Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние технологии производства лиофильновысушенных препаратов
1.1. Применение сублимационной сушки 12.
1.2. Основные принципы лиофилизации 14.
1.2.1. Замораживание 14.
1.2.1.1. Определение эвтектических зон 16.
1.2.1.2. Скорость и продолжительность замораживания 19.
1.2.1.3. Влияние вспомогательных веществ на процесс замораживания 21.
1.2.1.4. Брак продукции, возникающий в процессе замораживания 22.
1.2.2. Сублимационная сушка 24.
1.3. Вспомогательные материалы, используемые в производстве лиофилизированных препаратов 29.
1.4. Характеристика объектов исследования 33.
1.4.1. Производные метилнитрозомочевины 33.
1.4.2. Производное хлорэтиламина (Рибонордопан) 40.
1.4.3. Комплексные соединения металлов 42.
1.4.4. Препарат растительного происхождения (Палюстран) 47.
1.4.5. Производное антрацендиона (Митоксантрон) 48.
1.4.6. Препарат крови человека (Лимфокинин) 50.
Глава 2. Оптимизация технологии получения растворов, подлежащих высушиванию
2.1. Выбор состава растворов, подлежащих высушиванию 54.
2.2. Изучение влияния растворов исследуемых противоопухолевых веществ на кровь 58.
2.3. Выбор фильтрующих материалов 62.
2.4. Технология приготовления растворов сложного состава 65.
2.4.1. Технология приготовления растворов аранозы 65.
2.4.2. Технология приготовления растворов лизомустина 67.
Глава 3. Исследование и выбор условий замораживания
3.1. Определение температуры замораживания растворов 70.
3.1.1. Определение температуры замораживания термическим методом 71.
3.1.2. Определение температуры замораживания по удельному сопротивлению 72.
3.1.3. Определение температуры замораживания препаратов с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (экспертная оценка) 72.
3.2. Дробное замораживание продукта 74.
3.3. Влияние продолжительности замораживания на качество готового продукта 76.
3.4. Изучение устойчивости растворов при низких температурах 79.
3.4.1. Стабильность растворов нитрозоал кил мочевин при низких температурах 79.
Глава 4. Исследование по оптимизации сублимационной сушки растворов
4.1. Изучение влияния температурного режима сушки на скорость процесса сублимации 83.
4.2. Использование контролируемого вакуума в оптимизации процесса сублимации продукта 91.
Глава 5. Разработка мероприятий по безопасности технологического процесса получения противоопухолевых препаратов
5.1. Способы утилизации отходов на примере противоопухолевого препарата «АРАНОЗА» 101.
5.1.1. Изучение гидролитической устойчивости аранозы 102.
5.1.2. Определение оптимальных условий щелочного разложения аранозы 104.
5.1.3. Изучение реакции взаимодействия аранозы с перекисью водорода 107.
5.2. Определение нитрозоалкилмочевин в воздухе рабочей зоны ив жидких отходах производства 114.
5.3. Профилактика неблагоприятного воздействия противоопухолевых препаратов на персонал, занятый в производстве 116.
5.4. Защита персонала от воздействия противоопухолевых препаратов (Экспертная оценка) 119.
Глава 6. Стандартизация лиофильно-высушенных препаратов
6.1. Выбор показателей качества, критериев и методов оценки качества лиофилизированных субстанций и лекарственных форм 124.
6.2. Химико-фармацевтическая стандартизация исследуемых лиофильновысушенных препаратов 135.
6.2.1. Особенности стандартизации препарата араноза 135.
6.2.2. Особенности стандартизации лекарственной формы лизомустина 143.
6.2.3. Особенности стандартизации лекарственной формы рибонордопана 156.
6.2.4. Показатели качества митоксантрона 163.
6.2.5. Показатели качества сетремеда 165.
6.2.6. Показатели качества палюстрана 168.
6.2.7. Показатели качества лимфокинина 170.
Заключение 172.
Выводы 174.
Литература 177.
Приложение 201.
- Вспомогательные материалы, используемые в производстве лиофилизированных препаратов
- Изучение влияния растворов исследуемых противоопухолевых веществ на кровь
- Влияние продолжительности замораживания на качество готового продукта
- Использование контролируемого вакуума в оптимизации процесса сублимации продукта
Введение к работе
Актуальность исследования, В настоящее время с помощью химиотерапии можно излечить лишь 10 % всех злокачественных опухолей, однако её роль в лечебном процессе постоянно возрастает. Химиотерапия является постоянным компонентом комбинированных и комплексных схем лечения (26,8 %) и химиолучевой терапии (3,4 % больных). Кроме того, химиотерапия часто применяется как единственно возможное паллиативное средство при лечении генерализованного опухолевого процесса. Пред- и после операционная или лучевая адъювантная химиотерапия повышает эффективность этих этапов лечения. В настоящее время, лекарственная терапия является необходимым компонентом лечения злокачественных новообразований, которая улучшает эффективность лечения онкологических больных и применяется во все возрастающих объемах.
Это обуславливает необходимость создания новых противоопухолевых лекарственных средств (ЛС) и внедрение их в промышленное производство.
По виду лекарственных форм (ЛФ) все противоопухолевые препараты делятся в основном на пероральные лекарственные средства, выпускаемые в основном в виде таблеток и парентеральные лекарственные средства, выпускаемые, главным образом, в виде сублимационно-высушенных препаратов. Небольшая группа препаратов выпускается в виде растворов для инъекций или в виде сухой рассыпки порошков для инъекций.
В работах П.В. Лопатина и во временных методических указаниях, действующих в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН представлен порядок организации работ по созданию и изучению новых противоопухолевых ЛС. Предложенный П.В. Лопатиным методический подход к разработке противоопухолевых препаратов даёт общее направление исследований к решению задачи и не учитывает особенностей технологических процессов, используемых при приготовлении лекарственного средства. Решение выше сказанного связано с развитием методических и методологических подходов к разработке противоопухолевых ЛС и современной технологии их производства.
Создание противоопухолевого препарата - сложная многофакторная задача, требующая знания и учета особенностей биологического, фармакологического действия лекарственного вещества (ЛВ), физико-химических характеристик ЛВ и технологии получения ЛФ.
Исходя из особенностей противоопухолевых субстанций - термолабильности, гидролитической неустойчивости, в некоторых случаях высокой гигроскопичности, сублимационная сушка является необходимым элементом технологии получения стабильных противоопухолевых лекарств.
Сублимационная сушка используется в фармацевтической промышленности для получения препаратов для инъекций, глазных капель, липосомальных лекарственных форм, гемостатических губок, трансплантатов и др.
Применение сублимационной сушки в производстве лекарственных средств является одним из способов получения препарата высокого качества. Процесс лиофилизации длителен и энергетически емок. Поэтому разработка экономичного процесса сублимации является крайне важным элементом в промышленном выпуске лекарств.
Государственная Фармакопея СССР XI издания, Фармакопеи США и Великобритании не имеют специальной статьи, регламентирующей требования к качеству лиофилизированных препаратов. По имеющимся требованиям лио-фильно-высушенные препараты относятся к «сухим инъекциям», что определяет перечень показателей качества, используемых в стандартизации данных лекарственных средств.
Однако лиофильно-высушенные препараты имеют ряд особенностей, которые не отражены в общих статьях для инъекционных препаратов. Поэтому совершенствование методов стандартизации, унификация методик и создание общих требований к качеству лиофильно-высушенных лекарств является актуальным.
Сложность проблемы обусловлена высокими требованиями, предъявляемыми на всех этапах создания лекарства, к стандартизации технологических
процессов и качеству готовой продукции с целью производства высокоэффективных и безопасных лекарственных препаратов.
В России имеется опыт по производству противоопухолевых препаратов из группы хлорэтиламинов, антибиотиков, антиметаболитов, но только начиная с 1996 г. в широкую медицинскую практику введен первый отечественный противоопухолевый препарат из группы метилнитрозомочевин (МНМ) - араноза.
Согласно гигиеническим критериям оценки и классификации условий труда по показателям вредности и опасности факторов производственной среды, производство противоопухолевых препаратов относится к 1 классу опасности. Поэтому является необходимым решение вопросов, связанных с утилизацией отходов, безопасностью проведения производственного процесса и организацией профилактических мероприятий, направленных на снижение повреждающего воздействия на персонал.
Всё выше изложенное подчеркивает важность и актуальность исследования по оптимизации технологии получения и стандартизации лиофильно-высушенных препаратов.
Цель работы. Теоретическое и экспериментальное обоснование разработки экономичной технологии лиофильно-высушенных препаратов и стандартизации лиофилизированных субстанций и лекарственных форм.
Задачи исследования.
Сформулировать требования к разработке, а также выбору критериев и методов оценки качества лиофильно-высушенных лекарственных средств.
Разработать систему технологических решений, использование которой позволит создать экономичную технологию получения лиофилизированных препаратов.
Обосновать оптимальные условия замораживания продукта, подлежащего лиофилизации, и исследовать влияние низких температур на качество готового продукта.
Исследовать условия интенсификации процесса сублимационной сушки и на этой основе разработать оптимальные процессы лиофилизации проти-
воопухолевых препаратов из группы МНМ, ХЭА, комплексных соединений металлов, препаратов растительного происхождения и препаратов крови.
5. Провести исследования и разработать рекомендации по безопасному ведению технологического процесса получения противоопухолевых лекарственных средств.
Научная новизна исследования.
Выбраны и обоснованы критерии и методы оценки качества лиофилизи-рованных субстанций и лекарственных форм. На основе теоретических и практических данных сформулированы общие требования к качеству лиофильно-высушенных лекарств. Для гармонизации терминологии в определении названия лиофилизированных ЛФ предложено использовать термин «ЛИОФИЛИ-ЗАТ», который является кратким, точным, и обладает информативностью о технологии получения ЛФ или ЛВ и не связан с формой и составом получаемого продукта.
Разработана модель и сформулированы методические указания по разработке инъекционных сублимационно-высушенных препаратов на основе водорастворимых хлорэтиламинов (Утверждены зам. Директора ВОНЦ АМН СССР Морозом Л.В., 1984 г.)
Предложена система технологических решений, которая позволяет комплексно подойти к созданию экономичной технологии получения лиофильно-высушенных препаратов.
Разработаны приемы интенсификации процесса сублимационной сушки с использованием регулирования режимов замораживания, подвода тепла и контролируемого вакуума. На этой основе разработаны оптимальные процессы лиофилизации противоопухолевых препаратов из группы МНМ (араноза, лизо-мустин, БХНМ), комплексных соединений металлов (цисплатин, сетремед), производного антрацендиона (митоксантрон), полисахарида (палюстран) и препарата крови - лимфокинина, которые позволяют получать продукты, соответствующие требованиям ВФС, ФСП и проектов ФСП и обеспечивающие значительный экономический эффект.
Впервые внедрены в широкую медицинскую практику противоопухолевые препараты из группы МНМ - араноза и лизомустин. На основе технологических решений, представленных в данной работе, впервые организовано опытно-промышленное производство субстанции и ЛФ препарата араноза.
Разработаны рекомендации по безопасному ведению технологического процесса получения противоопухолевого препарата - араноза, включающие: утилизацию отходов, профилактику неблагоприятного воздействия препарата на персонал, занятый в производстве, выбор средств индивидуальной защиты персонала.
Новизна полученных результатов подтверждается 2-мя патентами РФ. Практическая значимость работы.
В результате проведенных исследований разработаны и находятся на разных уровнях внедрения, следующие противоопухолевые препараты:
«Араноза» - субстанция (ФСП 42-0105-0655-00) и лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 0,5 г (ФСП 42-0105-0656-00), защищен патентом РФ (№ 1683190, 1993 г.). Разрешено медицинское применение и промышленный выпуск субстанции (ОПР от 31.12.99) и лекарственной формы аранозы (ОПР от 30.12.99. и ОПР 17495490-2-2003). Препарат зарегистрирован в Государственном реестре (приказ МЗ РФ № 432 от 31.12.96. - Р№ 96/432/4 ЛФ аранозы, Р№ 96/432/1 субстанция аранозы; перерегистрация: Р№ 000449/01-2001 - субстанция и Р№ 000449/02-2003 - ЛФ) и введен в перечень жизнено-необходимых препаратов.
«Лизомустин» - лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 0,1 г (ФСП 42-0105-0867-01) рекомендован к медицинскому применению. «Митоксантрон» - лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,02 г (ФСП 42-0105-1261-01) защищен патентом РФ (№ 2093158,1997 г.) и рекомендован к медицинскому применению.
Введение в широкую медицинскую практику новых противоопухолевых препаратов позволяет снизить затраты на лечение больных, расширить ассортимент применяемых в онкологической практике лекарственных средств.
Апробация работы. Материалы исследований представлены на:
Научной конференции «Токсикологические аспекты безопасности готовых лекарственных форм» (Москва, 1981); III Съезде фармацевтов Казахской ССР (Кустанай, 1987); научно-практической конференции «Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР» (Владимир, 1991); республиканской конференции «Проблемы стандартизации и контроля качества лекарственных средств» (Москва, 1991); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 1992,1995,1996,1998); Международной научной конференции «Поиск, разработка и внедрение новых лекарственных средств и организационных форм фармацевтической деятельности» (Томск, 2000); Central European Symposium on Pharmaceutical Technology (Portoroz, Slovenia, 1997); World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology (Paris, 1998; Berlin, 2000; Florence, 2002); 9th International Pharmaceutics Technology Symposium (Ankara, 1998); 4th European Congress of Pharmaceutical Sciences (Milan, 1998); 3 rd International Symposium on Pharmaceutical Chemistry (Turkey, 2001); 4th World Meeting on Pharmaceutics, Biopharmaceutics and Pharmaceutical Technology (Florence, 2002); Межлабораторной конференции ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН - июнь 2004 г.
Публикации,
По материалам диссертации опубликовано 52 научные работы, получено 2 патента и 1 авторское свидетельство на изобретение.
Связь темы диссертации с плановыми исследованиями ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН.
Диссертационная работа является частью НИР ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН по проблеме «Злокачественные образования» и связана с планом РАМН по теме: «Создание лекарственных форм противоопухолевых препара-
препаратов и нормативно-технической документации на их производство», государственный регистрационный номер 01.9.60007291. Основные положения, выносимые на защиту
Комплекс критериев экспериментально-теоретического обоснования технологии и оценки качества лиофилизированных противоопухолевых препаратов из классов МНМ, ХЭА, комплексных соединений металлов, антрацендио-нов, полисахаридов и препаратов крови.
Унифицированный подход к стандартизации лиофилизированных ЛФ для инъекций на примере противоопухолевых препаратов.
Методологические подходы к созданию лиофилизированных лекарственных средств на примере противоопухолевых соединений. Разработка оптимальных процессов лиофилизации противоопухолевых препаратов из группы МНМ, ХЭА, комплексных соединений металлов, препаратов растительного происхождения и препаратов крови.
Теоретическое и экспериментальное обоснование по безопасному ведению технологического процесса получения противоопухолевых лекарственных средств.
Объем и структура диссертации. Диссертация содержит _247_ страниц машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания объектов и методов исследования, 6-ти глав, отражающих результаты собственных экспериментальных исследований и их обсуждение, общих выводов, списка литературы, включающего 227_ источников, из них 109 на иностранном языке, и 30 приложений. Работа иллюстрирована 26 рисунками и 40 таблицами.
Вспомогательные материалы, используемые в производстве лиофилизированных препаратов
Вспомогательные вещества предназначены для формирования ЛФ, придания препаратам стабильности. Они должны обеспечивать надлежащий фармакологический эффект и фармакокинетические параметры лекарственного препарата.
Вспомогательные вещества, используемые в производстве сублима-ционно высушенных препаратов, можно условно разделить на следующие группы: 1. Растворители 2. Растворы 3. Формообразующие наполнители 4. Консерванты 5. Соединения, выравнивающие значение рН 6. Солюбилизаторы 7. Стабилизаторы 8. Криопротекторы и другие вещества.
Растворители. Растворители применяют для приготовления растворов активных веществ, которые затем сушатся. Основным растворителем для приготовления растворов для сублимационной сушки является вода. В качестве растворителя для приготовления инъекционных лекарственных средств применяется вода для инъекций. Фармакопейная статья на воду для инъекций (ФС 42-2620-97) допускает для получения воды не только метод дистилляции, но и метод обратного осмоса, в отличие от ВР, которая для получения воды для инъекций определяет только метод дистилляции.
Кроме воды, для приготовления растворов используются и органические растворители [208]. Наиболее широко применяется спирт этиловый [138, 167, 168]. Применение органических растворителей позволяет увеличить количество препарата в растворе за счет улучшения его растворимо сти, увеличить скорость сублимации, повысить стабильность раствора и готового продукта, уменьшить время растворения готового продукта, и повысить стерильность.
Потенциальные неудобства и проблемы использования органических растворителей включают: необходимость специальных условий хранения огнеопасных и/или взрывоопасных растворителей, наличие специальных средств обслуживания или оборудования, которое может потребоваться. Проведение контроля остаточных растворителей в готовом продукте, оценка токсичности остающегося растворителя, квалификация растворителя на соответствие чистоты по GMP. Кроме того, использование органических растворителей плохо влияет на вакуумную систему, приводит к порче вакуумного масла или требует конструктивных дополнительных приспособлений в сублимационных установках для улавливания паров растворителей. Количество органических растворителей может колебаться от 5 % до 20 % [123, 138, 171, 207, 213], а в случае tret-бутанола до 40-50 % [127, 182].
Растворяющая система, содержащая tret-бутанол и воду, наиболее изучена. Tert-бутанол обладает высоким давлением пара, раствор с tret-бутанолом замораживается полностью в большинстве коммерческих сушек, полностью сублимируется в течение первого периода сушки, может увеличить скорость сублимации и обладает низкой токсичностью [123, 127, 182].
Растворы. Вторичная упаковка готовой ЛФ лиофильно-высушенного препарата иногда комплектуется специальным растворителем для приготовления раствора препарата перед введением больному. В состав растворителя может входить вода для инъекций (Аспизол - противооспалитель-ный препарат «Bayer», Байпен - антибиотик «Bayer»), водно-спиртовая смесь (Мюстофоран - ПО препарат «Servier») или специальный раствор, содержащий соединения, коррегирующие значение рН, изменяющие вяз кость раствора (Простап для инъекций - ПО препарат «Такеда», Биосома -соматропин «Biotechna»), изотонирующие раствор для введения (Дакарба-зин - ПО препарат «Lachema», Винкристин, Винбластин - ПО препараты; Ардуран - миорелаксант «Gedeon Richter») и т.д.
Формообразующие наполнители. Роль формообразующего наполнителя выполняют соединения, которые вводятся в состав ЛФ, если содержание действующего вещества небольшое или вещество, подвергающееся лиофилизации, является мало растворимым в воде или водноспиртовон смеси.
В качестве формообразующих наполнителей чаше всего используются ВМС - ПВП [74]; углеводы - сахарозу (Амбизон -липосомальный противогрибковый антибиотик «Gilead»), лактозу (Акт-ХИБ - вакцина «Pasteur Merieux Connaught», Меногон - фоликулостимулирующий гормон «Ferring Arzneimittel»); углеводосодержащие спирты - маннит, сорбит; полисахарид декстран (Добутамин - кардиотоник «Нехаї», Реальдирон - интерферон «Biotechna»), глицин (Симулект - иммунодепресант «Novartis Pharma»).
Консерванты. Для стерилизации лиофилизированных препаратов используют метод стерильной фильтрации, т.к. большинство веществ является термолабильными и гидролитически неустойчивыми. Поэтому, в составах соединений, не обладающих бактерицидными и бактериостатиче-скими свойствами, используют консерванты. В Фармакопеях ведущих стран зарегистрировано 23 консерванта, в то время как ассортимент отечественных консервантов в настоящее время ограничен [18]. В основном при производстве лиофилизированных препаратов в качестве консервантов используются сложные эфиры пара-гидрооксибензойной кислоты (парабены).
Изучение влияния растворов исследуемых противоопухолевых веществ на кровь
При разработке состава ЛФ для внутрисосудистых инъекций одним из критериев оценки ЛФ является совместимость их с кровью, т.к. взаимодействие лекарственного средства как с плазмой, так и с форменными элементами крови может стать причиной нежелательных осложнений.
В литературе имеются сведения о том, что некоторые вещества в изотонических концентрациях, вычисленных физико-химическими методами, вызывают гемолиз эритроцитов [133, 203]. Для определения взаимодействия препарата с кровью наиболее показательным является гематок-ритный метод с использованием нормальных эритроцитов человека [203]. Этот метод позволяет установить характер фармакологического средства как химического агента по отношению к белково-липидной мембране эритроцита и заключенному в нем гемоглобину, а также оценить защитное действие вспомогательных веществ.
Определение совместимости растворов с кровью проводили с изото-нированными растворами с целью исключения осмотического гемолиза. Механический гемолиз учитывался в контрольном опыте с изотоническим раствором натрия хлорида. Количественное определение выделившегося гемоглобина основано на поглощении в видимой.области солянокислого гематина [67]. При вычислении изотонической концентрации использовался криоскопический или расчетный метод, основанный на законе Вант-Гоффа [33], для слабо диссоциированных растворов электролитов, который, по данным литературы [133], пригоден для всех классов соединений. Расчет изотонической концентрации в % производят по формуле: С = (0,52 A)/ At, где 0,52 - депрессия кровяной сыворотки; At - депрессия исследуемого раствора, А - концентрация в %. В таблице 2.3. представлены данные депрессии различных растворов и расчетное значение изотонической концентрации.
При изучении совместимости с кровью исследуемых ПО веществ использовали различные вспомогательные вещества для изотонирования растворов. Работу проводили со свежеприготовленными растворами ПО веществ.
Значительное увеличение оптической плотности исследуемых растворов по сравнению с контролем свидетельствует о гемолизе эритроцитов, а изменение цвета осадка и внешнего вида эритроцитов - о химическом воздействии исследуемого вещества с ним. Во всех случаях в дальнейшем осадок эритроцитов подвергали микроскопическому исследованию и оценивали их состояние по сравнению с контролем. Проведенное исследование показало, что изменений формы эритроцитов и их агглютинации не наблюдалось.
Полученные данные показывают, что растворы лизомустина не обладают гемолитическим и денатурирующим действием на мембрану эритроцитов. Рибонордопан в изотонированном растворе обладает специфическим действием на мембрану эритроцитов, в результате которого происходит полный гемолиз последних. Вероятно, в данном случае, изотонированный раствор РНД, имея низкое значение рН (1,9 - 2,0), приводит к химическому гемолизу эритроцитов.
Добавление эквимолярного количества нейтрализующих веществ -натрия гидрокарбоната, натрия гидроксида, натрия фосфата двузамещенного увеличивает значение рН растворов до 5,0 - 7,0 и приводит к снятию гемолиза. Наличие неизмененного осадка эритроцитов по сравнению с контролем свидетельствует о том, что денатурация белков эритрощггов не наблюдается. Следовательно, в состав лекарственной формы РНД необхо димо вводить нейтрализующее вещество, увеличивающее значение рН раствора до 5,0 - 7,0.
Окончательный выбор растворителя для растворения и введения препарата в кровеносное русло сделано на основе изучения местно-тканевых реакций при внутривенном введении. В таблице 2.5. представлен перечень растворителей, рекомендованных для применения совместно с исследуемыми ПО препаратами. Такие растворители как 5,0 % раствор глюкозы и 0,9 % раствор натрия хлорида, которые широко используются в медицинской практике, не включали в комплект вторичной упаковки. Специальные растворители, такие как 0,42 % раствор натрия фосфата двузамещенного, вводили в комплект вторичной упаковки.
Влияние продолжительности замораживания на качество готового продукта
Для разработки экономичного процесса лиофилизации необходимо не только определить нужный режим сушки, но и выбрать экономичный режим замораживания.
В таблице 3.2. представлены данные, показывающие, что качество готового продукта зависит от продолжительности замораживания и не зависит от способа замораживания.
Это исследование позволило выбрать оптимальный режим замораживания субстанции и лекарственной формы аранозы, продолжительность которого не должна превышать 6-8 часов. Возможно использование непрерывного и дробного замораживания.
Оптимальным является непрерывное замораживание на полке лио-фильной установки до (-40 -f -45) С с последующим выдерживанием при этой температуре 2-4 часа. Из полученных данных рделано заключение, что образование карамели свойственно самой аранозе, которая является производным L-арабинозы и нитрозометилмочевины.
На основе ряда экспериментальных сушек и оценке качества готовой продукции выбраны оптимальные и экономичные режимы замораживания исследуемых препаратов. В таблице 3.3. представлены параметры оптимального замораживания исследуемых препаратов.
В табл. 3.3. представлены параметры замораживания для растворов, имеющих толщину слоя не более 10 мм. При увеличении этого показателя время замораживания удлинялось, но продолжительность выдерживания препаратов при низкой температуре не должна превышать показателей, указанных в таблице в разделе «Примечание».
Время замораживания растворов в среднем составляет 2-4 часа, но может быть увеличено до нескольких суток в случаях отключения электроэнергии, воды, резкого увеличения давления в камере сублимации из-за неисправности вакуумного насоса и в других аварийных ситуациях. На больших производствах используется прием приготовления большого количества раствора с последующим хранением в морозильных камерах и проведением нескольких последовательных сушек всей партии замороженного продукта. Поэтому для получения качественного продукта в процессе сублимации необходимо изучить устойчивость растворов при длительном хранении при низких температурах.
Промышленное производство препаратов из группы НАМ только сейчас начинает развиваться в связи с введением в медицинскую практику новых ПО препаратов - араноза и лизомустин. Поэтому исследование стабильности этих препаратов при низких температурах является актуальным. Концентрация и пропись растворов аранозы и лизомустина соответствовали растворам, используемым в производстве готовой ЛФ.
Для БХНМ проводили параллельные исследования растворов, содержащих 20, 10 и 5 % ПВП, с целью установления зависимости между количеством вспомогательного вещества и стабильностью БХНМ при низких температурах.
Время опыта - 3 недели установили на основании данных литературы [150]. Растворы дозировали в стеклянные флаконы (стекло марки НС-1) вместимостью 20 мл, замораживали и хранили при температуре (-40 -г- -45) С в низкотемпературной установке NZ 280/75А ("Frigera, Чехия). Ста билыюсть определяли по внешнему виду оттаявшего раствора и количественному содержанию лекарственных веществ.
Проводили три серии опытов для каждого раствора. По их результатам рассчитывали уравнение и коэффициент регрессии, показывающий, на сколько снижается концентращія лекарственного вещества по сравнению с начальной в единицу времени. Определяли среднее значение коэффициента регрессии. В табл. 3.4. приведены обобщенные данные по всем исследованным производным НАМ.
Использование контролируемого вакуума в оптимизации процесса сублимации продукта
В случае сублимации очень трудно добиться близкого контакта между всеми слоями материалов, находящихся между фронтом сублимации и фронтом тепла. Существует большой разрыв между флаконом и плитой, вызванный строением самого флакона, а также между плитой и нагревательным элементом, обусловленным деформацией плиты. Эффект этого разрыва значительно увеличивается с понижением давления.
При очень глубоком вакууме теплопередача от нагревательных пластин к продукту осуществляется только излучением, теплопроводность и конвекция газов в этом случае очень слабые. Поэтому нагрев пластин нужно сильно повышать, обеспечивая таким образом подвод к продукту того количества тепла, которое необходимо для поддержания температуры сублимации в допустимых пределах.
При повышении давления в камере теплопередача происходит преимущественно благодаря теплопроводности газов и, следовательно, упрощается передача тепла от нагретого тела к холодному. Это тепло переносится молекулами газа, находящегося в пространстве (е) между нагревательной пластиной и емкостью с продуктом, и теплопередача будет зависеть от молекулярного движения, которое там имеет место. Данная функция нелинейная, она зависит от трех факторов: а) Расстояния «е», которое надо пересечь. Если исключить прямой контакт стенок, то значение «е» может меняться от 0,5 мм до 1,5 мм, в слу чае большой емкости, например, флакона на 0,5 л; б) Средней длины свободного пробега молекул, которая будет зави сеть от давления в рассматриваемом пространстве, в соответствии с фор мулой, для воздуха Я.мм= 5-10"2/Р(торр); В таблице 4.3. представлены значения средней длины пробега молекул воздуха в зависимости от давления, определенные по упомянутой выше формуле. Из таблицы видно, что с увеличением остаточного вакуума длина свободного пробега молекул уменьшается; в) Природы газа, то есть теплоемкости молекул, которые участвую в передачи тепла. Если рассмотреть отношение е (мм) / А, (мм) = (е/ 5-Ю"2) Р (торр), принимая «е» за постоянную величину, то получим е/А, = КР в виде кривой (Рис.4.5.), которая характеризует теплопередачу как функцию от давления (Р). На рис. 4.5. представлены три зоны: 1). Средняя длина свободного пробега молекул больше пространства, которое надо пересечь (е/А, 0,5), что соответствует молекулярному режиму при относительно низком давлении в камере (е = 1 мм, Р - примерно 2-Ю" торр или 2,66 Па). В этом случае теплопередача очень мала. Это можно объяснить разряженностыо газа, то есть небольшим числом молекул, которые последовательно ударяются о нагревательную пластину и ёмкость, в которой содержится продукт. 2). Средняя длина свободного пробега молекул меньше пересекаемого пространства (е/А, 1,5), что соответствует режиму с относительно повышенным давлением в камере (е = 1 мм, Р - примерно 1 торр или 133 Па). В этих условиях теплопередача максимальна и больше не увеличивается, независимо от давления. 3). Средняя длина свободного пробега молекул того же порядка, что и величина зазора (0,5 е/А. 1,5), что соответствует переходному режиму и давлению в камере в пределах от 2-10 до 10" торр или от 2,66 до 13 Па при е = 1 мм. В этом интервале давлений коэффициент теплопередачи практически пропорционален отношению е/А,, то есть пропорционален давлению в камере. Таким образом, контролируя давление в камере сублимационной установки, можно управлять коэффициентом теплопередачи между пластиной нагрева и продуктом. Для обеспечения повышения давления в камере сублимационной сушки в ходе фазы сублимации самым оптимальным способом является инжекция неконденсирующегося газа, такого как воздух или азот. Разработку режимов сушки с использованием инжекции воздуха для изменения вакуума проводили на установках - Минифаст D-0.2 (Edvards, Италия) и LZ-9.2 (Фригера, Чехия), имеющих следующие основные характеристики: температура десублиматора не хуже -65 С; возможность нагрева полок до +60 С, наличие специального инжектора для припуска воздуха. Использование контролируемого вакуума применили для составов содержащих ВМС, когда толщина высушиваемого слоя больше 10 мм, или тогда, когда оба фактора присутствовали одновременно.
