Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Оптимизация составов и технологических процессов получения таблетированных лекарственных форм (обзор литературы) 12
1.1 Основные термины и определения 12
1.2 Стадии уплотнения порошков и факторы, определяющие возможность прямого прессования 14
1.3 Влияние свойств прессуемых сыпучих материалов на качество получаемых таблеток прямым прессованием 17
1.4 Вспомогательные вещества, используемые для прямого прессования. Влияние вспомогательных веществ на прессование фармацевтических порошков 31
Глава 2. Материалы и методы исследования 47
Глава 3. Результаты и обсуждение 49
3.1 Разработка методики определения истинной плотности фармацевтических порошков 49
3.2 Разработка методики определения упруго - пластических свойств порошков 50
3.3 Разработка состава смеси фармацевтических наполнителей, обладающей оптимальными для прямого прессования технологическими свойствами 64
3.4 Испытание предложенного состава наполнителя в технологии получения пяти наименований лекарственных препаратов 90
3.5 Разработка состава и технологии прямого прессования таблеток каптоприла 0,025 и 0,5 г 101
Глава 4. Разработка состава и технологии производства таблетированного подсластителя 110
4.1. Разработка состава и технологии производства аспартамсодержащего таблетированного подсластителя 110
4.2. Разработка состава и технологии производства стевиозидсодержащего таблетированного подсластителя 123
4.3. Оценка экономической эффективности разработанной технологии производства 133
Выводы 137
Библиографический список 140
Приложение 152
- Влияние свойств прессуемых сыпучих материалов на качество получаемых таблеток прямым прессованием
- Разработка методики определения упруго - пластических свойств порошков
- Испытание предложенного состава наполнителя в технологии получения пяти наименований лекарственных препаратов
- Оценка экономической эффективности разработанной технологии производства
Влияние свойств прессуемых сыпучих материалов на качество получаемых таблеток прямым прессованием
Рассмотрим основные факторы, определяющие прочность, распадаемость, устойчивость прессования и стабильность таблеток, полученных прямым прессованием.
Влияние размера и формы частиц порошка на прочность таблеток
В литературе имеются многочисленные публикации, посвященные исследованию влияния размера частиц на механическую прочность таблеток. Установлено, что таблетки, полученные прессованием частиц малого размера [20,21,60,76,106] и частиц в форме иголочек, обладают максимальной прочностью [71,104]. Данное явление объясняется увеличением области поверхности, доступной для образования межчастичных соединений, т.к. частицы в форме иголочек легко фрагментируются с образованием множества мелких частиц.
В работах [42,112], установлена линейная зависимость между размером частиц, удельной поверхностью порошка и механической прочностью таблеток лактозы. Однако, имеются определенные ограничения и исключения этой зависимости [48]. В частности, сообщается об увеличении прочности таблеток натрия хлорида в результате увеличения размеров частиц [21], что объясняется повышенной способностью образования связей между крупными кристаллами соли и большей прочности крупных кристаллов в сравнении с мелкими. В процессе прессования крупных кристаллов хлорида натрия, давление концентрируется на относительно небольшом количестве точек контакта. В результате чего, его удельная величина создается на порядок выше, чем в большом количестве точек, которое имеет место при прессовании мелкодисперсного порошка, поэтому наблюдается концентрация энергии прессования и происходит образование более прочных связей между частицами [16].
В других публикациях отмечается, что прочность таблеток, полученных прессованием материалов с высокой склонностью к фрагментации, имеет меньшую зависимость от формы частиц и структуры поверхности [114]. Например, при прессовании фосфата кальция и сахарозы, механическая прочность таблеток почти не зависит от размера частиц [21].
Выше упоминалось, что измельчение кристаллов перед прессованием может вызывать значительное изменение в характере таблетирования. Данная операция может существенно изменить поверхностные характеристики порошков, увеличивая аморфные свойства. Например, таблетки, получаемые из предварительно размолотой лактозы, обладают большей прочностью в сравнении с таблетками из лактозы с крупнокристаллическими частицами.
Измельчение приводит к изменениям в структуре твердого тела, увеличивает диаморфизм и, таким образом, улучшает способность к прессованию [63]. Однако данная гипотеза не является бесспорной. В соответствии с современными представлениями, чем больше содержание частиц разного размера, тем прочнее таблетки в сравнении с монодисперсной фракцией [20,21,114]. Считается, что увеличенное количество нерегулярно разрушенных частиц увеличивает чисто точек соединения [20].
Таким образом, прочность таблеток определяется:
- упруго-пластическими свойствами частиц,
- формой и величиной частиц.
Влияние размера частиц на сыпучесть порошков Известно, что размер частиц, их форма, коэффициент межчастичного трения или скольжения [8] определяют сыпучесть порошков. Практически во всех случаях сыпучесть порошков, определяемая по времени истечения из воронки, падает с уменьшением размера частиц. В литературе имеется множество публикаций о том, что сферические частицы обладают лучшей текучестью, чем, например, игольчатые или пластинчатые[70].
Размеры,частиц влияют не только на сыпучесть, но и на плотность или насыпную массу. Объемная-плотность легко и точно определяется и является удобным показателем, характеризующим свойства порошков, поскольку является интегральной характеристикой, зависящей от дисперсности порошков, их удельной поверхности, формы частиц и распределению их по размерам [7]. С увеличением объемной плотности улучшается сыпучесть порошка, однако этого нельзя сказать о самых тонких фракциях. Для этих фракций связь между плотностью и сыпучестью может нарушаться из-за резкого увеличения сил внутреннего трения.
В научных публикациях имеются противоречивые данные о влиянии сыпучести и коэффициента межчастичного трения частиц на прочность получаемых таблеток [20,21,60,76,106].
Однако все авторы едины в одном, высокая сыпучесть порошков определяет внешний вид таблеток и их прочность опосредованно, за счет снижения отклонений в массе отдельных таблеток.
Влияние скорости и давления прессования на прочность таблеток
Из всех параметров процесса прессования усилие прессования оказывает наибольшее влияние на прочность таблеток: чем оно выше, тем более прочными получаются таблетки, разумеется, до определенного предела и не без исключений [9,41,79,91].
Увеличение давления прессования сближает частицы и приводит к сокращению пористости таблеток. Принято, что чем меньше пористость таблетки, тем больше ее механическая прочность и продолжительность распадаемости.
Однако эта зависимость существует до определенного предела, за которым увеличение усилия прессования приводит к расширению таблетки за счет преобладания сил упругой деформации над силами сжатия. В результате снижаются распадаемость и растворимость, появляется расслоение таблеток, происходит повышение износа пресс-инструмента и деталей роторных таблеточных машин. Из этого следует, что увеличение прочности таблеток за счет высоких давлений прессования имеет существенные ограничения.
Имеются доказательства, что не только давление прессования, но скорость компрессии влияет на качественные характеристики таблеток [100] .Увеличение скорости сжатия увеличивает пористость таблеток, спрессованных из пластичных материалов [37] и уменьшает степень уплотнения [26,40]. С другой стороны, скорость фрагментации уменьшается при увеличении скорости сжатия [26,37,94].
Установлено, что в зависимости от скорости прессования различные порошки приобретают склонность или к упругой, или к пластической деформации частиц. Чем выше скорость сжатия, тем быстрее идет процесс фрагментации частиц, тем более упругими становятся их характеристики, тем более пористыми и менее прочными получаются таблетки [26,94].
Влияние упруго-пластических характеристик частиц на пористость таблеток и их прочность
Пористая структура таблеток определяется степенью уменьшения объема порошка в процессе прессования и может быть выражена в терминах распределения размера пор. Как упоминалось выше, увеличение давления прессования сближает частицы и приводит к сокращению пористости таблеток.
Такие свойства таблеток, как механическая прочность и распадаемость зависят от структуры пор. Например, установлена линейная» взаимосвязь между пористостью (е) и логарифмом прочности таблеток (уравнение Ришкевича — Дакворда): Ln (Se/So) = - К е, где Se — прочность таблетки с пористостью e,So - расчетная прочность монолитного материала, К — константа.
Из анализа уравнения следует, что таблетки низкой пористости имеют высокую механическую прочность. Чем меньше степень упругой и выше пластичной деформации- и порошка, тем меньше пористость полученных таблеток, следовательно, выше их прочность [43] и лучше внешний вид [25,99;107,108,116].
Известно, что общее количество поверхности пор пропорционально прочности таблеток на разлом [42,112]. Однако взаимосвязь между механической прочностью и структурой пор не является однозначной. Так в опытах с лактозным плацебо указанная взаимосвязь не подтвердилась [69]. В результате появился новый тезис о том, что увеличение прочности таблеток связано с уменьшением в объеме таблетки больших пор и преобладании небольших.
Разработка методики определения упруго - пластических свойств порошков
В упрощенном аспекте целью моделирования процесса прессования является разработка универсального уравнения, с помощью которого можно прогнозировать способность к прессованикгразличных веществ и расчетным, путем конструировать составы,таблетируемых смесей.
В литературе имеется описание пяти моделей поведения порошков при прессовании: Heckel, Walker Jones, Cooper-Eaton и Panelli-Filho. В 1948 году впервые было предложено существование зависимости между относительной плотностью таблетки (D/D1ICT) и давлением прессования (Р) (см. уравнение 1) ln(l/(l-D/DHCT)) P (1)
На основании этого Хеккелем [59] было предложено уравнение (2), определяющее влияние давления прессования на плотность порошка. где константы b и m определяются аналитически по отрезку точки пересечения и углу наклона экстраполируемой линейной области кривой ln(l/(l- D/DHCT)) Р соответственно.
Известно другое уравнение взаимосвязи давления прессования и изменения объема навески порошка (Vr): где V объем спрессованной навески порошка, Vs — объем навески порошка до прессования [115],
Объединенное уравнение зависимости объема смеси от давления [38]
В 2001 году предложено новое уравнение прессования 1п(1/(1-D/D„CT))=A Sqr(P)+B, где А и В - константы, характеризующие пластические свойства порошка [87].
В общем виде зависимость плотности спрессованного материала от давления представлена на рисунке 6.
На рисунке можно выделить три зоны, характеризуемые различным поведением прессуемого материала.
Зона «В», в которой происходит резкое увеличение плотности навески порошка при незначительном давлении. На данной стадии прессования наблюдается уплотнение и фрагментация частиц.
Зона «С» характеризуется явлениями пластической деформации частиц, их сцеплением с образованием таблетки.
Зона «D» определяет дальнейшее сжатие спрессованной таблетки.
График ln(l/(l- D/DHcr)) Р может служить критерием для оценки способности веществ к прессованию сравнением геометрических характеристик линейного участка кривой (зона С) по углу наклона и отрезку на оси ln(l/(l- D/DHCT)) отсекаемому экстраполируемой линией. Чем меньше отрезок и больше угол наклона, тем более пластичными свойствами обладает вещество и, следовательно, прессуется при меньшем давлении с образованием прочной таблетки.
В литературе отсутствует единое мнение об адекватности перечисленных моделей прессования. Наибольшее внимание в научных публикациях уделяется модели Хеккеля, преимуществом которой является то, что она учитывает соотношение пластических и упругих свойств материала. Модель является наиболее адекватной и описывает свойства большинства применяемых для таблетирования материалов [58,84].
Однако, модель Хеккеля не учитывает влияния поверхностных свойств порошков, оставляет за рамками электростатические явления, возникающие при сближении частиц и другие взаимодействия, в частности влияние связующих, лубрикантов. Перечисленные обстоятельства являются ограничением модели.
Существенным ограничением уравнения Хеккеля является и то, что его применение дает достоверные результаты при достаточно высоком значении давления прессования. Поэтому уравнение Хеккеля часто используют для характеристики упруго-пластических свойств металлургических порошков, отличающихся от фармацевтических по многим показателям (строение кристаллической решетки, технологические свойства и др.). Хотя в последнее время в литературе имеется достаточно большое число работ, посвященных анализу свойств фармацевтических порошков с помощью модели Хеккеля.
Необходимо отметить, что испытание возможно с использованием специального оборудования - винтовых прессов высокого давления и одностороннего пресс-инструмента. Перечисленные обстоятельства являются существенным ограничением модели, тем не менее, Хеккелем разработано универсальное уравнение, необходимое для сравнения материалов по критерию прессуемости. В современной фармацевтической науке уравнение Хеккеля является методологической основой конструирования таблетированных лекарственных форм [43].
В связи с тем, что в отечественной литературе отсутствуют данные по оценке фармацевтических порошков по методу Хеккеля, целью первого раздела работы было разработать методику определения упруго-пластичных свойств смеси порошков по методу Хеккеля на имеющемся оборудовании (ручной гидравлический пресс и двухсторонний пресс-инструмент таблеточного пресса РТМ-41); оценить ее применимость для оценки прессуемости порошков, а так же точность и воспроизводимость в зависимости от условий проведения эксперимента в сравнении со справочными данными зарубежной литературы для некоторых известных наполнителей.
Определение оптимальных параметров прессования
Задачей данного раздела работы было определить влияние скорости прессования, продолжительности экспозиции при заданном давлении и диаметра пресс-инструмента для получения однородных по плотности таблеток.
В емкость загружали лактозу-DC , опудривали стеаратом кальция (в количестве 1% от массы), тщательно перемешивали путем встряхивания. Навеску массой 0,50 г (точная навеска) помещали в матрицу таблеточного пресса, выравнивали поверхность, после чего прессовали при давлении 120 кгс/см . Диаметр пресс-инструмента 9мм.
Испытание предложенного состава наполнителя в технологии получения пяти наименований лекарственных препаратов
В первом разделе настоящей работы был разработан состав наполнителя для прямого прессования таблеток. Целью второго раздела было испытать предложенный наполнитель в технологии прямого прессования пяти наименованиях таблеток: анаприлин, винпоцетин, дибазол, димедрол, папазол. Выбор данных препаратов был основан на том, что они содержат в своем составе менее 25% субстанции лекарственных веществ от массы таблетки.
Для получения опытных образцов расчетные количества субстанции смешивали с наполнителем (98,5% - смеси лактозы «Granulac-70» и МКЦ 70/30, 1% кальция стеарата и 0,5% аэросила) и прессовали таблетки массой, установленной соответствующей НТД. В качестве сравнения использовали таблетки, получаемые по известной технологии (технология влажного гранулирования) производства ОАО «Уралбиофарм» (таблица 17).
Согласно требованиям Государственной Фармакопеи XI, прочность на истирание таблеток должна быть не менее 97%.
Как видно из данных, представленных на рисунке 27, прочность на истирание всех опытных вариантов, полученных на основе комплексного наполнителя, удовлетворяет требованиям ГФ XI.
Помимо изучения влияния наполнителя на прочность, распадаемость таблеток было оценено влияние предложенного наполнителя на растворение таблетированных лекарственных форм. Анализ проводили по методикам соответствующих ФСП.
Результаты эксперимента представлены на рисунках 28 - 32.
Образцы полученных таблеток были исследованы на стабильность в течение гарантийного срока годности. Было установлено, что препараты при хранении в стандартных условиях и методом ускоренного старения в течение двух лет не изменили нормируемых ФС параметров качества.
Производственные испытания предложенного наполнителя проводили по следующей методике. В смеситель загружали 23,7 кг смеси лактозы DC и МКЦ 70/30, 260 г кальция стеарата, 200 г дибазола и 0,1 кг аэросила. Перемешивали 30 минут. Полученную таблеточную массу просеивали через сито щелевое 2 30 мм в бункер-питатель таблеточного пресса РТМ -41. Таблетирование вели со скоростью таблетирования 2600 таблеток в минуту (скорость вращения ротора таблеточного пресса 32 оборотов в минуту) пунсонами диаметром 7 мм. В результате таблетирования получено 24,0 кг таблеток. Расход пресс-инструмента составил 0 штук на 100 кг таблеток. Налипания таблеточной массы на поверхность пуансонов и матриц не обнаружено. Получены таблетки белого цвета, отсутствуют сколы, расслоения, поверхность однородная. Средняя масса таблеток: 0,26±0,030 г. Распадаемость от 6 до 7 минут. Растворение менее 15 мин. Прочность таблеток на истираемость 98,97 %. Массовая доля дибазола 0,02 г/таблетке.
Выход на стадии таблетирования составил 97% от загруженного сырья.
Технологическая схема получения таблеток «Дибазол» представлена на схеме 1.
Проведено испытание предложенного наполнителя в технологии прямого прессования пяти наименований таблеток: анаприлин, винпоцетин, дибазол, димедрол, папазол.
Установлено, что процесс прямого прессования происходил без отклонений от регламентных параметров. Образцы таблеток, получаемые методом прямого прессования, быстрее распадаются, имеют статистически одинаковую прочность на истирание и раздавливание, концентрационный профиль теста «Растворение», внешний вид и стабильности при хранении в сравнении с таблетками, полученными прессованием соответствующих гранулятов.
Оценка экономической эффективности разработанной технологии производства
Данная работа носит также прикладной характер, поскольку направлена на решение научных проблем с целью получения конкретного результата, используемого в практической деятельности предприятий и организаций. Поэтому была поставлена задача, определить экономическую эффективность применения комплексного наполнителя и технологии прямого прессования. Ниже приведены примеры расчета прибыли, полученной в результате внедрения разработанного наполнителя в технологии производства таблеток дибазола и аспартамсодержащего настольного подсластителя.
Расчет экономической эффективности производства таблеток дибазола по технологии прямого прессования
Определение экономической эффективности проводили путем сравнения себестоимости таблеток дибазола произведенных по технологии влажного гранулирования, используемой на ОАО «Уралбиофарм»,, в сравнении, с предложенным нами способом прямого прессования. Выбор данного наименования таблеток объясняется только тем, что предприятие имеет двадцатилетний опыт производства этого препарата и, соответственно, полностью достоверные цифры затрат на производство и устойчивый уровень качества продукции. Представленные ниже материалы служат только лишь иллюстрацией экономической эффективности проекта.
Согласно данным ОАО «Уралбиофарм», размер серии таблеток «Дибазол» составляет 228000±3% упаковок таблеток № 10. В таблице 29 приведены данные по расчету затрат, необходимых для выпуска. 228000 упаковок.
Таким образом, оценивая стоимость сырья, используемого в получении таблеток «Дибазол», произведенных по различным технологиям, можно сделать вывод о том, что продукция, выпущенная по технологии прямого прессования, характеризуется более низкой стоимостью сырья, в отличие от технологии влажной грануляции на 1825 руб. на одну серию.
Стоит также принять во внимание тот факт, что при производстве таблеток методом влажного гранулирования, временные затраты на выпуск серии значительно увеличиваются. Это связано с наличием в этой технологии следующих стадий производства:
1. Приготовление раствора ПВП — 10 часов;
2. Получение лактозного гранулята - 24 часа;
3. Смешивание и опудривание - 4,8 часов.
Из этого следует, что при производстве таблеток методом прямого прессования, экономия по часовым нормативам составляет 38,8 часов.
Если предположить, что часовая ставка составляет 100 рублей в час, то экономия в денежном эквиваленте равна 3880=00 рублей.
Таким образом, можно сделать вывод, что при производстве одной серии таблеток «Дибазол» (228 000 упаковок) методом прямого прессования наблюдается значительное снижение себестоимости продукции, на 5705 рублей.
ОАО «Уралбиофарм» в год выпускает более 40 серий таблеток «Дибазол» в год. При внедрении разработанной технологии предприятие может снизить затраты, связанные с выпуском данной продукции на 228000 рублей.
Расчет экономической эффективности технологии производства таблетированного настольного подсластителя «Сладис люкс»
Определение экономической эффективности проводили путем сравнения себестоимости таблеток «Сладис люкс», произведенных по технологии прямого прессования безк стадии увлажнения в сравнении технологией прямого прессования со стадией предварительного увлажнения-путем пульверизации воды на поверхность таблеточной смеси непосредственно перед прессованием.
Расчет себестоимости выпущенной продукции проводили в программе «1С: Предприятия».
Себестоимость продукции «Сладис люкс» до внедрения технологии прямого прессования без стадии предварительного увлажнения (потери на стадии таблетирования 10,3% от массы загруженного сырья) составила 25,61 руб за один дозатор № 667:
(53,51 466,80)/1200 +6,94=27,76 руб, где
53,51 - масса таблеток «Сладис люкс» в кг;
466,80 - суммарная стоимость исходного сырья для производства таблеток « Сладис люкс» в руб;
1200 - количество дозаторов в шт за отчетный период;
6,94 - стоимость упаковочных материалов в руб на единицу продукции.
Аналогично была рассчитана себестоимость продукции «Сладис люкс», выпущенной по модифицированной технологии (потери на стадии таблетирования 6,7%). В расчетах использовали расходные нормативы, рассчитанные для 1200дозаторов, содержащих по 667 таблеток «Сладис люкс» массой 0,06 г.
(51,45 466,8)/1200+6,94=26,95 руб, где
51,45 - масса таблеток «Сладис люкс» в кг;
466,8 - суммарная стоимость исходного сырья для производства таблеток « Сладис люкс» в руб;
1200 - количество дозаторов в шт за отчетный период;
6,94 - стоимость упаковочных материалов в руб на единицу продукции.
Таким образом, оценивая себестоимость таблеток «Сладис люкс», произведенных по различным технологиям, можно сделать вывод о том, что. продукция выпущенная по модифицированной-технологии характеризуется-более низкой себестоимостью производства, в отличие от ранее выпускавшейся на 0,81 руб.
Объем производства «Сладис люкс» ООО «Арком» в год составляет 200 тыс. дозаторов в год. При внедрении разработанной технологии предприятие снизило свои затраты, связанные с выпуском данной продукции на 162000 руб.
Таким образом, приведенные примеры показывают, что внедрение в производство технологии прямого прессования и разработанного наполнителя позволяют снизить расходы предприятия за счет снижения потерь основного сырья при прессовании, исключения затрат на оборудование и снижения трудозатрат.
