Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 19
1.1. Биофармация как теоретическая основа технологии лекарственных форм 19
1.2. Факторы, влияющие на биодоступность лекарственных веществ из лекарственных форм 23
1.2.1. Дисперсность и ее влияние на растворимость лекарственных веществ и биофармацевтические характеристики лекарственных форм... 26
1.2.2. Использование полимеров для увеличения биодоступности лекарственных веществ. Метод твердых дисперсий 29
1.3. Определение и особенности понятия «твердые дисперсии» 30
1.4. Классификация твердых дисперсий 34
1.5. Способы приготовления систем лекарственное вещество-носитель... 41
1.5.1. Твердофазовые способы получения 42
1.5.1.1. Совместное диспергирование лекарственного вещества и носителя 42
1.5.1.2. Смешивание лекарственного вещества и носителя 46
1.5.1.3. Прессование смеси лекарственного вещества и носителя 47
1.5.2. Получение твердых дисперсий методом удаления растворителя 47
1.5.2.1. Растворение лекарственного вещества и носителя в общем растворителе с последующим его удалением 49
1.5.2.2. Смешивание растворов лекарственного вещества и носителя с последующим удалением смеси растворителей 50
1.5.2.3. Метод «растирания» 51
1.5.3. Получение твердых дисперсий методом совместного плавления лекарственного вещества с носителем 52
1.5.4. Метод «соосаждения» 53
1.5.5. Растворение лекарственного вещества в растворе носителя 54
1.5.6. «Пассивный метод» 55
1.5.7. Направленный химический синтез твердых дисперсий 56
1.6. Применение твердых дисперсий в фармацевтической технологии как одно из перспективных направлений улучшения биофармацевтических характеристик лекарственных препаратов 58
1.6.1. Оптимизация высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы 58
1.6.1.1. Повышение биологической доступности и фармакологической активности лекарственного вещества за счет увеличения растворимости и скорости высвобождения из лекарственной формы 58
1.6.1.2. Создание лекарственных препаратов пролонгированного действия 66
1.6.1.3. Создание лекарственных форм с контролируемым высвобождением 69
1.6.1.4. Направленный транспорт лекарственных веществ в орган-мишень 72
1.6.2.Устранение нежелательных свойств лекарственных веществ 76
1.6.2.1. Устранение нежелательных побочных реакций лекарственных веществ на организм 76
1.6.2.2. Коррекция неприятного запаха, вкуса лекарственных веществ 80
Г.6;2.3. Повышение стабильности лекарственного препарата при хранении 80
1.6.3. Совершенствование технологии лекарственных форм 82
1.6.3.1. Модификация технологических свойств лекарственных веществ. Оптимизация технологического процесса 82
1.6.3.2. Введение в лекарственную форму химически несовместимых компонентов посредством защиты одного из них включением в комплекс с носителем 83
1.6.3.3. Создание новых для данного лекарственного вещества лекарственных форм 83
1.6.4. Модификация носителя заданными фармакологическими свойствами 85
1.6.5. Влияние на биоконверсию лекарственных веществ в процессе получения и на биотрансформацию в организме 88
1.7. Методы исследования систем лекарственное вещество-носитель 90
1.8. Основы стандартизации и оценки качества твердых дисперсий 93
1.9. Обоснование и выбор объектов исследования 95
1.9.1. Действующие вещества 96
1.9.2. Полимеры - носители твердых дисперсий 107
Экспериментальная часть 117
ГЛАВА 2. Материалы и методы 117
2.1. Объекты исследования 117
2.1.1. Действующие вещества 117
2.1.2. Полимеры - носители твердых дисперсий 122
2.1.3 .Вспомогательные вещества 123
2.2. Методы 125
2.2.1. Приготовление твердых дисперсий 125
2.2.2. Приготовление физических смесей 127
2.2.3. Приготовление микронизированных образцов 127
2.2.4. Приготовление перекристаллизованных образцов (лекарственные вещества после удаления растворителя) 127
2.2.5. Изучение растворимости и кинетики растворения 127
2.2.6. Определение концентрации лекарственных веществ в изучаемых растворах 128
2.2.7. Спектрофотометрические исследования в УФ-области 132
2.2.8. Высокоэффективная жидкостная хроматография 132
2.2.9. Рентгено-фазовый анализ 133
2.2.10. ИК-спектроскопия 134
2.2.11. Микрокристаллоскопический анализ 134
2.2.12. Термический анализ 137
2.2.14. Микробиологические исследования 137
2.2.15. Получение гранулята 139
2.2.16. Методики определения- физико-химических свойств и технологических „ характеристик гранулятов, используемых в производстве таблеток 139
2.2.16.1. Определение сыпучих свойств порошкованных материалов 139
2.2.16.2. Определение угла естественного откоса 141
2.2.16.3. Определение остаточной влажности 141
2.2.16.4. Определение насыпной массы 142
2.2.17. Получение модельных таблеток и капсул 143
2.2.18. Распадаемость 143
2.2.19. Тест «Растворение» 143
2.2.20. Методы статистической обработки '.. Г49
Результаты и обсуждение 151
ГЛАВА 3 . Изучение влияния твердых дисперсий на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде лекарственных веществ 151
3.1. Изучение характера высвобождения и растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ из твердых дисперсий с полиэтиленгликолем 158
3.2. Изучение характера высвобождения и растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ из твердых дисперсий с поливинилпирролидоном 162
3.3. Изучение характера высвобождения и- растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ из твердых дисперсий с (3-циклодекстрином 165
ГЛАВА 4. Изучение возможных механизмов изменения растворимости и скорости растворения лекарственных веществ из твердых дисперсий 169
4.1. Результаты рентгено-структурного анализа 169
4.2. Результаты микрокристаллоскопического анализа 173
4.3. Результаты ИК-спектроскопии 187
4.4. Сравнительный анализ влияния микронизации и получения твердых дисперсий на характер высвобождения и растворимость малорастворимых в воде лекарственных веществ 192
4.4.1. Изучение влияния микронизации 192
4.4.2. Изучение влияния получения физических смесей 198
4.4.3. Изучение влияния перекристаллизации лекарственных веществ 203
4.5. Результаты термического анализа 206
ГЛАВА 5. Оценка возможности применения твердых дисперсий в технологии лекарственных форм 215
5.1. Изучение влияния твердых дисперсий на антимикробное действие антибиотиков 215
5.2. Исследование кинетики высвобождения лекарственных веществ из модельных таблеток и капсул. Экспериментальное обоснование технологии лекарственных форм твердыми1 дисперсиями 216
5.2.1. Получение гранулятов и порошков для изготовления модельных таблеток и капсул 217
5.2.2,Оценка качества разработанных составов гранул 220"
5.3. Изучение высвобождения лекарственных веществ из модельных таблеток и капсул 223
5.4. Технологические схемы производства твердых лекарственных форм с применением твердых дисперсий 233
5.4.1. Технологическая схема получения таблеток и капсул с твердыми дисперсиями методом влажного гранулирования 233
5.4.2. Технологическая схема получения таблеток с твердыми дисперсиями методом прямого прессования 236
Общие выводы 241
Литература 242
Сокращения 248
Приложения 276
- Смешивание растворов лекарственного вещества и носителя с последующим удалением смеси растворителей
- Приготовление перекристаллизованных образцов (лекарственные вещества после удаления растворителя)
- Изучение характера высвобождения и растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ из твердых дисперсий с полиэтиленгликолем
- Исследование кинетики высвобождения лекарственных веществ из модельных таблеток и капсул. Экспериментальное обоснование технологии лекарственных форм твердыми1 дисперсиями
Смешивание растворов лекарственного вещества и носителя с последующим удалением смеси растворителей
Метод «раздельного растворения» заключается в том, что растворитель для ЛВ и для носителя подбирается отдельно. Нередко для-ЛВ используют органические растворители (этанол, ацетон и т.д.), а для носителя - воду. Готовые растворы ЛВ и носителя смешиваются в количествах не вызывающих выпадения в осадок компонентов ТД, а при необходимости даже разбавляют. Полученный раствор упаривают или лиофильно сушат.
С целью сравнительного изучения влияния ЦД на биофармацевтические свойства гидрокортизона ацетата, триамцинолона ацетонида и флюоцинолона ацетонида СВ с Р-ЦД готовили следующим образом: растворы гормонов (триамцинолона ацетонид и флюоцинолона ацетонид в этаноле, гидрокортизона ацетат - в ацетоне) добавляли к раствору ЦД при 60 С, обрабатывали ультразвуком, разбавляли водой во избежание образования осадков и лиофильно высушивали [20]. В этой же работе был использован «метод высушивания с предварительной обработкой паром под давлением». Растворы стероидов в этаноле или ацетоне смешивали с раствором ЦД, помещали в автоклав, затем раствор упаривали. Методом лиофильной сушки получают KB тризофлана1 с ЦД. Для этого смешивают водный раствор ЦД с этанольным раствором препарата и сушат [156].
Для получения комплекса дексаметазона с диметил-Р-ЦД носитель растворяли в воде и смешивали с раствором1 ЛВ в этаноле. При этом образовывался опалесцирующий раствор, из которого, однако, осадка не выпадало. После этого раствор упаривали при 60 С досуха [30].
Метод «растирания» состоит в том, что смесь ЛВ и носителя измельчают (растирают) в присутствии летучего растворителя до его полного удаления [4, 13, 20, 25, 31, 57, 71, 156, 178]. В данном случае растворитель выполняет двойную роль: во-первых - растворяет один из компонентов, во-вторых — легко проникает в микротрещины кристаллов другого компонента, оказывая расклинивающее действие, способствуя измельчению. После испарения жидкости получают мелкодисперсный порошок [185]. В работе [20] СВ стероиды и ЦД растирали в гомогенизаторе в виде суспензии в 50 % этаноле в течении 4 часов, после чего смесь сушили. В работах [25, 178] ТД салициламида и бутадиона с трисамином готовили растиранием» компонентов в ступке в присутствии спирта до его полного испарения с последующим (в случае салициламида) высушиванием при 105 С. Аналогичным образом получали KB тризофлана с Р-ЦД. Компоненты растирали в присутствии, воды до получения однородной массы и сушили [156]. Методом «замешивания» получены комплексы у-аминомасляной кислоты с Р-ЦД [13]. KB - кортизона ацетата с ЦД получали растиранием компонентов до мазеобразной консистенции в присутствии 50 % этанола с последующей сушкой [31]. При растирании кофеина с трисамином в присутствии спирта с последующим высушиванием получали их ТД [71].
Общим недостатком методов «удаления растворителя» является возможное наличие остаточных количеств растворителя в ТД. Поэтому возникла необходимость в альтернативных методах получения ТД [20, 155]. 1.5.3. Получение твердых дисперсий методом совместного плавления лекарственного вещества с носителем.
В настоящее время все большее значение приобретает метод совместного плавления ЛВ со вспомогательными веществами [50, 59, 92, 137, 142, 160, 166]. Данный метод основан на совместном плавлении ЛВ и носителя при температуре, не вызывающей их деструкцию, с последующим охлаждением полученного сплава [224]. При проведении работы японскими исследователями по сравнительному анализу ряда характеристик ТД нифедипина с этилмочевиной, ПЭГ-6000, никотинамидом, ТД были получены плавлением соответствующих компонентов при температуре 140±5 С в течение 15 минут и последующим- охлаждением при комнатной температуре [167, 270].
В патенте [137] ТД пароксетина получают сплавлением ЛВ и подходящего носителя.
Для повышения растворимости и БД из мягких ЛФ анестезин, стрептоцид и сульфадиметоксин вводят в ТД совместным плавлением с ПЭГ-1500 [142].
Экспериментально Доказано, что концентрация насыщенного раствора труднорастворимого компонента системы, приготовленного растворением предварительно сплавленного и перетертого эвтектического состава, отличается от концентрации его насыщенного раствора, приготовленного последовательным или раздельным растворением компонентов в эвтектическом соотношении (на примере систем: парацетамол-мочевина, парацетамол-кислота аминокапроновая, парацетамол-кофеин) [50].
Разновидностью этого метода является растворение ЛВ в жидких или расплавленных носителях. ТД, используемую для получения вагинальных таблеток с мебетизолом, готовили растворением ЛВ в ПЭО-4000 при 60-70 С. Описано получение ТД нифедипина растворением его в расплавленном при80СПЭГ-1500[59]. Способы застывания при распылении, используемые для получения гранул, были описаны Kanig (J. Pharm. Sci. 53, 188 (1964)) для дисперсий, содержащих маннит, и Kreuschner et al. (Ada Pharm. Tech. 26, 159 (1989)) для ТД фенилбутазон-мочевина [137].
Приготовление перекристаллизованных образцов (лекарственные вещества после удаления растворителя)
Приготовление микронизированных образцов. Микронизацию исследуемых образцов проводили в аналитической мельнице (Analytical mill) IKA A llbasic при скорости помола 25000 оборотов в минуту. Время измельчения образцов - 1 минута. 2.2.4. Приготовление перекристаллизованных образцов (лекарственные вещества после удаления растворителя). Рассчитанные количества ЛВ растворяли Bf соответствующем растворителе, затем растворитель выпаривали под вакуумом на водяной бане при температуре не более 40±2С и интенсивном перемешивании.
С учетом растворимости изучаемых ЛВ в качестве соответствующего растворителя использовали: для рифампицина, пармидина — хлороформ; для эритромицина, синтомицина, левомицетина - этанол; для протионамида -смесь растворителей этанол:ацетонитрил 1:1 (по объему).
Изучение растворимости и кинетики растворения. Изучение растворимости ЛВ проводили на кафедре общей химии с курсом стоматологического материаловедения стоматологического факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова. 128 Основная проблема эксперимента заключается в невозможности) использования теста «растворение» согласно методике ОФС 42-0003-04 и связана с получением насыщенных растворов действующего вещества. Полученные ТД могут представлять собой порошки или вязкие, липкие массы мягкой, воскообразной консистенции. Для изучения их растворимости и скорости растворения условия, описанные в ОФС 42-0003-04, не всегда приемлемы, и необходима разработка новых. Исследования динамики растворения, проведенные согласно ОФС 42-0003-04, показали, что предварительное изучение биодоступности ЛВ из ТД требует принципиальной модификации методики. В связи с этим была разработана модифицированная методика. Предварительные испытания [92, 165, 166] показали, что результаты теста на растворение, выполненного по методике на приборе "Вращающаяся корзинка", аналогичны результатам, полученным по модифицированной методике. Согласно разработанной модифицированной методике изучение растворимости и скорости растворения ЛВ и их ТД проводили при помощи магнитной мешалки с регулируемым подогревом, оборудованной приспособлением для термостатирования (мешалка магнитная RCT BASIC (IKA, Германия)). Навески ЛВ, ФС и ТД для изучения растворения брали с таким расчетом, чтобы образовался насыщенный раствор ЛВ. Температура опыта 37±1 С. Образцы, растворяли в 150 мл воды очищенной при перемешивании (скорость оборотов мешалки 200 об/мин). Для исследования кинетики растворения ЛВ через определенные интервалы времени (5, 10, 15, 20, 30, 40, 50; 60 мин) отбирали по 5 мл раствора. После отбора пробы проводилось восполнение среды водой очищенной до 150 мл. В случае необходимости пробу фильтровали. Для фильтрования отобранных проб использовали шприцевые насадки Mmisart с размером пор 0,45 мкм. 2.2.6. Определение концентрации лекарственных веществ в изучаемых растворах. Для левомицетина, синтомицина, рифампицина, амоксициллина, нозепама, бензонала, пармидина, протионамида, их ТД и ФС с изучаемыми 129 полимерами концентрацию ЛВ определяли методом спектрофотометрии в УФ-области. Получали необходимые разведения» отобранных проб и измеряли оптическую плотность раствора при соответствующей для данного ЛВ длине волны: левомицетин и синтомицин - 278±2 нм, амоксициллина тригидрат - 229±2 нм, протионамид - 291±2 нм, рифампицин - 475±2 нм, нозепам - 230±2 нм, бензонал - 255±2 нм, пармидин — 268±2 нм. В качестве раствора сравнения использовали воду очищенную (в случае субстанций ЛВ)1 или раствор носителя (ПЭГ, ПВП, р-ЦД) в соответствующей для данного момента времени концентрации (в случае ТД), с учетом разведения пробы. Концентрацию ЛВ в исследуемом растворе в конкретный момент времени рассчитывали по калибровочным графикам соответствующих ЛВ (прил. 1.1.). Предварительно было исследовано влияние условий ТД с изучаемыми носителями (ПЭГ, ПВП, 3-ЦД) на максимум спектра поглощения ЛВ и его интенсивность. Спектры образцов в воде и водно-спиртовых смесях снимались в диапазоне от 190 до 500 нм, через каждые 2 нм. Максимум спектра поглощения ЛВ во- всех ТД совпадал с максимумом , спектра поглощения субстанции ЛВ как для его водных, так и для водно-спиртовых растворов, смещение максимума поглощения- не превышало 2 нм, при этом сохранялась зависимость ґ(Враствора)==С(ЛВ) оптической- плотности раствора от концентрации растворенного ЛВ. Определение концентрации ампициллина тригидрата в растворах его субстанции и ТД с изучаемыми полимерами осуществляли спектрофотометрическим методом в УФ-области согласно ниже приведенной методике. Отобранные пробы делили на две части. Одну часть - нагревали в среде буферного раствора- сульфата меди на водяной бане при температуре 80±1 С в течении 30 мин. Быстро охлаждали до комнатной температуры. Оптическую плотность полученных растворов измеряли на спектрофотометре при длине волны 320±2 нм, используя в качестве раствора сравнения непрогретый раствор, содержащий вторую часть пробы в буферном растворе сульфата меди. Концентрацию ампициллина в исследуемом» растворе в конкретный момент времени рассчитывали по соответствующему калибровочному графику (прил. 1.1.). Приготовление раствора меди сернокислой. 3,93 г меди сернокислой х.ч. (ГОСТ 4165-78) помещали в мерную колбу вместимостью їли доводили объем раствора водой до метки. Приготовление буферного раствора с рН 5,2. 464 мл 0,1 М раствора кислоты лимонной (21 г в 1 л раствора) смешивали с 536 мл 0,2М раствора натрия фосфорнокислого двузамещенного безводного (28,4 г в 1 л раствора). рН полученного раствора был от 5,15 до 5,25.
Приготовление буферного раствора меди сернокислой. 15 мл раствора меди сернокислой вносили в мерную колбу вместимостью їли доводили объем раствора буферным раствором с рН 5,2 до метки.
Приготовление раствора ГСО ампициллина тригидрата. В мерную колбу вместимостью 100 мл помещали навеску порошка Государственного стандартного образца ампициллина тригидрата (ФС 42-1552-92), эквивалентную 0,025 г (точная навеска) ампициллина, растворяли в воде, доводили объем раствора водой до метки и перемешивали. 5 мл полученного раствора переносили в мерную колбу вместимостью 100 мл и доводили объем раствора буферным раствором меди сернокислой с рН 5,2 до метки. 25 мл полученного раствора переносили в мерную колбу вместимостью 25 мл, плотно закрывали и нагревали на водяной бане при температуре (80±2)С в течение 30 мин. Затем быстро охлаждали до комнатной температуры и, если необходимо, доводили объем раствора водой до метки Растворы использовали свежеприготовленными.
Изучение характера высвобождения и растворимости малорастворимых в воде лекарственных веществ из твердых дисперсий с полиэтиленгликолем
Из данных табл. 7 и рис. 1-3, 7-16 (прил. 1.2.) видно, что растворимость изучаемых ЛВ из ТД с ПЭГ возросла в среднем в 1,7 раза. Наибольшее повышение растворимости наблюдается для ТД бензонала, рифампицина и ампициллина тригидрата. Для бензонала растворимость увеличилась в 3,50 раза, для рифампицина в 2,49 раза, для ампициллина тригидрата в 1,73 раза и для синтомицина в 1,47 раза. Для пармидина растворимость из ТД увеличилась в 1,56 раза. Растворимость нозепама, протионамида, левомицетина, и эритромицина из ТД увеличивается незначительно, и ее повышение составляет соответственно: 1,15; 1,18; 1,20 и 1,38 раза.
При этом предварительное измельчение ТД, например, в случае f левомицетина, не оказывает значительного влияния на количество растворившегося за определенное время ЛВ. Растворимость левомицетина из измельченной и неизмельченной ТД увеличивается, соответственно в 1,22 и 1,16 раза, в то время, как разница между этими показателями статистически незначима (рис. 3).
Растворимость амоксициллина тригидрата при получении ТД с ПЭГ незначительно снижается в сравнении с субстанцией ЛВ (статистически незначимо).
Это влияние во многом зависит от природы ЛВ и от предварительного измельчения ТД.
Для ТД эритромицина, левомицетина, синтомицина, бензонала, рифампицина и пармидина (у двоих последних пик пересыщения выражен незначительно) установлено образование пересыщенных растворов с последующей кристаллизацией ЛВ через 5-15 минут от начала растворения.
Из-за быстрого высвобождения данных ЛВ из ТД в первые 15 минут концентрация растворов ТД достигла своих наивысших значений: для эритромицина - 131,440 10"2 (15 мин, у субстанции — 78,352хЮ"2 г/л) (рис. 1); измельченной и не измельченной ТД левомицетина - 606,700x10" (5 мин) и 620,000хЮ"2 (10 мин) соответственно (у субстанции 275,000x10"2 г/л) (рис. 3); синтомицина- 343,411хЮ"2 (5 мин, у субстанции - 101,875x10"2 г/л) (рис. 7); бензонала - 3,453хЮ"2 (10 мин, у субстанции - 0,350хЮ"2 г/л) (рис. 14); рифампицина- 76,890x10"2 (20 мин, у субстанции - 22,090х10"2 г/л) (рис. 12). Исходя из вышесказанного, получение ТД с ПЭГ (в указанный момент времени) повышает скорость растворения эритромицина, левомицетина, синтомицина, рифампицина и бензонала в 1,68; 2,22; 3,37, 3,84 и 9,87 раз, соответственно.
При этом растворы ТД вышеописанных ЛВ в течении первых 5 минут оставались практически прозрачными (у субстанций в течение всего времени эксперимента - мутные с кристаллическим осадком).
Необходимо отметит тот факт, что растворение пармидина, как в виде субстанции, так и в составе ТД и ФС с изучаемыми полимерами, сопровождается образованием пересыщенного раствора ЛВ (рис. 15-18). Выраженность пика пересыщения на кривых растворения пармидина рознится в зависимости от полимера и типа системы: ТД или ФС. В первые 10 мин от начала эксперимента скорость растворения ТД с ПЭГ почти идентична скорости растворения субстанции пармидина: концентрация раствора ЛВ - 236,700 10"2 г/л, концентрация раствора ТД — 232,900хЮ"2 г/л. Далее в растворе субстанции концентрация ЛВ начинает снижаться, а в растворе ТД продолжает плавно расти (рис. 16). Пересыщение раствора ТД пармидина с ПЭГ наступает к моменту времени 30 мин, содержание ЛВ достигает 280,500x10" , что в 1,6 раза больше чем у раствора субстанции — 172,500хЮ"2г/л.
Повышение скорости растворения обуславливает скачкообразный подъем концентрации ЛВ в первые 10-15 мин на кривых растворения ТД 160 (рис. 1, З, 4, 7, 12-14). Дальнейшее понижение концентрации и выход ее значения на «плато» очевидно, связаны с кристаллизацией ЛВ, визуально наблюдаемой как помутнение растворов и выпадение мелкокристаллического осадка. При этом отмечено ускорение кристаллизации ЛВ из пересыщенных растворов предварительно измельченной ТД. Для раствора измельченной ТД левомицетина концентрация за первые 5-10 минут снизилась с 606,700x10"2 О до 495,000x10" г/л, в то время как для раствора не измельченной ТД спад концентрации (с 620,000x10"2 до 436,700x10"2 г/л) наблюдался позже в 10-15 минут от начала растворения. В процессе исследования был предпринят ряд попыток стабилизировать ранее достигнутый (первые 10-15 мин от начала растворения) высокий уровень концентрации ЛВ в растворе ТД, и избежать его снижение в результате рекристаллизации ЛВ. С этой целью были приготовлены и исследованы ТД левомицетина с ПЭГ, содержащие 0,950 г левомицетина -количество растворившегося ЛВ, обуславливающее максимальную v концентрацию ЛВ (606,700хЮ"2-620,О00хЮ"2 г/л) при растворении предыдущих ТД, содержащих 1,500 г левомицетина. Из табл. 7 и рис. 3 и 4 у видно, что при растворении ТД левомицетин:ПЭГ (0,950:7,500) как в измельченном, так и не измельченном состоянии, достигнуть и стабилизировать прежний высокий уровень концентрации левомицетина не удалось. После подъема концентрации ЛВ до 521,900x10"2 г/л (измельченная ТД) и 448,600x10" г/л (не измельченная ТД) в обоих случаях наблюдается плавный спад концентрации левомицетина в растворе до 426,900x10 2 и 406,900x10" г/л соответственно. Параллельное снижение содержания ПЭГ (с целью снижения его возможного высаливающего действия) в измельченных ТД с 7,500 г до оптимальных соотношений: 4,750 г (1:5 по массе) и 3,325 г (1:3,5 по массе) также не стабилизировало концентрацию ЛВ и не повлияло существенно на «ход» кривой растворения ТД, содержащих 0,950 г левомицетина (рис. 4). При этом явление пересыщения растворов ТД наблюдалось во всех случаях, однако, было выражено не столь сильно, как для растворов ТД левомицетин:ПЭГ с соотношением 1,5:7,5 (рис. 3).
Полученные результаты свидетельствуют о том, что скорость растворения ЛВ из ТД с ПЭГ во многом определяется скоростью высвобождения ЛВ- из полимерной матрицы во время ее растворения в водной среде. Предварительное измельчение приводит к ускорению дезинтеграции и растворения матрицы ТД, соответственно повышается- и скорость растворения ЛВ (рис. 3, 4). Введение меньшего количества ЛВ в ТД (0,950 г) не приводит к столь резкому пересыщению раствора (как при 1,500 г) даже при измельченной ТД, вследствие снижения количества ЛВ, высвобождающегося из ТД в единицу времени. Однако, пик пересыщения все же сохраняется, что свидетельствует о наличии пересыщенного раствора ЛВ.
При этом предварительное измельчение ТД влияет на скорость растворения так же, как и в случае большего количества ЛВ. С той разницей, что кристаллизация из пересыщенного раствора, происходит более плавно (вероятно, из-за снижения содержания-ЛВ, и скорости его высвобождения из ТД). Например, неизмельченная ТД левомицетин:ПЭГ (0,950:7,500) растворяется без выраженного пика пересыщения, в отличие от измельченной. Возможно предположить, что в этом случае скорость высвобождения ЛВ сравнивается со скоростью его рекристаллизации (рис. 4). Дальнейшее снижение содержания ПЭГ (до 4,750 и 3,330) одновременно с измельчением ТД приводит к еще более быстрому (резкому) высвобождению всего имеющегося в дисперсии ЛВ- и дальнейшему ускорению процессов рекристаллизации. В, результате чего, по-видимому, вещество начинает кристаллизоваться непосредственно сразу после высвобождения. Т.е., скорость рекристаллизации начинает превышать скорость насыщения раствора, и последний — просто не успевает значительно пересытиться кривая растворения измельченной ТД левомицетин:ПЭГ 0,950:3,330 (рис. 4). 162 Схематически подобная зависимость скорости рекристаллизации ЛВ от его скорости растворения (высвобождения из ТД), в общем виде, может быть описана уравнением параболы (у=а-х ), как это представлено на рис. 19 (кривая 1) в прил. 1.2. При растворении ТД ампициллина, протионамида и нозепама эффекта пересыщения раствора не наблюдалось (рис. 9-12). Концентрация растворов ТД данных ЛВ довольно резко (5-10 мин) повышалась до своих максимальных значений и оставалась постоянной до конца эксперимента. Таким образом, скорость растворения ампициллина в первые 5 мин повышалась в 7,4 раза, концентрация раствора ТД - 676,140x10 (у субстанции - 91,490x10"2 г/л) (рис. 9). Протионамид из ТД растворялся в 2,5 раза быстрее, субстанции, концентрация раствора ТД (5 мин) - 24,434x10" (у субстанции - 9,948x10" г/л) (рис. 10, 11). Скорость растворения нозепама из ТД (рис. 13) к 10 мин, незначительно повышалась в 1,3 раза (ТД-4,297х 10"2, субстанция - 3,383x10"2 г/л).
Исследование кинетики высвобождения лекарственных веществ из модельных таблеток и капсул. Экспериментальное обоснование технологии лекарственных форм твердыми1 дисперсиями
Одной из проблем, связанной с применением ТД в технологии ЛФ, содержащих воду или представляющих собой растворы, может быть рекристаллизация ЛВ после растворения (преждевременного) самой ТД в процессе изготовления. Вследствие чего, возможно нежелательное падение концентрации ЛВ, образование его осадка и как следствие - снижение качества ЛП и его фармакологической активности. Таким, образом; при изготовлении ЛП, в растворы наиболее вероятно вводить те ТД, которые при растворении обеспечивают необходимый, стабильный уровень концентрации ЛВ.
С этой точки зрения одними из перспективных ЛФ для применения ТД являются ЛФ, не содержащие жидких компонентов — твердые ЛФ, в частности, таблетки и капсулы. ТД в составе таблетки или капсулы можно рассматривать как- депо ЛВ: с улучшенными биофармацевтическими характеристиками, направленное наоптимизацию высвобождения ЛВ из ЛФ и его абсорбцию в организме.
На основании результатов проведенного комплекса физико-химеческих методов исследования для дальнейшей оценки возможности применения ТД в технологии таблеток и капсул были выбраны следующие ЛВ: эритромицин, левомицетин и рифампицин. Данные ЛВ широко используются в технологии таблеток и капсул и продемонстрировали значительное повышение растворимости и скорости растворения, в воде из ТД. В качестве носителя ТД был выбран ПВИ - полимер, оказавший наибольшее влияние на повышение растворимости и скорости растворения выбранных; ЛВ из ТД по сравнению с ПЭГи-Р-ВД;..
Кроме того, необходимо отметить тот факт, то- роль ПВИ в данном случае весьма неординарна.. Во-первых, ПВИ является носителем» ТД5 во-вторых, ИВП — полимер; широко применяющийся!в производстве таблеток и гранул, например, как разрыхлитель и связывающее1 вещество. ИВП относится к веществам, обладающим способностью к; набуханию в жидкой среде. ИВП оказывает своеобразное действие на свойства таблеток. С увеличением его содержания в. табетках от 0,5 до Г,2 % возрастает их прочность, несколько ухудшается; распадаемость, однако скскорость высвобождения ЛВ увеличивается. При использовании ИВИ в качестве связующего вещества (обычно применяется в количестве 2-5 % от общей массы состава) увеличение его количества также улучшает высвобождение ЛВ в опытах in vitro [184]. 5;2.1; Получение гранулятов и порошков для изготовления модельных таблеток и капсул.
На данном этапе исследования было принято решение апробировать возможность введения ТД (и ФС) в состав таблеток.
В связи с чем, представляет интерес изучение процесса высвобождения ЛВ. из таблеток, изготовленных по различным технологиям: прессованием предварительно полученных гранулятов, содержащих ТД или ФС, или прямым прессованием ТД или ФС.
Оценка возможности получения таблеток вышеуказанными методами проводилась на примере эритромицина.
Гранулят с ТД.
Изготавливали следующим образом: готовили гранулирующую жидкость - рассчитанные количества ЛВ и ПВП растворяли в минимальном объеме общего растворителя (этанол - в случае эритромицина и левомицетина, хлороформ - в случае рифампицина). На следующем этапе полученным раствором проводили влажное гранулирование смеси, состоящей из лактозы, крахмала-1500 и микрокристаллической целлюлозы в соотношении 6,5:2,5:1,0 (по массе).
Данная технология подразумевает получение ТД ЛВ-ПВП. методом, «удаления растворителя». При этом образование ТД происходит непосредственно (одновременно) в процессе гранулирования смеси и не, является отдельной стадией:.
Гранулят с ФС.
Получали следующим образом: рассчитанное количество ПВП растворяли в минимальном объеме воды очищенной. Затем полученным водным раствором проводили влажное гранулирование смеси, состоящей из лактозы, крахмала-1500 и микрокристаллической целлюлозы в соотношении 6,5:2,5:1,0 (по массе) и содержащей рассчитанное количество ЛВ (эритромицна) в виде порошка.
Получение ФС ЛВ-ПВП происходит непосредственно в. процессе гранулирования смеси за счет смешивания ЛВ и ПВП, введенных по отдельности. При использовании в качестве гранулирующей жидкости водного раствора ПВП исключается растворение (малорастворимого в воде) ЛВ и как следствие получение его ТД в процессе сушки при гранулировании.
Порошки ТД и ФС.
Порошки ТД и ФС для дальнейшего изготовления модельных таблеток методом прямого прессования и капсул получали способами, описанными ранее в пунктах 2.2.1. и 2.2.2 раздела «материалы и методы». ТД готовили методом «удаления растворителя». Рассчитанные количества ЛВ и ПВП растворяли в минимальном количестве растворителя (этанол - в случае эритромицина, хлороформ - в случае рифампицина), затем растворитель выпаривали под вакуумом на водяной бане при температуре не более 40±2С и интенсивном перемешивании. Полученную ТД измельчали и сушили до постоянной массы. ФС готовили методом «совместного измельчения» ЛВ и ПВП в аптечной ступке в той же пропорции, что и соответствующую ейТД.
Оценка возможности получения таблеток путем прессования смеси ТД со вспомогательными веществами для- прямого- прессования. (лудипресс: (Ludipress) или лудипресс LCE (Ludipress LCE) проводилась на примере левомицина.
Ludipress - представляет собой белые сыпучие гранулы без вкуса и запаха, которые содержат лактозу, Kollidon 30 и Kollidon CL. Ludipress специально разработан для прямого прессования таблеток, но может также служить наполнителем длятвердыхжелатиновых капсул.
Kollidon 30 - эта марка коллидона особенно подходят для процессов влажной грануляции в концентрации от 1 до 5%, либо с раствором связующего компонента, либо с растворителем (например, с водой). Применяется также в офтальмологических препаратах, обычно используется в составах глазных капель. Уникальной особенностью повидонов является их способность образовывать комплексы с активными веществами, благодаря чему они могут служить эффективным инструментом для улучшения растворения многих ЛВ.
Kollidon CL относится к нерастворимым маркам Kollidon. Одним из основных свойств Kollidon CL является его абсолютная нерастворимость во всех обычно используемых растворителях. Поскольку при контакте с водой это вещество набухает в хорошо предсказуемой степени, оно применяется в основном как дезинтегрант. В отличие от других соединений, его способность к набуханию является обратимой. Это означает, что после цикла смачивания и высушивания его способность к набуханию сохраняется.
![Изучение противовоспалительной активности липоевой кислоты и разработка ее лекарственной формы для наружного применения [Электронный ресурс]](/i/i/4460/187655.png "Изучение противовоспалительной активности липоевой кислоты и разработка ее лекарственной формы для наружного применения [Электронный ресурс] Зверева Елена Юрьевна")
