Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ИССЛЕДОВАНИЙ ПО СОЗДАНИЮ МЕДИЦИНСКИХ И КОСМЕТИЧЕСКИХ СРЕДСТВ ДЛЯ КОРНЕОТЕРАПИИ 10
1.1 Новые подходы в поиске биологически активных веществ для коррекции повреждений эпидермального кожного барьера 10
1.2 Кожные заболевания, связанные с повреждением барьерных функций кожи 15
1.3 Биологически активные ингредиенты, улучшающие функции эпидермального барьера 19
1.4 Новые системы доставки лекарственных веществ через кожу 27
1.5 Современные лекарственные и косметические препараты в виде карандашей 30
1.6 Космецевтические средства на фармацевтическом рынке 34
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ 38
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ. 40
2.1 Объекты исследования 40
2.2 Методы исследования 42
2.2.1 Физико-химические методы анализа 42
2.2.1.1 Определение жирнокислотного состава растительных масел 42
2.2.1.2 Анализ токоферолов и каротиноидов при их совместном присутствии в БАД методом высокоэффективной жидкостной хроматографии 44
2.2.1.3 Определение суммы фосфолипидов 51
2.2.2 Определение структурно-механических и физико-химических показателей основы для карандашей 52
ГЛАВА 3. ОТДЕЛЬНЫЕ МАРКЕТИНГОВЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ КОСМЕТИЧЕСКИХ ТОВАРОВ НА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОМ РЫНКЕ Г. КРАСНОДАРА 56
3.1 Анализ российского рынка косметических товаров, относящихся к аптечному ассортименту 56
3.2 Анализ рынка поставщиков аптечной косметики г. Краснодара 62
3.3 Анализ ассортимента аптечной косметики на региональном розничном фармацевтическом рынке 68
3.4 Изучение мотивации потребительских предпочтений косметических средств, предлагаемых аптечными организациями г. Краснодара 77
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ. 87
ГЛАВА 4. РАЗРАБОТКА СОСТАВА, ТЕХНОЛОГИИ И ОЦЕНКА КАЧЕСТВА ЛЕЧЕБНО-ПРОФИЛАКТИЧЕСКИХ КАРАНДАШЕЙ С МАСЛОМ АМАРАНТОВЫМ. 89
4.1 Физико-химические исследования масла семян амаранта 89
4.2 Разработка состава и технологии косметического карандаша на основе масла амарантового 92
4.3 Разработка технологической схемы медицинского карандаша с маслом амарантовым 105
4.4 Оценка качества и определение условий хранения и срока годности карандашей «Амарис» 110
4.5 Изучение биологической активности карандашей «Амарис» 113
4.6 Определение условной цены на карандаш «Амарис» 116
ВЫВОДЫ ПО ГЛАВЕ. 117
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ 119
ЛИТЕРАТУРА 121
ПРИЛОЖЕНИЯ.
- Новые подходы в поиске биологически активных веществ для коррекции повреждений эпидермального кожного барьера
- Анализ российского рынка косметических товаров, относящихся к аптечному ассортименту
- Физико-химические исследования масла семян амаранта
Введение к работе
Актуальность темы. Научные открытия в области структуры и функций рогового слоя (в том числе формирование, строение и функции липидного барьера), межклеточных взаимодействий, кожного иммунитета положили начало новому научному направлению в практической дерматологии. В частности, американским ученым Альбертом Клигманом были сформулированы принципы корнеотерапии, т.е. лечение рогового слоя кожи (statum corneum). А. Клигман рассматривал возможности коррекции дерматологических проблем (атопические дерматиты, экземы, псориаз и другие) посредством восстановления эпидермального барьера кожи, определяющими компонентами защитных функций которого являются липиды рогового слоя. Структурная организация липидов и ее связь с нормальным и патологическим состоянием кожи заставили пересмотреть отношение к роговому слою как к просто механическому барьеру. Создание препаратов, наносимых на кожу, -как косметических, так и фармацевтических с этого момента происходит с учетом естественного состава липидного барьера эпидермиса. Поэтому роль традиционных эмолентов - вазелина, ланолина пересматривается и проводится поиск новых систем доставки липидов в эпидермис кожи.
Первым шагом на пути к созданию дерматологических средств, повторяющих состав липидов эпидермиса, было создание косметических и фармацевтических средств с липосомами (Vermorken A. J, 1984, Кузякова Л.М., 1999).
С 90-х годов разрабатываются и выпускаются безводные ламеллярные структурированные системы, построенные из лецитина и непредельных жирных кислот, церамидов, сквалена, которые без каких-либо активных добавок оказывают лечебное действие на кожу (Лаутеншлегер X., Кутузова И.В., 1990). Они представляют собой мембраноподобные упорядоченные структуры, максимально приближенные по свойствам и составу к эпидермальным липидам рогового слоя. Для таких структурированных систем ведется активный поиск как новых биологически активных растительных масел, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты, так и оптимальной формы, обеспечивающей стабильность при хранении. Медицинские карандаши на гидрофобной основе или мазевые имеют несомненные преимущества в
сравнении с традиционными мазями: удобство применения, компактность, портативность, гигиеничность и экономичность упаковки. Несмотря на это, в медицинской практике карандаши применяются крайне редко и их ассортимент весьма ограничен. Кроме того, отсутствие единых методических подходов к технологии и оценке качества медицинских карандашей делает актуальными исследования в этой области.
Учитывая вышеизложенное, нами сформулированы цель и задачи диссертационного исследования.
Цель и задачи исследований. Целью настоящей работы явилось проведение комплексных исследований по обоснованию методологии создания современных лечебно-профилактических средств в виде карандашей с маслом амарантовым для использования в практической дерматологии, а также их технологической и потребительской оценки.
Для выполнения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:
провести маркетинговые исследования косметических товаров на фармацевтическом рынке г. Краснодара, позволяющие выявить региональные особенности в логистической цепи производитель - дистрибьютор — розничная аптечная организация;
выявить типологии потребительского поведения конечных пользователей косметической продукции лечебно-профилактического действия и на их основе разработать общую концепцию создания подобных средств с дерматотропным эффектом;
осуществить выбор современных вспомогательных веществ, обеспечивающих создание парафармацевтических средств в виде карандашей;
изучить структурно-механические и физико-химические свойства формообразующих композиций и обосновать состав и технологию производства дерматологических карандашей;
i
разработать методы оценки качества, изучить влияние упаковочных материалов на стабильность липидов при хранении и определить сроки годности дерматологических карандашей;
провести сравнительные фармакологические исследования лечебно-профилактического средства на модели поврежденного эпителиального кожного барьера;
на основании проведенных технологических, реологических и физико-химических исследований разработать НД на карандаши с маслом амарантовым дерматологического действия.
Научная новизна. На основании маркетинговых исследований изучены региональные особенности обращения косметических средств на фармацевтическом рынке г. Краснодара, дана оценка состояния и тенденций развития данного сегмента рынка. Показана перспективность расширения номенклатуры косметических средств целевого назначения в ассортименте аптечных организаций. Сформирован тип конечных потребителей косметических средств лечебно-профилактического действия и описаны модели их поведения. Выявлены предпочтения потребителей при выборе косметических средств лечебно-профилактического действия: 40% из них приобретают косметику только отечественных производителей на натуральных растительных маслах. Впервые на основе маркетинговых исследований обоснована концепция разработки технологии и дизайна упаковки медицинских карандашей с маслом амарантовым. Определены критерии оптимизации состава карандашей: показатели механической прочности, твёрдости, намазываемости, прилипаемости, твердости, температуры плавления и затвердевания.
С применением двухфакторного ортогонального планирования эксперимента осуществлен выбор состава и количества вспомогательных веществ (воск пчелиный, парафин медицинский, лецитин, ПЭО-400); на основе реологических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны состав и технология дерматологических карандашей. Обоснованы методики определения стабильности ненасыщенных жирных кислот в разработанном лечебно-профилактическом средстве, а также условия хранения и методы оценки их качества. Обоснована оп-
тимальная упаковка, обеспечивающая сохранность действующих веществ в течение 12 месяцев (пеналы из полиэтилена).
Проведенные фармакологические исследования позволили установить наличие регенерирующего действия у разработанного состава карандашей с маслом амарантовым на модели ожоговой раны. С помощью компьютерного моделирования спрогнозирована специфическая активность разработанного средства с амарантовым маслом для лечения заболеваний кожи, связанных с нарушением целостности эпидермального барьера, адекватная активности масла облепихового.
Показан экономический эффект от внедрения разработанных систем доставки липидного компонента в поврежденный эпидермис.
Практическая значимость результатов исследования. Разработаны состав, технология, методы контроля качества дерматологического карандаша «Амарис», доказана эффективность разработанного средства для коррекции повреждения эпидермального кожного барьера и связанных с ним дерматитов в эксперименте на животных и подтверждена безопасность его применения.
Установлены условная цена и экономическая эффективность от внедрения, карандашей «Амарис». Показана доступность исходных ингредиентов, низкая себестоимость, а также воспроизводимость технологии карандашей, что явилось основанием перспективности их получения в промышленных условиях.
Внедрение результатов исследований в практику. По результатам исследований разработаны технические условия (ТУ) и технологическая инструкция (ТИ) на карандаш с маслом амарантовым «Амарис», которые прошли технологическую апробацию в условиях промышленного производства на базе ООО «Сангвина» г. Пятигорск (акт внедрения от 12.05.2006 г.), ООО НЛП «Флореаль» г. Краснодар (акт внедрения от 12.09.2006 г.). Фрагменты маркетинговых исследований сегмента рынка косметических товаров внедрены в деятельность аптечной сети ЗАО «ТРИК-ФАРМА» г. Краснодар (акт внедрения от 15.08.2006 г.)
Основные положения выносимые на защиту:
экспериментально-теоретическое обоснование мотивации разработки лечебно-профилактического средства в виде карандаша с маслом амарантовым для коррекции патологии эпидермального кожного барьера;
оптимизация состава основных и вспомогательных веществ разработанного лечебно-профилактического средства;
технологическая схема медицинского карандаша с маслом амарантовым «Амарис» в условиях промышленного производства;
результаты экспериментальных данных по определению структурно-механических свойств, показателей качества и срока годности карандаша «Амарис»;
результаты фармакологических исследований по изучению репаративной активности разработанного средства, общетоксического и раздражающего эффектов.
Апробация работы. Основные положения диссертационной работы доложены на международной научно-практической конференции «Актуальні проблеми медицини» (г.Киев, 2003г.), на межрегиональных конференциях по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2004 г., 2005 г., 2006 г., Владикавказ, 2007 г.).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ кафедры технологии лекарств ГОУ ВПО Пятигорская государственная фармацевтическая академия Росздрава (номер государственной регистрации 01.02.00100455).
Объём и структура диссертации. Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста в компьютерном наборе, содержит 25 таблиц, рисунков 25, список литературы, включает 152 источника, в т.ч. 20 зарубежных авторов. Состоит из введения, обзора литературы, главы 2, посвященной объектам и методикам исследования, двух глав собственных исследований (включающих отдельные маркетинговые исследования, технологические аспекты, биофармацевтические, фармакологические исследования), выводов, списка литературы, приложения.
Обзор литературы
Новые подходы в поиске биологически активных веществ для коррекции повреждений эпидермального кожного барьера
90-е годы прошлого столетия стали поистине революционными для дерматологии. Научные открытия в области структуры и функций рогового слоя (в том числе формирование, строение и функции липидного барьера), межклеточных взаимодействий, кожного иммунитета положили начало научному направлению в практической дерматологии и позволили объяснить многие явления, обнаруженные ранее на практике [10,63,83].
Современные покрытия для ран, трансдермальная доставка веществ, регуляция иммунных и воспалительных процессов, протекающих в коже, создание искусственной кожи и экспериментальных трехмерных моделей кожи in vivo — все стало возможным благодаря исследованиям, связанным с именами A. Kligman, P. Elias, P. Wertz, R. Marks, М. Ропес и др. [99].
Проницаемость кожи для различных веществ долгие годы оставалась загадкой, вокруг которой выдвигалось множество предположений и гипотез. Из накопленного опыта было известно, что низкомолекулярные и жирорастворимые вещества проникают через роговой слой гораздо лучше, чем высокомолекулярные и водорастворимые соединения. Однако четкого объяснения, почему это так, не было [7,32,83].
Создание препаратов, наносимых на кожу, - как косметических, так и фармацевтических, было в большей степени эмпирическим, основанным на экспериментальных данных и клинических наблюдениях. Научный подход стал возможным только тогда, когда ученые проникли в тайну эпидермального барьера [65,97].
Эпидермальный барьер - это собирательное название, подчеркивающее одну из основных функций эпидермиса - быть преградой на пути свободного проникновения различных соединений в организм и из него. Важнейшей составной частью эпидермального барьера является роговой слой (statum corneum), осуществляющий в основном физическую защиту [8,54].
Традиционно роговой слой считался «мертвым» поскольку он сформирован из клеток, утративших ядра. Ученые долгие годы обходили должным вниманием мертвый роговой слой, концентрируясь на исследовании более глубоких слоев кожи - там, где имеются живые клетки и где протекают основные метаболические процессы. Информация о строении рогового слоя, представленная в учебниках по гистологии конца 80-х годов, крайне скудная [103].
Первым, кто заговорил о роговом слое как об объекте, достойным самого пристального внимания, был Альберт Клигман. Работы А. Клигмана положили начало целому ряду перспективных научно-исследовательских направлений: изучение действия ретиноидов на кожу; стратегия лечения псориаза; становление науки, изучающей роговой слой, - корнеологии. Им же была разработана теория корнеоте-рапии, т.е. лечение рогового слоя. Основная идея корнеотерапии состоит в следующем: наружное применение активных веществ, обладающих сродством к поверхностным структурам кожи, оказывает влияние не только на биохимические и биофизические процессы в роговом слое, но и опосредованно на функционирование глубоких слоев кожи. Они же, в свою очередь, обеспечивают формирование полноценной структуры и жизнедеятельность рогового слоя [129,134,135].
Формулируя принципы корнеотерапии, А. Клигман рассматривал возможности коррекции дерматологических проблем наружно и изнутри. Типичными представителями лекарственных средств, решающими проблему терапии «изнутри -наружу» являются мази и кремы с кортикостероидами. Показаниями для применения подобных средств служат различные заболевания с патологией липидного барьера эпидермиса. Однако мишени для стероидных гормонов находятся в глубоких слоях кожи. Чтобы достичь их необходимо преодолеть липидный барьер, причем нередко путем нарушения его целостности. Средства для корнеотерапии вписываются в концепцию лечения кожи «снаружи-внутрь» и приближаются по эффективности к лекарственным препаратам, но без побочных эффектов. Поэтому корнеотерапия исключает использование мазей и кремов со стероидными гормонами. В качестве системы доставки активного вещества в них используется ингредиенты, разрушающие и без того нарушенный эпидермальный барьер. В тоже время сами гормоны вызывают в коже выраженные биохимические изменения: после прекращения применения кортикостероидов наблюдается, как правило, повторное обострение заболевания, иногда в более тяжелой форме [126].
Анализ российского рынка косметических товаров, относящихся к аптечному ассортименту
В экспериментальных исследованиях использовались субстанции биологически активных веществ, а так же субстанции вспомогательных веществ, полученных с заводов - изготовителей с соответствующими протоколами анализа по требованиям НД (ГФ СССР X и XI изд., отдельных ВФС и ФС, ГОСТ, ОСТ и ТУ).
В экспериментальных исследованиях были использованы следующие действующие и вспомогательные вещества:
Характеристики основных составляющих карандаша приведена ниже [123]. Cera (воск). Пчелиный воск представляет собой темно-желтую или желтовато-белую зернистую в изломе массу, плавящуюся при 63-65С. Белый воск получают отбеливанием желтого на солнечном свете. Кислотное число желтого воска не более 17 - 20,5, белого 18,7 - 22,4. Нерастворим в воде и спирте, частично растворим в кипящем спирте, эфире, хлороформе, жирных и эфирных маслах. Сам по себе никогда не употребляется в мазях. Его прибавляют для придания плотности. Улучшает впитываемость водных жидкостей и повышает вязкость мазей. Стоек к химическим агентам.
Paraffinum solidum (парафин твердый). Представляет собой белую кристаллическую массу, жирную на ощупь. Состоит из предельных высокомолекулярных углеводородов. Плавится при 50 - 57С. Нерастворим в воде и спирте, легко растворим в эфире, хлороформе, жирных маслах. Применяется как добавка к основам с целью уплотнения их консистенции и повышения температуры плавления.
ПЭО — полиэтиленоксиды - синтетические вещества, получаемые путем полимеризации этиленглюколя или окиси этилена в присутствии воды и едкого кали.
В ряду водорастворимых основ, широко применяемых за рубежом, примерно с 40-х годов ПЭО заняли главенствующее место. Это объясняется следующими особенностями:
— хорошей растворимостью в воде;
— способностью растворять гидрофильные и гидрофобные лекарственные препараты;
— способностью растворятся в спирте, не диссоциировать в водном растворе и не претерпевать каких-либо изменений в присутствии электролитов;
— смешиваемость с парафинами и глицеридами с образованием стабильных псевдоэмульсий обоих типов.
Кроме того, полиэтиленоксиды имеют способность хорошо наноситься на кожу и равномерно распределяться на ней. Они не препятствуют газообмену кожи и не нарушают деятельность желез; обладают слабым бактерицидным действием, благодаря этому полиэтиленоксиды не подвергаются действию микроорганизмов и могут сохранятся длительное время. Они также обладают выраженной осмотической активностью, которая благоприятно сказывается при обработке загрязненных ран. В таких случаях мази на данной основе действуют как подсушивающие и очищающие средства. В состав карандаша их добавляли как гидрофилизирующий компонент.
Ланолин (Lanolinum). Сложная природная смесь эфиров, спиртов и свободных жирных кислот. Очищенный ланолин - масса буро-желтого цвета, густой, вязкой, мазеобразной консистенции, со слабым своеобразным запахом. Температура плавления 36-42 С. Ланолин хорошо всасывается кожей, так как по составу он близок к жироподобным веществам, содержит значительное количество холестерина.
Лецитин (Lecitinum) вязкая масса желто-бурого цвета, расплывающаяся со своеобразным запахом, смешивается с жирами, растворим в спирте, набухает в воде.
Физико-химические исследования масла семян амаранта
Данный фрагмент выполнен- автором на базе испытательного центра масло-жировой продукции «Аналитик» г. Краснодара. Образцы масла амарантового предоставлены ООО «Амафор», в соответствии с требованием ТУ 9141-023-29384-04. Оценку качества амарантового масла проводили в соответствии с общей статьёй ГФ X изд. «Olea pinguia». Изучению подвергли 6 серий масла амарантового. Результаты определения числовых показателей представлены в таблице 15.
Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что числовые показатели масла амарантового в пределах допустимых норм для растительных масел. Показатели для различных серий колеблются незначительно.
Поскольку основными компонентами растительных масел являются триа-цилглицерины, установили их жирно-кислотный состав. Образцы исследуемых масел гидролизовали с последующей этерификацией. Полученные метиловые эфиры анализировали методом ГЖХ в соответствии с ГОСТ 30418-96. Для идентификации продуктов этерификации использованы стандартные образцы: метилпальмитат (ТУ 6-09-14 1904-76), метилолеат (ТУ 66-09-10-1681-74) и метилстеарат (ТУ 6-09-12-159-75), смесь ME-MIX-22 (Олдтех, США) [19,56].
В соответствии с описанной в главе 2 методикой определения каротиноидов и токоферолов при совместном присутствии установили содержание этих компонентов, а так же количество фосфатидилхолина по ГОСТ 7824-80.
В таблице 16 приведен химический состав масла амарантового в сравнении с требованиями ТУ 9141-023-29384-04.
Анализ полученных результатов свидетельствует, что все проанализированные образцы соответствуют требованиям нормативной документации, регламентирующей качество данного вида продукции. Кроме того, установлено, что представленные образцы содержат значительное количество биологически активных соединений, и прежде всего сквалена (более 5%), фосфатидилхолина (более 2,0%), в умеренном количестве присутствуют каротиноиды и токоферолы.
Следующим этапом наших исследований являлась разработка состава и технологии карандаша с маслом амарантовым.
![Разработка и исследование препаратов для комплексного лечения чесотки [Электронный ресурс]](/i/i/4287/188801.png "Разработка и исследование препаратов для комплексного лечения чесотки [Электронный ресурс] Чижова Евгения Тимофеевна")
