Введение к работе
Актуальность темы. Развитие фармацевтической промышленности характеризуется динамичным изменением количества и качества выпускаемых лекарственных средств. Ситуация на фармацевтическом рынке вынуждает заводы вести активную техническую и инвестиционную политику, основанную на быстром освоении новой продукции. Одновременно, высокая конкуренция, государственное регулирование цен на лекарственные средства вынуждают предприятия сокращать затраты на производство. В новой рыночной стратегии, на передний план наряду с эффективностью и безопасностью выпускаемых лекарственных средств, выдвигаются вопросы их экономичности.
В настоящее время для получения таблетированных лекарственных форм применяются две технологические схемы: с применением влажного или сухого гранулирования; прямое прессование таблеточной смеси. Использование технологии прямого прессования по сравнению с другими имеет ряд преимуществ:
во-первых, позволяет исключить несколько технологических операций: увлажнение таблеточной смеси, грануляцию, сушку.
во-вторых, позволяет исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго - и трудозатраты, и, в конечном счете, стоимость конечного продукта.
Однако, несмотря на перечисленные преимущества, прямое прессование медленно внедряется в производство. Это объясняется тем, что для производительной работы таблеточных машин, прессуемый материал должен обладать оптимальными технологическими характеристиками (упруго-пластическими свойствами частиц, сыпучестью, плотностью и др.). Такими характеристиками обладает лишь небольшое число негранулированных порошков, имеющих изометрическую форму частиц, приблизительно одинакового гранулометрического состава, не содержащих большого количества мелких фракций.
За рубежом развитие технологии прямого прессования, как альтернативного метода влажному гранулированию, стимулировало усилия по оптимизации вспомогательных веществ. Был разработан новый класс вспомогательных веществ -композиционные наполнители, добавление которых к лекарственному веществу позволяет получать таблетки без стадий гранулирования путем прямого прессования. Данные наполнители производят путем влажного гранулирования смеси фармацевтически инертных веществ с последующей сушкой и грануляцией. В настоящее время широко применяются наполнители зарубежных изготовителей, в частности, Ludipress, Starlack. Преимуществами этих вспомогательных веществ являются оптимальные упруго-пластические характеристики частиц и технологические свойства, обеспечивающие производительную работу таблеточных прессов, а недостатком - относительно высокая цена.
В условиях небольшого фармацевтического предприятия весьма перспективным является изготовление наполнителя путем простого смешивания известных вспомогательных веществ. Это не требует затрат на приобретение и монтаж технологической схемы влажной грануляции, а также закупки наполнителей для прямого прессования, стоимость которых приближается к цене на фармацевтические субстанции.
Таким образом, оптимизация составов вспомогательных веществ, их свойств при реализации технологии прямого прессования является актуальной.
Целью настоящей работы является оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированных лекарственных форм современными методами на основе системного изучения технологических характеристик вспомогательных веществ, их рационального выбора.
Для достижения поставленной цели было необходимо решить следующие задачи:
исследовать упруго-пластические характеристики известных вспомогательных веществ методом Хеккеля, оценить точность и воспроизводимость метода;
изучить упруго-пластические свойства лактозы, микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) с применением метода Хеккеля, разработать математическую модель зависимости плотности таблетки от давления прессования;
разработать состав комплексного наполнителя для прямого прессования, провести сравнительную оценку с известными наполнителями для прямого прессования импортного производства;
оптимизировать на основе предложенного наполнителя составы и технологию прямого прессования пяти известных таблетированнных лекарственных средств (анаприлин, папазол, дибазол, димедрол, дибазол), оценить стабильность получаемых на основе разработанного наполнителя таблеток (на примере таблеток каптоприла);
изучить влияние влажности таблеточной смеси на прямое прессование порошков, оптимизировать технологию производства аспартамсодержащего подсластителя;
экспериментально обосновать замену нерастворимых ингредиентов наполнителя на растворимые, оптимизировать состав и технологию получения настольного подсластителя на основе стевиозида;
рассчитать экономическую эффективность внедрения технологии прямого прессования с применением разработанного наполнителя.
Научная новизна работы
Впервые с применением математического моделирования зависимости плотности таблетки от давления полиномом второй степени и его первой производной установлена возможность анализа упруго-пластических свойств фармацевтических наполнителей и экспериментально доказано, что упруго-пластические свойства смеси ингредиентов равны сумме свойств каждого компонента, что позволяет оптимизировать состав наполнителей для прямого прессования.
Теоретически и экспериментально обоснован состав комплексного наполнителя на основе микрокристаллической целлюлозы и лактозы для прямого прессования (DC), позволяющий в сочетании с фармакологически активными веществами получать методом прямого прессования таблетки, отвечающие всем требованиям нормативной документации.
Возможность применения разработанного наполнителя экспериментально доказана при модификации составов и технологии пяти известных таблетированных лекарственных препаратов (анаприлин, дибазол, папазол, винпоцетин, димедрол). Разработанный наполнитель был использован при конструировании состава гипотензивного лекарственного средства, отличающегося
улучшенной стабильностью при хранении. Состав и способ защищен патентом РФ № 2317079 «Гипотензивное лекарственное средство».
Впервые на основании комплекса исследований теоретически и экспериментально предложен способ улучшения сыпучести, пластичности и фрикционных свойств таблеточных масс путем пульверизации воды (до 1,2%) на поверхность порошков непосредственно перед прямым прессованием. Получен патент на оптимизированную технологию получения таблеток аспартамсодержащего сахарозаменителя (Патент РФ № 2352145 «Способ получения подслащивающего средства»).
Экспериментально установлена возможность замены в составе наполнителя стеарата кальция, аэросила на L-лейцин и МКЦ на натрия КМЦ в технологии прямого прессования растворимых таблеток на основе стевиозида.
Практическая значимость работы и внедрение результатов исследования.
На основании проведенных исследований разработаны и внедрены:
- составы и технологии прямого прессования таблетированных форм анаприлина,
винпоцетина, дибазола, димедрола, папазола (акт апробации технологии на ОАО
«Уралбиофарм» от 30.05.2007);
- состав и технология прямого прессования таблеток каптоприла 0,025 и 0,05г.
(Фармакопейная статья предприятия и пояснительная записка переданы для
утверждения в ФГУ «Научный центр экспертизы средств медицинского
применения», акт апробации технологии на ОАО «Уралбиофарм» от 05.05.2009);
состав и модифицированная технология прямого прессования аспартамсодержащего подсластителя (технологическая инструкция на промышленное производство ТИ 9197-001-57661098-03; разработаны технические условия ТУ 9197-001-57661098-03 таблетированный подсластитель пищевой «Сладис»);
- состав и технология получения подслащивающего средства на основе стевиозида
(технологическая инструкция на промышленное производство ТИ 9197-015-
57661098-07, разработаны технические условия ТУ 9197-015-57661098-07
подсластитель пищевой «Сладис с экстрактом листьев стевии»).
Основные положения, выносимые на защиту:
результаты изучения упруго-пластических свойств сахарозы, лактозы-DC, лактозы-MG, микрокристаллической целлюлозы;
результаты математического моделирования зависимости плотности таблетки от давления прессования;
результаты разработки состава комплексного наполнителя на основе лактозы-DC и микрокристаллической целлюлозы;
результаты применения комплексного наполнителя в технологии прямого прессования таблетированных лекарственных форм анаприлина, папазола, дибазола, димедрола, винпоцетина, каптоприла, а также аспартама и стевиозида.
Связь задач исследования с проблемным планом научных работ.
Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ ГОУ ВПО «Уральская государственная медицинская академия».
Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на межкафедральной конференции специальных кафедр Российского университета дружбы народов (Москва, 2009 г.), заочной международной конференции «Приоритеты фармацевтической науки и практики» (Москва, 2006), на научной конференции «Fundamental pharmacology and pharmacy - clinical practice» (Пермь, 2006 г.), на 62-й Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2007), на конференции «Фармация и общественное здоровье» (Екатеринбург, 2008,2009).
Публикации. По материалам диссертации получено 2 патента, опубликовано 20 печатных работ, в том числе 2 - в журнале, рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации.
