Введение к работе
Актуальность темы. Эффективность борьбы с раковыми заболеваниями по многом зависит от возможностей лекарственной терапии онкологических больных. Наряду с хирургическими и лучевыми методами лечения, химиотерапия злокачественных опухолей получила широкое распространение не только как составная часть комплексного лечения больных, но при ряде локализаций опухолевого процесса она является определяющей. Одним из важнейших достижений химиотерапии опухолей явилось обнаружение высокой противоопухолевой активности у некоторых комплексных соединений переходных металлов, и в первую очередь, платины [Rosenberg В. et al., 1969]. Среди большого числа комплексных соединений металлов, исследованных в РОНЦ РЛМН и показавших противоопухолевую активность, для углубленного изучения были отобраны комплексные соединения платины, меди и кобальта: S(-)-малатоаммин (цнклопентнламин) платина(И) - циклоплатам; L-серннато-L-треошшат меди(П) - сетремед; натриевая соль окта-4,5-карбоксифтало-цианииа кобальта(Н) - терафтал.
Циклоплатам в эксперименте значительно превосходит карбоплатпн то эффективности и широте спектра действия . Важными положительными свойствами являтся его эффективность в отношении опухолей с іриобрстенной устойчивостью к цисплатииу, а также отсутствие іефротоксичностн. При клиническом изучении циклоплатам показал іьісокую противоопухолевую активность при раке яичников и шейки іатки, раке предстательной железы, мезотелиоме плевры, множественной іиеломной болезни [Горбунова В.Л., 2000].
Сетремед проявил заметную противоопухолевую активность в тношении ряда солидных опухолей мышей (рак шейки матки, меланома др.), но был не активен при лейкозах п асцитных опухолях. В отличие от эльшипства известных цитостатиков сетремед не является прямым
ингибитором ДНК. Препарат не обладает гастроинтестинальной токсичностью и не проявляет нефро- и гепатотоксичность [Трещалнна Е.М. идр, 1995].
Терафтал отобран из ряда специально синтезированных комплексных соединений кобальта и железа для бинарной каталитической терапии - нового способа лечения злокачественных новообразований. В отличие от фотодинамической терапии, цитотоксический эффект при этом методе лечения достигается в отсутствие облучения светом при взаимодействии двух нетоксичных соединений. Терафтал и аскорбиновая кислота последовательно вводятся в организм; терафтал катализирует окисление аскорбиновой кислоты с образованием активных форм кислорода, которые поражают опухолевые клетки [Вольпин М.Е. и др., 1996].
Для углубленного изучения циклоплатама, сетремеда, терафтала необходимо было разработать лекарственные формы. Это потребовало проведения комплекса химико-фармацевтических исследований, в который входит изучение физико-химических свойств препаратов, выбор критериев качества и определение параметров стандартности лекарственной формы, разработка способов контроля технологического процесса и методов анализа лекарственной формы, исследование ее стабильности, определение условий хранения и срока годности.
Вышеизложенное определяет актуальность и практическую значимость исследований по химико-фармацевтическому изучению и стандартизации рассматриваемых лекарственных форм новых противоопухолевых комплексных соединений платины, меди, кобальта. Учитывая гигроскопичность, гидролитическую неустойчивость и фоточувствительность изучаемых соединений, представляло научный и практический интерес изучение стабильности лекарственных форм как в технологическом процессе их наработки, так и при хранении.
Цель исследования заключается в выборе и разработке методик стандартизации и контроля качества лиофилизированных лекарственных рорм противоопухолевых препаратов - сетремед, циклоплатам и тсрафтал, і также в создании для них нормативной документации. Основные задачи исследования: изучение физико-химических свойств препаратов и выбор критериев качества для лиофилизиропаиной лекарственной формы; разработка методик анализа лекарственной формы, определение параметров стандартности;
стандартизация и исследование стабильности лекарственной формы, определение условий хранения и срока годности; разработка нормативной документации на уровне фармакопейных статей предприятия на лиофильно высушенные лекарственные формы циклоплатама, сетремеда, терафтала.
Методы исследования: спсктрофотометрический анализ; ютенциометрия; высокоэффективная жидкостная хроматография; іумажная хроматография; органический функциональный анализ; итриметрический анализ; статистическая обработка результатов ксперимента.
Научная новизна
Впервые проведены химико-фармацевтические исследования иофилизированных лекарственных форм новых противоопухолевых ірепаратов - производных платины, меди и кобальта. Разработаны іетодики количественного определения препаратов в лекарственных юрмах и технологических «концентратах». Разработаны методики пределения специфических примесей в сетремеде лиофилизированном іетодами бумажной хроматографии и ПК-спектроскопии. Разработаны акже методики определения и установлены параметры следующих сновных показателей качества исследуемых препаратов: прозрачность и
цветность раствора, рН раствора, потеря в массе при высушивании, средняя масса содержимого флакона. Выбраны условия хранения и установлен срок годности лекарственных форм циклоплатама, сетремеда, терафтала
Практическая значимость
Разработанные методики использованы для стандартизации, контроля технологического процесса приготовления лекарственной формы и определения срока годности лиофилизированных лекарственных форм противоопухолевых препаратов циклоплатам, сетремед, терафтал.
Выполнение исследования позволило создать нормативную документацию для получения разрешения на широкое медицинское применение циклоплатама и на проведение второй фазы клинического изучения сетремеда и терафтала.
Методики включены в Фармакопейные статьи предприятия: «Циклоплатам лиофилизированный 0,05 г, 0,1 г и 0,15 г для инъекций» ВФС 42-3682-00; «Сетремед лиофилизированный по 0,1 г для инъекций»; «Терафтал, пиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,05 г » ФСП 42-0047-1681-01.
Связь исследований с проблемным планом фармацевтических наук
Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ НИИ ЭДиТО РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН в рамках темы «Комплексное исследование физико-химическими и аналитическими методами новых потенциально противоопухолевых соединений. Стандартизация отобранных веществ с высокой противоопухолевой активностью и разработка для них ВФС И ФС (субстанции и лекарственные формы)», номер Госрегистрации темы1940009598, по специальности 15.00.02 «Фармацевтическая химия и фармакогнозия», номер Госрегистрации 01970007161.
Апробация работы
Результаты исследований доложены на V Национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1998 г.); на 2-м Международном симпозиуме по фармации, биофармации и фармацевтической технологии (Франция, 1998 г.); на 3-м Международном симпозиуме по фармацевтической химии (Турция, 2001 г.); на межлабораторной конференции НИИ ЭДиТО РОНЦ им.Н.Н.Блохина РАМН (Москва, 2001 г.).
Публикации, По материалам диссертации опубликовано 11 работ.
На защиту выносятся:
методики количественного определения циклоплатама, сетремеда, терафтала в лиофилизированных лекарственных формах;
результаты изучения стабильности циклоплатама и терафтала в технологическом растворе - «концентрате»;
методики контроля специфических примесей;
методики определения подлинности препаратов;
методики контроля остальных показателен качества лиофилизированных лекарственных форм препаратов, предусмотренных требованиями нормативной документации;
результаты определения срока годности лиофилизированных лекарственных форм циклоплатама, сетремеда, терафтала.
Структура и объем диссертации. Диссертации состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав экспериментальной части, выводов, списка литературы и приложений. Работа изложена на 150 страницах машинописного текста, содержит 21 рисунок и 27 таблиц. Библиография включает 171 наименование, в том числе 76 иностранных.
