Содержание к диссертации
Введение
История развития правил GMP в России .
Анализ требований нормативных документов по производству медицинских иммунобиологических препаратов
История развития стандартов GMP в зарубежных странах и в России
Взаимосвязь стандартов в GMP 21
Этапы построения интегрированной системы управления производством медицинских иммунобиологических препаратов 26
Сравнение системы трех стандартов, применяющихся в фармацевтической промышленности
Основные элементы интегрированной системы на предприятии-производителе МИБП
Характеристика объекта исследования 47
Состояние систем на предприятии до перехода на GMP 64
Этапы разработки элементов интегрированной системы управления надлежащей практикой производства МИБП
Формирование и разработка системы документации и контроля качества на предприятии-производителе МИБП
Структура системы документирования и функции службы качества
Организация первого уровня "холодовой" цепи 90
Развитие других элементов системы документации 99
Развитие и формирование системы подготовки технологических сред на предприятии-производителе МИБП
Обоснование необходимости в модернизации 107
Результаты модернизации технологических сред на предприятии — производителе МИБП Создание ступенчатой системы очистки вентиляционного воздуха
Построение системы водоснабжения, организация водоподготовки
Подготовка и модернизация системы сжатого воздуха 129
Системы очистки пара, получение чистого пара для паропотребляющего оборудования
Отводящие среды.
Система управления отходами на предприятии - производителе МИБП Рациональное использование вакуума и оборотной воды на производстве
Формирование системы аттестации производства МИБП Аттестация проектов чистых помещений
Аттестация технологического оборудования и комплексных линий Аттестация комплексов чистых помещений
Аттестация систем и технологических сред
Аттестация технологических процессов
Аттестация аналитических методик для МИБП
Аттестация персонала, занятого в производстве МИБП
Формирование системы обучения кадров
Система обучения персонала предприятия-производителя МИБП Рекомендации по проведению обучения персонала
Результаты апробации рабочих программ обучения
Разработка и внедрение системы самоинспекции
Этапы и программа самоинспекции
Опросные листы для проведения самоинспекции в подразделениях
Формирование выводов проверки
Оценка результативности функционирования системы обеспечения самоинспекции на предприятии
- История развития стандартов GMP в зарубежных странах и в России
- Состояние систем на предприятии до перехода на GMP
- Развитие и формирование системы подготовки технологических сред на предприятии-производителе МИБП
- Аттестация технологического оборудования и комплексных линий Аттестация комплексов чистых помещений
Введение к работе
Актуальность темы. Производство высококачественных медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП) в условиях, соответствующих международным стандартам, является одной из важнейших задач здравоохранения России. От успешности решения этой проблемы зависит не только степень обеспечения санитарно-эпидемиологической безопасности населения страны, но и здоровье нации в целом. Одной из приоритетных задач стратегии развития фармацевтической отрасли РФ до 2020г. является повышение конкурентоспособности отечественной фармацевтической промышленности путем гармонизации российских стандартов по разработке и производству лекарственных средств(ЛС) с международными требованиями, что предусматривает обязательный переход отечественных предприятий фармацевтической отрасли на стандарты GMP до 2014 г (Концепция развития – Программа Фарма 2020). Необходимость такого перехода политически и экономически обоснована, так как многие фармацевтические предприятия в России сертифицированы только по системе ИСО, которая в полной мере не обеспечивает выпуск ЛС надлежащего качества. Так, по данным Росздравнадзора, в 2007 г. в России из 525 зарегистрированных организаций, имеющих лицензию на производство ЛС, только 47 оснащены по стандартам GMP на 80% , еще 127 производителей имеют отдельные линии, соответствующие международным нормам (Вестник Росздравнадзора, 2007).
Исключительную важность для решения этой задачи представляет разработка комбинированных систем управления производством на основе стандартов ИСО и принципов GMP. Такое сочетание систем достаточно распространено. Анализ данных научной литературы позволил выделить наличие систем управления производством ЛС, основанных на принципах ИСО, систем, основанных на принципах GMP и комбинированных систем, использующих сочетание принципов GMP и стандартов серии ИСО. Разработке таких систем посвящены исследования Быстрицкого Л.Д., Иванова А.И., Дъяконовой Е.В., Цыгановой Л.В., Щетининой М. Но такие системы в большей степени подходят для предприятий, выпускающих химико-фармацевтические препараты. Они созданы без учета специфических особенностей производства иммунобиологических препаратов, в них не заложены требования Санитарных правил СП 3.3.2.1288-03 ''Медицинские иммунобиологические препараты. Надлежащая практика производства медицинских иммунобиологических препаратов (МИБП)''.
Таким образом, на предприятиях – производителях МИБП возникает необходимость внедрения интегрированной системы управления производством, основанной на принципах GMP, с учетом Санитарных правил, дополняющих требования GMP, и, кроме того, учитывающей требования ГОСТов серии Р ИСО, особенно в отношении чистых помещений, вентиляции, микробиологического мониторинга.
Проводимые в этом направлении исследования носят фрагментарный характер и посвящены отдельным вопросам производства МИБП, и единых подходов, указаний, рекомендаций по созданию систем на основе сочетания GMP, Санитарных правил и ГОСТов Р ИСО для производства МИБП нет. Поэтому разработка практических рекомендаций по данному вопросу является чрезвычайно значимой и актуальной для предприятий-производителей МИБП. Все это предопределило цель и задачи настоящего исследования.
Цель и задачи исследования. Целью настоящего исследования явилась разработка и построение интегрированной системы управления производством МИБП на основе принципов GMP, Санитарных правил и ГОСТов Р ИСО.
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи:
изучить и теоретически обобщить данные литературы по развитию правил GMP в области производства лекарственных средств, проанализировать требования нормативных документов по производству МИБП, сравнить и представить данные по различным системам;
определить основные направления формирования и этапы внедрения интегрированной системы управления производством МИБП на примере НПО «Биомед» г.Пермь;
определить основные структурные элементы системы документирования и направления совершенствования организационной структуры управления качеством, на базе которых создать модель интегрированной системы документации и управления качеством на основе принципов GMP, Санитарных правил и ГОСТов Р ИСО;
разработать комплекс организационно-технических мероприятий по модернизации технологических сред и создать модель системы технологических сред, отвечающую Санитарным правилам и требованиям GMP;
определить основные элементы системы аттестации и направления ее формирования, на базе которых разработать постоянно функционирующую систему аттестации на предприятии – производителе МИБП;
разработать организационные и научно-методические основы для создания системы обучения, повышения квалификации персонала и формирования кадрового резерва в соответствии с Санитарными правилами и требованиям GMP;
проанализировать действующую на систему самоинспекции, выявить недостатки и на основе результатов анализа и требований нормативных документов определить организационно-технические мероприятия по совершенствованию системы самоинспекции, а также подготовки квалифицированных инспекторов для аудита на предприятии-производителе МИБП;
На основе разработанных моделей сформировать концептуальную модель интегрированной системы управления производством МИБП на основе принципов GMP, Санитарных правил и ГОСТов Р ИСО.
Методологическая основа, объекты и методы исследования. Методологическую основу исследований составили современная теория менеджмента и управления производством, основные тенденции развития отечественной фармацевтической промышленности, теоретические положения системного подхода, международные и государственные стандарты, нормативные и законодательные акты Российской Федерации, а также материалы собственных исследований.
Исследования проводили за период с 2001 г. по 2010 г. Базовым объектом исследования явился филиал Федерального государственного унитарного предприятия Научно-производственное объединение «Микроген» Федерального агентства по здравоохранению (ФГУП НПО «Микроген») в г. Перми - НПО «Биомед». Предметом изучения явились данные по выпускаемой продукции, информация по системе документирования, технологическим средам, по обучению и квалификации персонала, организации самоинспекции, системе аттестации.
Источниками информации служили данные литературы, интернет-данные по развитию систем менеджмента качества, истории и развитию системы GMP, данные результатов аттестации, самоинспекции, результаты обучения персонала и практических внедрений различных систем документирования в НПО ''Биомед''.
При сборе и обработке информационных данных использовали следующие методы: исторический (исторические аспекты развития GMP), аналитический (исследования результатов аттестации, объема продукции, анализ ассортимента, результаты модернизации технологических сред), графический с использованием программы Power Point, Corel (графики, диаграммы). Математическая обработка данных производилась на персональном компьютере с использованием программного обеспечения Excel.
Научная новизна исследования. Разработана концептуальная модель интегрированной системы управления производством МИБП, основанная на требованиях различных стандартов в области производства лекарственных средств, положения которых противоположны по ряду ключевых позиций, выделены основные направления ее развития, определяющие формирование моделей – систем на этапах ее внедрения.
Разработана модель управления документацией – контролем качества, определены и разработаны ее основные элементы: политика в области качества, руководства по качеству, стандартные операционные инструкции, маршрутные карты, досье на серию выпускаемой продукции, спецификации на основное сырье и материалы. Созданная модель и ее элементы явилась базовой основой для формирования моделей по другим направлениям интегрированной системы.
Разработана модель системы аттестации, включающая создание элементов для валидации чистых помещений, оборудования, процессов, методик при производстве МИБП. На основе результатов аттестации процессов разработана система мониторинга критических технологических параметров на предприятии.
Определены направления и объекты модернизации технологических сред, сформирована модель технологических сред, влияющих на качество производства МИБП.
Изучена эффективность функционирования системы обучения и повышения квалификации персонала, Разработаны модель системы обучения и повышения квалификации персонала организации-производителя МИБП, методические подходы и требования к разработке рабочих программ по обучению персонала.
На основе результатов анализа действующей системы самоинспекций
разработана универсальная система внутреннего аудита производства, вспомогательных и технических служб. Разработаны подходы к формированию рабочих групп внутренних аудиторов, стандартные операционные инструкции, регламентирующие проведение самоинспекции.
Практическая значимость и внедрение результатов исследований. Практическая значимость научного исследования подтверждается внедрением результатов и предложений выполненной работы:
По результатам исследования разработаны:
- Учебно-методическое пособие «Соблюдение требований «холодовой цепи» при транспортировании и хранении медицинских иммунобиологических препаратов». Утверждено Ученым советом ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава» от 23.12.2010, протокол №4. Акты внедрения: ФГУП «НПО Микроген» от 24.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «НПО Вирион» г. Томск от 27.12.2010; ОАО «Пермфармация» от 27.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «Бакпрепараты» г. Екатеринбург от 31.12.2010; ГОУ ВПО « ПГФА Росздрава», г. Пермь от 29.11.2010.
- Методические рекомендации «Построение интегрированной системы управления надлежащей практикой предприятия – производителя медицинских иммунобиологических препаратов». Данная система внедрена в практику Филиала ФГУП НПО «Микроген» Пермское НПО «Биомед», на котором успешно апробирована и функционирует, что подтверждено актом внедрения Пермского НПО «Биомед» от 24.01.2011.
- «Методические рекомендации по разработке рабочих программ для персонала предприятий по производству лекарственных средств», утверждены первым заместителем генерального директора ФГУП «НПО Микроген» 20.12.2010. Акты внедрения: ФГУП «НПО Микроген» от 20.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «НПО Вирион» г. Томск от 27.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «Бакпрепараты» г. Екатеринбург от 31.12.2010; ЗАО «Медисорб» от 07.12.2010; ОАО «Пермфармация» от 27.12.2010; Пермский институт (филиал) ГОУ ВПО «Российский государственный торгово-экономический университет» от 10.12.2010; ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», г. Пермь от 29.11.2010; АНО ВПО «Пермский институт экономики и финансов» от 14.12.2010.
- Рабочая программа «Организация работы в складской зоне». Акты внедрения: Филиал ФГУП «НПО Микроген» «НПО Вирион» г. Томск от 27.12.2010; Филиал ФГУП «НПО Микроген» «Бакпрепараты» г. Екатеринбург от 31.12.2010; ЗАО «Медисорб» от 07.12.2010; ОАО «Пермфармация» от 27.12.2010; Пермский институт (филиал) ГОУ ВПО «Российский государственный торгово-экономический университет» от 10.12.2010; ГОУ ВПО «ПГФА Росздрава», г. Пермь от 29.11.2010; АНО ВПО «Пермский институт экономики и финансов» от 14.12.2010.
-Методическое руководство «Системы мониторинга», утверждено первым заместителем генерального директора ФГУП «НПО Микроген» 20.12.2010. Акты внедрения ФГУП «НПО Микроген» от 20.12.2010, Филиала ФГУП «НПО Микроген» «НПО Вирион» г. Томск от 27.12.2010; Филиала ФГУП «НПО Микроген» «Бакпрепараты» г. Екатеринбург от 31.12.2010.
Материалы диссертации используются при подготовке лекций, а также в учебном процессе со студентами, слушателями курсов повышения квалификации провизоров ГОУ ВПО Пермской государственной фармацевтической академии.
Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы доложены и обсуждены на Научно-практической конференции Западно-Уральского региона «Вакцинопрофилактика в XXI веке», (Пермь, 2000); Межвузовской научно - практической конференции, посвященной 85-летию высшего образования на Урале (Пермь, 2001); IX Российском национальном конгрессе ''Человек и лекарство'' (Москва, 2002); Всероссийской научной конференции, посвященной 105-летию НПО «Биомед» (Пермь, 2003); Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы вакцинно-сывороточного дела в XXI веке. Рациональное использование лекарств», (Пермь, 2004); Всероссийской научной конференции, посвященной 100-летию со дня основания Томского НПО Вирион «Актуальные вопросы разработки, производства и применения иммунобиологических и фармацевтических препаратов», (Томск, 2004); Второй международной Российско-Китайской конференции по фармакологии (Пермь, 2006); Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 110-летию филиала ФГУП НПО Микроген Пермское НПО «Биомед» «Создание и перспективы применения медицинских иммунобиологических препаратов», (Пермь, 2008); Международной интернет - конференции «Научные исследования и их практическое применение. Современное состояние и развития» (Украина, Одесса, 2009); 4-ой Всероссийской научной конференции молодых ученых «Медицинские иммунобиологические препараты и их роль в современной медицине» (Уфа, 2009); XVII Российском национальном конгрессе «'Человек и лекарство» (Москва, 2010).
Положения, выдвигаемые на защиту. На защиту выносятся:
разработка методологических подходов и этапы формирования интегрированной системы управления производством МИБП;
модель системы документация – контроль качества, определяющей создание и развитие других моделей;
теоретические и организационно-технические подходы к очистке и модернизации основных технологических сред, используемых при производстве МИБП;
комплексный подход и организационные мероприятия для формирования и функционирования системы аттестации на предприятии-производителе МИБП;
модель системы обучения и повышения квалификации персонала, внедрение системы самоинспекции и подготовка внутренних аудиторов на предприятии-производителе МИБП.
концептуальная модель интегрированной системы управления надлежащей практикой производства МИБП на основе моделей систем;
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, семи глав, выводов, списка литературы, изложена на 320 страницах машинописного текста, содержит 57 таблиц, 75 рисунков, приложения. Библиография включает 316 источников, в том числе 40 иностранных.
Конкретное участие автора в получении научных результатов. Объем научных исследований, выполненных лично автором 70%. Основные разделы работы (методологические подходы к разработке интегрированной системы, анализ требований нормативных документов по производству МИБП, формирование системы документации и контроля качества, система обучения персонала) разработаны лично автором. Разделы, касающиеся технологических сред и аттестации, выполнены при участии производственно-технологического отдела ''НПО ''Биомед'' (ведущий инженер-технолог к.м.н. Кутковой В.Б.). Раздел, касающийся самоинспекции, выполнен с использованием материалов отдела обеспечения качества ''НПО ''Биомед'' (начальник отдела, к.б.н. Шаронова Е.И.).
Публикации. По теме исследования опубликовано 49 научных работ, в том числе 12 в изданиях списка ВАК.
Связь задач исследования с проблемным планом фармацевтических наук, авторский вклад. Диссертационная работа соответствует основным направлениям научных исследований Пермской государственной фармацевтической академии Министерства здравоохранения РФ (номер государственной регистрации 01.9.50.007424).
История развития стандартов GMP в зарубежных странах и в России
В России все чаще распространяется трактовка правил GMP как отраслевой системы качества. В этой связи расширяется практика использования международных стандартов серии ГОСТ Р ИСО по различным системам: чистые помещения, фильтрация, вентиляция.
В ряде нормативных документов, в том числе в новом ГОСТ Р 52249-2009 отмечается взаимосвязь правил GMP с системой регистрации фармацевтических препаратов. Внедрение правил GMP обсуждается в отечественной литературе, как правило, применительно к полномасштабному производству лекарственных средств. В практике ЕС одним из обязательных требований на предприятии является наличие Уполномоченных лиц, осуществляющих контроль соблюдения всех официальных требований к производству ЛС (GMP, условий регистрации препаратов и лицензирования производства и др.) Однако в правилах GMP роль и функции Уполномоченных лиц описаны поверхностно, что подтверждается и данными литературы [265,301].
Для того чтобы правильно спроектировать предприятие, установить необходимое оборудование, осуществить организацию производства, подготовить и обучить персонал, нужны четкие рекомендации по управлению всеми составляющими. В правилах GMP имеется комплекс стандартов, которые содержат общие требования и рекомендации к критическому оборудованию, помещени 22 ям, процессам, персоналу и методам их аттестации. Взаимосвязь внутренних стандартов GMP в ГОСТ Р 52249 представлена в таблице 4 [264,266].
Взаимосвязь внутренних стандартов GMP Персо- Системы технологического Самоин- Контроль Аттеста- Докумен нал обеспечения производства спекция качества ция (Валида- тация Помеще- Оборудо- Процес- ния вание сы ция) Квали- Проекти- УФ уста- Фильт- По ос- Внедре- Проектов, Проекты фика- рование новки рация новным ние стан- Оборудо- ция направлениям: дартов вания Руково- Класси- Стерили- Стери- Обеспе- Помеще- Разраба дство фикация заторы лизация персонал, оборудование, помеще- чение качества нии тываемые стандарты Спе- Вентиля- Ком- Розлив Докумен- Процес- Специ циали- ция плексные и за- ния, тация сов фикации зация линии пайка управление каче- Обуче- Освеще- Ультра- Замо- ОТК Докумен- Досье и ние ние холо- ражи- ством, тации протоко дильники вание производство, лы Одежда Отопле- Сублима- Лиофи- Методики Методов Норма ние торы лизация документация, очистки тивные докумен Гигиена Микро- Дистил- Водо- Стан- Персона- климат ляторы подго-товка санитария дартные процедуры ла ты - регламенты
Таким образом, чтобы осуществить организацию производства препаратов, в зависимости от профиля его направленности (выпуск химико-фармацевтических препаратов, МИБП) необходимо учесть требования разных стандартов, создав при этом сочетанную систему надлежащей практики. Наиболее конкретными документами, выдвигающими требования к проектированию предприятия, персоналу, оборудованию, помещениям, контролю качества, документации, самоинспекции являются ГОСТ Р 52249 (ОСТ 42-510-98) и Санитарные правила 3.3.2.1288-03 и отчасти Госты ИСО 9000 [28,29,31,39,42,43,53,57,58]. Однако в Санитарных правилах есть отличия по общим организационным положениям, персоналу, системам вентиляции, требованиям к помещениям, спецодежде, оборудованию, которые могут дополнить аналогичные разделы ГОСТа 52249, Госты серии ИСО могут дополнить соче 23
тайную систему требованиями по следующим разделам: общая организация, документация, аудит (самоинспекция), персонал, путем выявления сильных и слабых сторон, что обеспечивает основу для постоянного улучшения.
Стандарт ИСО 9000 - это описание системы менеджмента качества, включающей в себя планирование, анализ, управление ресурсами и процессный подход, однако ИСО 9000 не отвечает на ключевой вопрос - как правильно и качественно производить лекарственные средства. Задача стандартов ИСО -минимизировать управленческие издержки, обеспечить конкурентное преимущество компании [34-36,38,54-56,65,66,75,111-113,114,157,242,244,282]. Сертификат соответствия ИСО 9000 не является гарантией того, что на предприятии есть система качества по GMP. Наряду с общими стандартами ИСО 9000, существуют стандарты, устанавливающие требования к системам качества с учетом отраслевой специфики. К таким стандартам относятся НАССР (Hazard Analysis Critical Control Points) - система анализа рисков, наиболее часто применяемая в пищевой промышленности, данный стандарт может успешно сочетаться с принципами ИСО [201,202,204,241].
Стандарты ИСО серии 9000 внедрены в практику фармакологических производств в России раньше правил GMP ЕС, однако ряд предприятий-производителей лекарственных средств затем не перешли на правила GMP, а другие разработали комбинированную систему управления на основе ИСО + GMP [4,5,25,107,111,228,276,291]. Система по GMP - модель более конкретная, непосредственно связанная с обеспечением безопасности и качества конечного продукта. Поэтому, одним из ключевых решений проблемы перехода фармацевтических предприятий на GMP, может явиться разработка комбинированных систем управления на основе стандартов ИСО и принципов GMP. На основе такой системы в России работают следующие предприятия: ООО "Мосхимфармпрепараты" им. НА. Семашко, Московская фармацевтическая фабрика, ОАО "Фармстандарт-лексредства", ЗАО "Алтайвитамины", ФГУП "Московский эндокринный завод", ОАО "Верофарм" [68,71,80,107,116,124, 126,129,194,213]. Считается, что создание на предприятиях фармацевтической промышленности системы менеджмента качества, построенной на основе требований правил GMP и стандартов ИСО, особенно в области фильтрации, вентиляции, чистых помещений, позволит обеспечить экономически эффективное производство лекарственных средств на современном уровне и гарантировать их высокое качество. Данные по стандартам взаимосвязи стандартов ИСО и правил GMP (ГОСТы) представлены в таблице 5.
Состояние систем на предприятии до перехода на GMP
Документы, входящие в Досье формируются на предприятии - производителе, данного препарата, в соответствии с запросом Департамента государственной регистрации, лицензирования и контроля качества лекарственных средств.
Для досье подготавливаются специфические документы: Административные документы (опись документов, заявление о регистрации ЛС или о внесении изменений, название ЛС, в том числе и международное непатентованное, перечень компонентов, входящих в состав препарата, описание ЛС, сертификат качества ЛС, ценовая политика и др.)
Общие документы (описание свойств ЛС, состав вспомогательных веществ, краткая технологическая схема производства, контроль исходных веществ (сертификаты контроля), результаты внутрипроизводственного контроля, квалификация и аттестация процесса, опытно-промышленное основание производства ЛС, данные по фармакокинетике, токсичности, механизме действия, отзывам по клиническим испытаниям препарата, безопасности и эффективности препарата)
Различные документы - первоначальный текст фармакопейной статьи, методы контроля качества ЛС, валидация аналитических процедур, серийный анализ, спецификации, образцы ЛС для проведения экспертизы, макеты этикеток и вторичной упаковки, наличие рекламаций на препарат. Всего было составлено 41 регистрационное досье, из которых 30 на МИБП — иммуноглобулины, пробиотики, анатоксины (комбинированные вакцины), коклюшная суспензия, алюминия гидроксид, сыворотка нормальная, сыворотка лошадиная; и 11 на химико-фармацевтические препараты (кокарбоксилазы гидрохлорид, натрия хлорид, лидаза, проспидин, аденозинтрифосфат (атф), рибоксин, пираце-там, кальция хлорид, тимоген, диклофенак, платифиллин).
Досье на серию включает: заполненную маршрутную карту, паспорт готового препарата, разрешение на реализацию, протокол реализации.
Досье на участок включает: структуру участка, перечень выпускаемых препаратов, нормативные документы, списки используемых СОИ, нормативных документов, инструкций по охране труда, данные по обучению персонала участка, сведения о квалификации руководителя и специалистов участка [97]. 4. Маршрутные карты (МК) - документ, фиксирующий все основные показатели и стадии технологического процесса в соответствии с регламентом и СОИ, и заполняющийся в режиме реального времени. Проверка МК методом прослеживаемости на соответствие данных с регламентом и СОИ позволила выявить слабые стороны и недостатки. В связи с этим были ужесточены требования к написанию маршрутных карт, которые отражены в СОИ "Требования к содержанию и разработке маршрутной карты и протокола на серию продукции" [98]. Полученные результаты усовершенствования МК позволили избежать в дальнейшем перепутывания документов при формировании досье на серию. Пример МК представлен в приложении.
Стандартная операционная инструкция (СОИ) - внутренний документ, пошагово описывающий порядок проведения чего-либо: технологического процесса, контроля препаратов, организационные аспекты, управление деятельностью и др. [156,166,173]. Разработанная система СОИ охватывает все области, включая технологию, экологию, оборудование, контроль качества, складское хозяйство и др., а также порядок разработки СОИ (рисунок 14,15).
Наибольший сектор (42,91%) - это технологические инструкции, на втором месте сектор с должностными и функциональными инструкциями (18,04%), затем сектор по эксплуатации оборудования, в том числе и контрольно-измерительных приборов - 15,5%.
Контроль качества, вместе с административными инструкциями, инструкциями ПТО и ООК составляют в сумме 18,19%. В декабре 2009 г. на филиале зарегистрировано 2300 инструкций по различным направлениям деятельности и областям приложений. Пример СОИ административного уровня представлен в приложении.
Система кодирования документов. Вначале система кодирования была только прописана для СОИ и включала: номер документа, код подразделения, год и месяц. Однако в связи с внедрением новых типов документов (маршрутные карты, протоколы, спецификации, досье и др.) приняли решение о создании системы кодирования. Так как СОИ утверждается на 5 лет, то за этот период происходили изменения и в технологии, и в нормативных документах. В новую версию СОИ вносились эти изменения и утверждались согласно прописанному порядку. Однако в процессе действия инструкции возникала необходимость вносить изменения еще до окончания срока действия инструкции, поэтому, начиная с 2007 г. введена актуализация инструкций и документов при пересмотре. В последующем СОИ, разработанные в 2003-2004 гг., пересматривались и актуализировались в 2008-2009 гг. Актуализация и пересмотр связаны с изменением требований к ведению документации, введением нового законодательства, новых правил, появлением нового оборудования, дезсредств, и др. На актуализированных версиях СОИ в колонтитуле инструкции ставится номер версии, например:
Общая часть В основе кода документа лежит буквенно-цифровое обозначение, которое включает в себя тип документа, его назначение (для инструкций и протоколов аттестации), индекс структурного подразделения предприятия, номер версии, стадию аттестации (для протоколов аттестации) и номер в соответствующем каталоге или перечне (таблица 14). Процедура Инженеру по качеству ООК: после получения проекта документа от разработчиков, присвоить соответствующий код данному документу, который указывается на каждой странице в колонтитулах документа. Структура кода документа:
Развитие и формирование системы подготовки технологических сред на предприятии-производителе МИБП
Как видно из таблицы 31, определенные концентрации дезсредств, особенно для обеззараживания патогенных биологических агентов, нуждаются в значительном разведении. Благодаря этому исследованию, в экономических целях, нам пришлось отказаться от дезсредства "Ника-Дез", которое в концентрации 15%, в объеме 1 л необходимо было разводить в 500 раз до уровня минимально допустимых значений в стоках.
Для других веществ - загрязнителей, особенно биологического происхождения, было принято решение о создание системы разведения технологических стоков до уровня минимально допустимых концентраций, в соответствии с нормативами. В течение года была разработана система для разведения стоков от потенциальных загрязнителей оборотной водой до необходимых концентраций, благодаря чему удалось добиться минимального уровня ПДК указанных загрязнителей при постоянном мониторинге показателей.
Следующим направлением исследований была разработка универсальных алгоритмов управления отходами производства и потребления. Нами был разработан регламент по управлению отходами, в том числе несоответствующей продукцией, в регламент вошли основные алгоритмы управления отходами.
Цель регламента по управлению отходами - установление единых требований к порядку обращения с несоответствующей продукцией и отходами производства и потребления, исключающих их использование в производственном процессе до принятия решения о возможности их переработки; процедуре сбора, временного хранения, транспортировки, использования и обезвреживания; документированию работ с несоответствующей продукцией и отходами.
В алгоритмах прописана зона ответственности по виду забракованной продукции, а также представлен состав комиссии по видам несоответствующей продукции. Информация о деятельности предприятия по обращению с отходами фармацевтического производства и потребления представлена в таблицах 32-33 (выдержки из регламента). В таблице 34 представлен один из алгоритмов - управление несоответствующей продукцией при отзыве с рынка и возврате из центра сертификации. На рисунке 37 представлена орга-нограмма ответственности по деятельности с отходами производства.
Отходы производства и потребления Вид отходов Нормативный документ, регламентирующий деятельность по обращению с отходами Организация, проводящая утилизацию Документ, подтверждающий факт уничтожения Деятельность филиала по обращению с отходами
Ртутные лампы, люминесцентные ртутьсодержащие трубки отбракованные и брак Инструкция по сбору, хранению и сдаче отработанных ртутных ламп на демеркуризацию, инструкция по перевозке опасных грузов, инструкция по ликвидации аварийной ситуации при перевозке отработанных ртутных ламп ООО «Экологическая фирма «Оскар» Акт выполненных работ и накладная С,Т
Аккумуляторы с электролитом ГОСТ 1639-93 000 ПКФ«Монолит» Накладная, приемосдаточный акт с,т Отработанное масло ГОСТ 21046-86, Правила по перевозке опасных грузов 000 ПП «Экорегус» Акт приема-передачи, накладная, справка об утилизации нефтеотходов с,т Белковый осадок Технологические регламенты ПМУП «Спецкоммунтранс» Акт списания талонов на вывоз ТБО на полигон с, ов, т Куриные эмбрионы Технологические регламенты Пермское НПО «Биомед» Акт и журнал крематория с,ов Трупы лабораторных животных Технологические регламенты Пермское НПО «Биомед» Акт и журнал крематория с,ов Биомасса Технологические регламенты Пермское НПО «Биомед» Накладная (акт) и журнал в подразделениях, где образуется отход с, и Эритроцитарная масса Технологические регламенты Пермское НПО «Биомед» Накладная (акт) и журнал в подразделениях, где образуется отход С,И Металлолом цветных и черных металлов Приказ № 03/128 от 14.04.2006 г., Постановление Правительства РФ №369 от 11.05.2001 г., ГОСТы 1639-93 и 2787-75 ООО ПКФ «Монолит» Накладная, приемосдаточный акт С,Т
Таблица 34 Алгоритм управления несоответствующей продукцией при отзыве с рынка и возврате из центра сертификации (остатки после сертификации) Ответственный Действие Документ Акты, записи о процессе Внешнее устное или письменное извещение зам. по качеству о выявление несоответствующей продукции «Журнал учета рекламаций и претензий» Зам. по качеству, начальник ОКК - Председатель постоянно действующей комиссии Запрашивает точки отгрузки препарата, приостанавливает отгрузку СОИ№ 365 СОИ№ 1640 Распоряжение Начальник коммерческогоотдела Организует отзыв продукции с рынка СОИ №572 Зав. складом готовой продукции Получает, складирует и хранит отозванную продукцию СОИ №572 «Журнал учета возврата на склад готовой продукции» Сотрудник ОКК Сверяет номер серии (бутылей), наносит сигнальную этикетку «брак» СОИ 1640 Директор филиала по представлению зам. по качеству, начальника ОКК Издает распоряжение о расследованиивозникшего несоответствия и назначаеткомиссию - Распоряжение
Аттестация технологического оборудования и комплексных линий Аттестация комплексов чистых помещений
По окончании курса обучения в ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова по циклу «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств GMP» 27 сотрудников получили статус внутренних аудиторов. Всего обучение по GMP за анализируемый период прошли 539 сотрудников предприятия. Наибольшая активность выездных семинаров наблюдалась в 2005 году. В течение года было организовано 3 выездных семинара ЗАО «СКИФ», а так же один - УМЦ «Восток-Сервис», охватившие порядка трех сотен сотрудников филиала.
Помимо того, весь рабочий и технический персонал подразделений, занятый в производстве препаратов, осваивает требования Правил путем вовлечения в систему внутреннего обучения, включающего:
Первичное обучение проводится с вновь принятыми на предприятие со 241 трудниками с целью подготовки персонала к выполнению обязанностей в полном объеме, а также формирования у каждого работника понимания специфики производства лекарственных средств и их прямого влияния на безопасность (жизнь и здоровье) потребителей; необходимости гарантировать качество лекарственных средств за счет надлежащей организации и технологии производства; необходимости точного выполнения требований инструкций и других документов; личного влияния каждого работника на качество лекарственных средств; ответственности каждого работника за качество лекарственных средств.
Особенностью Программы первичного обучения на филиале является обязательное обучение 100% сотрудников по «Вводной обучающей программе GMP» в отделе обеспечения качества. Обучение включает трех часовой курс, состоящий из ознакомительной лекции по разделам стандарта и заключительного теста. Основной задачей программы является формирование мотивации у персонала для строгого соблюдения Правил и понимания значимости работы каждого конкретного работника в системе взаимосвязанной деятельности персонала, осуществляющего технологический процесс. Дальнейшее углубленное освоение Правил проводится на рабочем месте и представляет собой детальное изучение инструкций, освоение принципов GMP применительно к операциям, выполняемым в подразделении.
По результатам первичного обучения начальник структурного подразделения оформляет допуск персонала к самостоятельной работе распоряжением по отделу, после чего сотрудник включается в программу периодического обучения, которое организует начальник структурного подразделения согласно поддержание и обновление знаний сотрудников по требованиям ГОСТ Р 52249, инструкций по выполнению операций в соответствии с функциональными обязанностями, основам микробиологии и правилам ра 242 боты с ПБА. Специальное утвержденным Программам и Планам графикам внутреннего обучения [165,172].
Основными задачами периодического обучения персонала является постоянное обучение и экстренное обучение организованно согласно требованиям нормативных документов.
Специальное обучение проводится по заявкам начальников структурных подразделений в связи со спецификой выполняемых работ, по программам специального обучения в соответствующих отделах, а также начальником структурного подразделения при утверждении новых инструкций и отраслевых стандартов. Экстренное обучение проводит начальник структурного подразделения с отдельными сотрудниками или всеми сотрудниками подразделения, в работе которых выявлены ошибки, повлекшие изменения качества выпускаемого продукта, остановку оборудования или аварию на рабочем месте. В процессе обучения практикуется ведение сотрудниками конспектов занятий. Это способствует лучшему усвоению знаний и освоению навыков, необходимых для выполнения обязанностей. Учебный конспект является документом, сотрудник должен хранить его на рабочем месте и предоставлять по запросу инспектора по самоинспекции и инженера по подготовке кадров.
На филиале сложилась практика разработки Программ и Планов-графиков внутреннего обучения начальниками структурных подразделений, которые согласуются с инженером по подготовке кадров и утверждаются заместителями директора в соответствии с направлением деятельности.
Проведенный анализ показал, что преобразование системы обучения в связи с внедрением нормативных документов GMP на предприятии не сопровождалось кардинальными структурными или организационными изменениями. Развитие системы обучения на предприятии шло путем расширения и углубления имеющихся обучающих программ и разделения их в соответствии со специальностями обучаемых. В период с 2003 по 2006 гг. первичное обучение по GMP проводилось по единой вводной обучающей программе для сотрудников всех производственных подразделений, инженерно-технической и вспомогательных служб, составленной на основе внешней нормативной документации ОСТ 42-510-98 и СП 3.3.2.1288-03.
В 2007 г. система первичного обучения персонала была реорганизована. Вводная обучающая программа разделена на два курса — для рабочих произ 243 водственных подразделений и сотрудников технических служб, связанных с обслуживанием основного производства. Порядок проведения вводной обучающей программы и тестирования ее слушателей регламентирован стандартной операционной инструкцией № И-2049 [86,87].
Таким образом, с 2007 по 2009 гг. обучение вновь поступающих на предприятие сотрудников осуществлялось по двум специализированным программам. Обучающая программа для производственных подразделений более подробно рассматривает вопросы организации производства и контроля качества, подготовки персонала к работе, личной гигиене и правилам поведения в производственной зоне, санитарии, организации асептического производства, ведения технологического процесса и сопроводительной документации в процессе производства.
В обучающей программе для технических и вспомогательных служб акцент поставлен на изучении требований к технологическому и вспомогательному оборудованию, КИП, аттестации оборудования, инженерных систем и помещений, организации производства с тоски зрения инженерного сопровождения. За период 2003-2009 гг. обучение прошло 1136 человек (рисунок 65).
