы ингибиторов АПФ. Это вызвано необходимостью замены данных препаратов на препараты из группы антагонистов ан-гиотензинных рецепторов, имеющих сравнительно высокую стоимость.
При развитии побочных эффектов гипотензивных препаратов, требующих не только замены препарата на другой, но и назначения дополнительной терапии, затраты существенно выше. В общую сумму затрат включали расхо дьг на обследование больных врачами-специалистами, проведение дополнительных диагностических манипуляций и лечение с помощью других процедур. Максимальными оказались расходы на преодоление побочных эффектов, возникающих при применении препаратов из группы ингибиторов АПФ, минимальными - на лечение побочных эффектов, возникающих при применении препаратов бета-блокаторов и диуретиков.
Как показали результаты анализа госпитализация больных в результате развития нежелательных эффектов от гипотензивной терапии требует максимальных затрат на лечение. В общую сумму лечения включали не только замену одного гипотензивного препарата на другой, затраты на стационарное лечение и обследование (в том числе, в условиях отделений реанимации и интенсивной терапии, в ряде случаев - с использованием/высокотехнологичных методов лечения), но и на реабилитацию, а-также надальнейшее наблюдение за состоянием больного в амбулаторных- условиях после выписки из стационара. Наиболее затратным оказалось лечение последствий побочных эффектов в стационаре при использовании, препаратов групп бета-блокаторов и антагонистов кальция, так как указанные побочные эффекты связаны с тяжелыми нарушениями проводимости и возбудимости миокарда, а также с выраженной гипотонией, лечение которых, как правило, производится только в отделении реанимации.
С учетом частоты развития тех или иных побочных эффектов от применения гипотензивных препаратов (см.табл.3.13.) и стоимости лечения последствий, возникающих у одного больного (см.табл.3.14.) рассчитали среднюю стоимость лечения побочных эффектов (таблица 3.15.)
Из данных таблицы 3.15.ВИДНО, что максимальные затраты на лечение всех видов побочных эффектов необходимы при назначении препаратов из группы антагонистов кальция, а минимальные - при назначении диуретиков. Таким образом результаты исследования побочных эффектов, возникающих у лиц пожилого возраста при применении антигипертензивных ЛС, по данным опроса респондентов (врачей и экспертов страховых компаний) показали, что как степень воздействия ЛС на организм больных, так и финансовые затраты на их преодоление значительны.
Такими образом результаты, полученные в ходе проводимого нами исследования, указали на серьезность и актуальность проблемы возникновения побочных эффектов от применения гипотензивных ЛС лицами пожилого возраста. Для решения этой проблемы необходимо повышение эффективности в деятельности специальных государственных органов, способных осуществлять систематический надзор за степенью безопасности применения ЛС, на основе тщательного сбора и анализа объективной информации о побочных эффектах, возникающих в ходе применения ЛС.
В этой связи определенный интерес представляют данные, характеризующие состояние указанной проблемы, в том числе зарубежных странах.
Формирование и использование информационной базы данных о нежелательных побочных реакциях при применении лекарственных средств на региональном уровне
С целью осуществления эффективного мониторинга безопасности лекарственных препаратов, в том числе применяемых для лечения АГ у лиц пожилого и старческого возраста, нами разработано программное обеспечение, позволяющее сформировать базу данных о НПР на основе использования метода спонтанных сообщений. При этом принималось во внимание, что важнейшими условиями эффективного использования базы данных является правильное заполнение формы-извещения о.НПР.(Рисунок Ф.З.).
Информацию, полученную, в форме спонтанных сообщений, рекомендовано заносить в поля, в соответствии с рисунком 4.3. отражающие сведения о пациенте, побочной реакции и ЛС, предположительно вызвавшем НПР. Для регистрации сведений о пациенте следует заполнять следующие данные (поля):
1. Фамилия, имя, отчество пациента.
2. Адрес клиники или регионального центра5 по побочным реакциям.
3. Пол пациента.
4. Возраст пациента.
5. Заболевание, по поводу которого пациент принимал подозреваемое ЛС.
6. Сопутствующие заболевания (одно или несколько).
7. Факторы риска.
8 Дополнительные данные. Для обозначения заболевания,, по поводу которого пациент принимал подозреваемое ЛС, следует использовать Международную классификацию болезней; функционально связанную с базой: данных.
При этом заполняются следующие данные:
1. Сопутствующие заболевания (одно или несколько).
2. Факторы риска.
3. Дополнительные данные.
Для сбора информации о подозреваемом ЛС целесообразно заполнять следующие данные:
11 Наименование ЛС (торговое название и МНИ):
21 Фирма-производитель и номер серии.
3. Форма выпуска ЛС.
4. Доза ЛС (разовая, суточная).
5. Единицы измерения дозировки используемого ЛС ..
6. Частота применения ЛС1
7. Продолжительность применения (начало и конец приема ЛС).
8. Путь введения ЛС.
9. Схема применения (однократно, ежедневно, еженедельно, ежемесячно, ежегодно, во;время менструального!цикла, по необходимости).
Если на момент возникновения побочной реакции пациент принимал несколько ЛС, все они также должны быть занесены в соответствующие поля;
Информацию о побочном действии ЛС необходимо заносить в следующие поля:
1. Последствия или исход НПР.
2. Проведение мероприятий после отмены препарата и/или его повторного употребления.
Информацию непосредственно о НПР следует излагать с необходимыми подробностями, указывая следующие данные:
1. Описание проявления нежелательной побочной реакции.
2. Проявление нежелательной побочной реакции после повторного приема ЛС. При этом необходимо отметить повторное появление побочной реакции после очередного приема препарата или ее исчезновение после отмены препарата.
3. Исход нежелательной побочной реакции.
Таким образом при объективном учете случаев возникновения НПР результаты поступающих сообщений отражаются в карте-извещения, форма которого позволяет иметь всю необходимую информацию о больном, о ЛС, вызвавшем НПР, о природе и характеристике НПР и лечении её последствий.
Заполненные карты-оповещения должны направляться в региональные органы управления:здравоохранения, а затем в региональные центры контроля безопасности ЛС, в том числе в региональные базы данных для последующего анализа с целью установления степени достоверности причинно-следственной связи НПР с подозреваемым ЛС и формированием организационных мер по преодолению и лечению последствий побочного действия ЛС.
В настоящее время существует более десятка методов определения степени достоверности причинно-следственной связи, которые позволяют либо получить соответствующие доказательства того, что именно данный препарат явился причиной осложнений, возникших у конкретного больного,- либо опровергнуть это утверждение. Для анализа причинно-следственной связи в базе данных нами рекомендовано использовать критерии ВОЗ [8; 10].
В процессе анализа информации, содержащейся в базе данных, рекомендовано формировать целевые отчеты по выявлению и обобщению следующих данных:
1. Последствия побочных реакций по конкретным группам ЛС;
2. Последствия побочных реакций по причинно-следственной связи и исходу нежелательной побочной реакции;
3. Побочные реакции, выявленные по отдельным учреждениям региона;
4. Последствия побочных реакций по конкретным данным ЛС.
Указанные отчеты позволяют получить исчерпывающий аналитический материал по»результатам обработки информации, который в зависимости от поставленной задачи обеспечивает возможность объективной оценки побочных реакций на определенное ЛС; получения количества и степени достоверности побочных реакций для определения фармакологической группы или конкретного препарата; установления исхода и тяжести НПР; определения количества сообщений, поступивших из конкретного региона и в целом по стране.
При этом Административная процедура «Осуществление сбора и анализа информации о побочных эффектах применения лекарственных средств» должна осуществляться постоянно (см.рисунок 4.2.).
Источниками документированных сведений- о побочных эффектах применения ЛС являются сведения, направляемые в Федеральную службу Роснадзора, в том-числе информация о побочном действии ЛС, получаемая от частных лиц, государственных и коммерческих организаций.
С использованием предлагаемого нами порядка формирования информационной базы данных о НПР, получаемой- от зарубежных производителей ЛС, а также от специалистов и пациентов из региональных отделений появляется возможность осуществления оперативного мониторинга степени безопасности ЛС для своевременного принятия организационных мер,» обеспечивающих уменьшение опасности фармакотерапии.
В процессе выявления конкретного побочного эффекта целесообразно выделять три. этапа:
1. латентный период, в течение которого накапливаются подозрения на НПР;
2. этап, когда количество переходит в качество в виде усиления воздействия;
3. этап объективной оценки, позволяющей подтвердить» наличие НПР и объяснить по возможности механизм её возникновения.
По мере накопления информации о НПР появляется возможность сформировать более правильное представление о взаимосвязи «препарат-побочная реакция» и охарактеризовать качественную и количественную сторону побочного эффекта.
Результаты последующего анализа полученных результатов ,и их профессиональной интерпретации могут быть, положены в основу разработки научно обоснованных рекомендаций по более эффективному и рациональному использованию конкретных ЛС для1 лечения определенного контингента больных.
В частности, в соответствии с полученными результатами настоящего исследования), нами разработаны научно обоснованные методические рекомендации по более эффективному применению антигипертензивных ЛЄ из разных фармакологических групп для-лечения больных пожилого и старческого возраста, которые, по нашему мнению, целесообразно использовать в качестве дополнений к утвержденным стандартам (протоколам) лечения. (Приложения 2,3,4,5).
Не менее важной проблемой является более четкое определение состава непосредственных участников сбора информации о побочных эффектах от применения ЛС.
Кроме научных организаций, осуществляющих экспертизу достоверности НПР и подготовку соответствующих заключений, производителей ЛС, систематически предоставляющих регуляторным органам отчеты о безопасности ЛС, а также врачей-специалистов поликлиник и больниц, к работе по оповещению о НПР активнее привлекать фармацевтических работников аптек, которые, как показали результаты настоящего исследования, располагают весьма ценной информацией о побочных реакциях ЛС, получаемой ими от посетителей аптек в процессе оказания лекарственной помощи.
