Введение к работе
Актуальность темы. Лекарственные препараты (ЛП) для
парентерального применения занимают значительную долю
фармацевтического рынка и играют огромную роль в терапии заболеваний различной этиологии.
В настоящее время, из более чем 14 тысяч ЛП, внесённых в
Государственный реестр лекарственных средств Российской Федерации (ГРЛС)
21,1 % составляют препараты для парентерального применения,
представленные различными лекарственными формами (ЛФ). В связи с особенностями путей введения (подкожно, внутримышечно, внутрисосудисто и др.), к данной группе ЛП предъявляются характерные требования, такие как стерильность, апирогенность или нормированное содержание бактериальных эндотоксинов, отсутствие видимых и ограничение содержания невидимых механических включений и др.
Действующие требования, предъявляемые к качеству ЛФ для парентерального применения, приведены в ОФС «Инъекционные лекарственные формы» Государственной фармакопеи СССР XI издания (ГФ XI) и Отраслевом стандарте «Стандарты качества лекарственных средств. Основные положения» ОСТ 91500.05.001-00 (ОСТ).
В ГФ XI и ОСТ выделены следующие ЛФ для парентерального применения: растворы (подразделенные в зависимости от объёма введения на инъекционные и инфузионные), суспензии, эмульсии и порошки.
Ведущими стандартами качества лекарственных форм, в том числе и для парентерального применения, являются Международная (МФ), Европейская (ЕФ) и Японская Фармакопеи (ЯФ), а также Фармакопея США (ФСША). В каждой из них предложен свой перечень ЛФ для парентерального применения и требования к их качеству, которые определяются в зависимости от их классификационной группы. Подходы к классификации ЛФ для парентерального применения в зарубежных фармакопеях различны.
В ЕФ выделены жидкие инъекционные ЛФ (растворы, эмульсии и суспензии), жидкие инфузионные ЛФ (растворы и эмульсии), концентраты для приготовления жидких инъекционных или инфузионных ЛФ, порошки для приготовления жидких инъекционных или инфузионных ЛФ, гели для инъекционного введения и имплантаты. МФ приводит аналогичную классификацию, не выделяя в отдельную группу гели для инъекций и концентраты.
В монографии «Инъекции» ФСША описаны растворы для инъекций и жидкие действующие вещества как таковые, ЛФ для приготовления ЛФ для инъекций, эмульсии для инъекций, суспензии для инъекций, ЛФ для приготовления суспензий для инъекций. Имплантаты описаны в отдельной монографии, а гели для парентерального введения упоминаются в разделе «Гели» монографии «Фармацевтические дозированные формы».
В ЯФ нет обособленной классификации парентеральных ЛФ. Определение ЛФ для инъекций, данное в ЯФ, распространяется на ЛФ для
парентеральных инфузий, имплантаты, ЛФ для инъекций с пролонгированным высвобождением, порошки и лиофилизаты для приготовления инъекционных ЛФ.
Таким образом, основные группы парентеральных ЛФ (растворы, эмульсии, суспензии, порошки) представлены в монографиях всех ведущих фармакопеи, включая ГФ XI. Такие ЛФ, как лиофилизаты, гели для инъекций, имплантаты, концентраты описаны только в зарубежных фармакопеях, при этом ЛП в этих ЛФ внесены в ГРЛС, но их качество не нормируется отечественными нормативными документами (ОСТ, ГФ).
Таким образом, для стандартизации ранее не описанных в отечественных стандартах качества ЛФ необходимо правильно определить классификационные группы и подгруппы, к которым они относятся. Принципы, положенные в основу выбранной классификации, позволят определить перечень требований к качеству анализируемых ЛФ.
Целью диссертационного исследования является разработка современных методических подходов к классификации, стандартизации и контролю качества ЛФ для парентерального применения.
Задачи исследования:
-
Разработать классификацию ЛФ для парентерального применения.
-
Провести анализ фармакопейных документов, устанавливающих основные требования, предъявляемые к качеству парентеральных лекарственных форм в России и за рубежом.
-
Определить перечень показателей качества различных парентеральных ЛФ в соответствии с предложенной классификацией.
-
Определить основные параметры стандартизации таких ЛФ, как растворы ВМС для парентерального применения, эмульсии для парентерального применения, масляные растворы для инъекций и методов их определения.
-
Разработать отдельные разделы проекта общей фармакопейной статьи «Лекарственные формы для парентерального применения», касающиеся классификации и перечня показателей качества парентеральных ЛФ, и методические рекомендации по составлению нормативной документации на ЛП в ЛФ для парентерального применения.
Научная новизна. Предложена классификация ЛФ для парентерального применения на основе анализа номенклатуры ЛП для парентерального применения, представленных на отечественном фармацевтическом рынке. В классификации учтены прежде всего физико-химические характеристики ЛФ, выделено 2 классификационные группы и 7 подгрупп парентеральных ЛФ, для каждой из которых определен перечень показателей качества.
Впервые предложено нормируемое значение показателя качества «Размер частиц» парентеральных эмульсий.
Предложены методы и методики оценки качества парентеральных ЛФ, которые включены в соответствующие разделы проекта общей фармакопейной статьи «Лекарственные формы для парентерального применения».
Практическая значимость и внедрение результатов в практику. В результате выполненного исследования определено влияние температуры на
вязкость растворов ВМС на примере растворов гидроксиэтилкрахмала, обосновано использование показателя «Характеристическая вязкость» в контроле качества плазмозамещающих растворов для инфузий, представленных растворами высокомолекулярных соединений и показателя «Плотность» в контроле качества масляных растворов для инъекций.
В результате выполненного исследования разработаны:
- модификация методики определения вязкости для эмульсий для
парентерального применения;
- разделы проекта общей фармакопейной статьи «Лекарственные формы
для парентерального применения»;
- методические рекомендации «Правила составления, изложения и
оформления нормативной документации на лекарственные препараты в
лекарственных формах для парентерального применения».
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Разработанные классификация и определения ЛФ для парентерального применения.
-
Показатели качества 10 ЛФ для парентерального применения.
-
Нормативные значения показателя качества эмульсий для парентерального применения «Размер частиц».
-
Разделы ОФС «Лекарственные формы для парентерального применения», касающиеся классификации и перечня показателей качества парентеральных ЛФ.
-
Модификация методики определения вязкости для эмульсий для парентерального применения.
-
Методические подходы к оценке качества ЛФ для парентерального применения.
Соответствие диссертации паспорту научной специальности. Научные положения диссертации соответствуют формуле специальности 14.04.02 - Фармацевтическая химия, фармакогнозия. Результаты проведенного исследования соответствуют пунктам 2, 3 паспорта фармацевтическая химия, фармакогнозия.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук. В соответствии с планом НИР и государственным заданием на 2012-2014 год по теме «Научное обоснование методических подходов к экспертной оценке фармакопейных показателей и методов контроля качества лекарственных средств» (номер государственной регистрации темы 01201275290).
Апробация работы. Результаты исследования доложены на: 1-ой научно-практической конференции молодых ученых «Me дико-социальные аспекты проведения экспертизы качества, безопасности и эффективности лекарственных средств в условиях реформирования здравоохранения России» (г. Москва, 2012 г); 77-й Российской научной конференции студентов и молодых учёных «Вопросы теоретической и практической медицины», (г. Уфа, 2012 г); II Международной научно-практической конференции «Кластерные подходы фармацевтического союза: образование, наука и бизнес» (г. Белгород,
2012 г); международной заочной научно-практической конференции «Современные проблемы медицины: теория и практика» (г. Новосибирск, 2012 г); международной заочной научно-практической конференции «Тенденции развития современной медицины» (г. Новосибирск, 2012 г); научно-практической конференции «Интеграция образования, науки и производства в фармации», (г. Ташкент, Узбекистан, 2012 г); IV Всероссийском научно-практическом семинаре молодых учёных с международным участием «Современные проблемы медицинской химии. Направленный поиск новых лекарственных средств» (г. Волгоград, 2012 г), 2-ой научно-практической конференции молодых ученых «Научные подходы к повышению качества экспертизы лекарственных средств: реалии и перспективы» (г. Москва, 2013 г).
Публикации. По материалам диссертационного исследования опубликовано 12 научных работ, в том числе 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки России.
Личное участие автора в получении научных результатов. Автору принадлежит ведущая роль в определении цели и постановке задач и выборе объектов исследования, проведении экспериментальных исследований, теоретических изысканий, обобщении полученных результатов, а также их статистической обработке, представлении материалов диссертационной работы в виде докладов и публикаций.
Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 131 странице машинописного текста, содержит 24 таблицы, 9 рисунков, состоит из введения, 4 глав, списка литературы, включающего 113 источников, из них 30 на русском языке, 83 - на иностранных языках, приложения. Приложения содержат материалы по практическому внедрению результатов диссертационного исследования.
