Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время при анализе состояния больного уже не достаточно констатации клинических симптомов заболевания или лабораторных показателей Необходим системный подход к оценке имму-но-метаболических нарушений для понимания патогенеза, особенностей течения болезни с целью разработки рекомендаций по адекватной терапии (А И Струков, 1990, А Д Сафонов, 1998, И К Сторожук,1999 и др )
Симптомокомплекс любой патологии определяется расстройствами регуляторних механизмов тесно связанных иммунной, нервной, эндокринной систем Большое значение придается вопросам интеграции отдельных звеньев системы иммунитета как между собой, так и с другими системами, поддерживающими гомеостаз (А В Караулов, 1999, А М Земсков, 2003 и др)
Вирусный гепатит В - одна из наиболее распространенных на земном шаре инфекций В мире насчитывается от 2 до 4 млрд человек, имеющих маркеры перенесенной HBV-инфекции, около 400 миллионов - являются бессимптомными «носителями» HBV (Ф Андре, 2003, А В Горелов, 2005) Более 1 млн смертей ежегодно связано с заболеваниями, обусловленными HBV-инфекцией (Н А Мухин, 2006) Среди всех причин смерти вирусный гепатит В занимает 10 место в мире (Д Т Абдурахманов, 2006)
Это довольно тяжелая патология с частым формированием хронических форм Частота формирования хронических форм инфекции после перенесенного острого гепатита В составляет 5-8% По мнению G Du Villa и A Sepe (1999г ) до 60% случаев первичного рака печени обусловлены вирусом гепатита В У 90% детей, рожденных HBV-инфицированными матерями, регистрируются хронические формы вирусного гепатита В (И В Шагильдян, 2003 и др )
Среди медицинских аспектов в современной гепатологии остро стоит проблема лечения хронических вирусных гепатитов Общепризнанна эффективность этиотропного, противовирусного лечения, а именно, интерферонотерапии (интерфероны-а) Однако для терапии интерферонами-а характерно большое количество нежелательных побочных реакций, из-за которых 5% больных отказываются от лечения в начале курса, а 20% не доводят его до конца (А С Ф Лок, 2002, П Е Крель, 2004 и др ) Недостаточная терапевтическая эффективность интерферонов (не превышает 50%), наличие противопоказаний к их применению, высокая стоимость препаратов ограничивают возможности более широкого их применения (Д К Львов, 1998, М С. Балаян, МИ Михайлов, 1999)
Большим успехом в настоящее время пользуется комбинированная терапия хронического гепатита В (ХГВ) - сочетание интерферона с синтетическими аналогами нуклеозидов (ламивудином, энтекавиром, адефовиром и др) Но, учитывая тот факт, что кратковременное лечение ламивудином приводит к обострениям и рецидивам болезни, а длительное его применение заканчивается развитием резистентности, использование этого препарата как монотерапии, так и в комплексном лечении ограничено (М Rizzetto, 2002, L Ruiz, 2002 и др)
Накапливаются данные по использованию энтекавира, адефовира, дипи-воксила и других синтетических аналогов нуклеозидов (А Т Арутюнов с соавт , 2005) Существенные недостатки противовирусной терапии заставляют разрабатывать новые средства и методы лечения хронического гепатита В
Проблема иммунологических расстройств при хроническом вирусном гепатите В является достаточно изученной, но при этом не привела к разработке эффективных методов иммунотерапии. В 1992г НПК «Комбиотех» изготовил первую отечественную рекомбинантную дрожжевую вакцину против гепатита В Доказана высокая иммуногенность вакцины, обеспечивающая длительный поствакцинальный иммунитет
В связи с этим поиск эффективной терапии и использование системы комплексной оценки иммунологического статуса и метаболических нарушений при хроническом гепатите В и хроническом «носительстве» вируса являются важными задачами Актуальным можег стать изучение влияния вакцинотерапии с иммуноадьювантами (нуклеинатом натрия и деринатом) на лабораторные показатели больных ХГВ
Настоящая работа выполнялась в рамках программно-целевых исследований «Современные технологии диагностики, профилактики и коррекции иммунологических расстройств» 01 200 202006 и в соответствии с областной целевой программой «Вирусные гепатиты», разработанной в целях реализации решения межведомственной комиссии Совета Безопасности Российской Федерации по охране здоровья населения от 28 03 03г №1 и с одним из основных научных направлений ВГМА им Н Н Бурденко «Биомедкибернетика, компьютеризация в медицине»
Цель и задачи исследования Целью исследования является анализ и оценка эффективности комплексной дифференцированной иммунотерапии больных хроническим вирусным гепатитом В (ХГВ) и хронических «носителей» HBV
Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи
изучить особенности иммуно-лабораторного статуса у больных хроническим вирусным гепатитом В и хронических «носителей» HBV с определением ключевых параметров расстройств и выявлением диагностически значимых тестов,
документировать возможность формирования альтернативных изменений слагаемых иммуно-лабораторного статуса у пациентов с помощью частотного анализа,
исследовать взаимосвязи между иммунологическими, гематологическими и биохимическими показателями у больных хроническим гепатитом В и хронических «носителей» вируса гепатита В с помощью корреляционного анализа,
охарактеризовать иммуно-лабораторную эффективность введения отечественной рекомбииантной анти-НВУ-вакцины «КОМБИОТЕХ» на фоне базисной терапии хронического вирусного гепатита В,
изучить возможность коррекции нарушений в лабораторной сфере у хронических «носителей» HBV с применением рекомбииантной антивирусной вакцины,
оценить эффективность комбинированной терапии пациентам с перси-стирующими формами вирусного гепатита В с применением HBV-вакцины и адъювантов- нуклеината натрия и дерииага,
оценить эффективность каждого варианта используемой терапии HBV инфекции в сравнительном аспекте,
исследовать интегративные процессы в лабораторной сфере у испытуемых контингентов после проведения разновариантного лечения
Методы исследования Для решения поставленных задач в работе использовался широкий спектр общеклинических, лабораторных и инструментальных методов обследования пациентов
Для обработки результатов исследований использовали описательную статистику. Дополнительно с помощью коэффициента диагностической ценности определяли формулу расстройств иммунной системы (ФРИС), формулу мишеней иммунокоррекции (ФМИ) (А М Земсков, 1997)
Для сравнения клинико-иммунологической эффективности при иммунотерапии использовалась ранговая оценка (А М Земсков, 1997) Для выявления взаимосвязей между иммунологическими, гематологическими и биохимическими показателями использовали коэффициент корреляции
Научная новизна В работе получены следующие основные результаты, характеризующиеся научной новизной
система комплексной оценки иммунологического статуса и метаболических нарушений у больных хроническим вирусным гепатитом В и «носителей» HBV с определением ключевых параметров расстройств и выявлением диагностически значимых тестов, отличающаяся использованием методик статистического, графического, частотного и рейтингового анализов,
интегральные оценки параметров иммуно-метаболических корреляций, позволяющие выявить у больных персистирующими формами вирусного гепатита В участие в иммунном реагировании различных метаболических процессов,
методика согласования параметров иммунного статуса с динамикой гематологических и биохимических показателей у больных хроническим гепатитом В и «носителей» HBV, позволяющая назначать пациентам адекватную терапию и оценивать ее эффективность,
методы матемагического анализа итогов иммуно-лабораторного обследования больных хроническим гепатитом В, отличающиеся от традиционных подходов к интерпретации лабораторных параметров и позволяющие устано-
вить, что базисное лечение не устраняет у пациентов расстройства лабораторного статуса, дополнительное включение в традиционную терапию вакцины против гепатита В и, особенно, при комплексном ее применении с нуклеинатом натрия и деринатом обеспечивает позитивную иммуно-лабораторную модуляцию изучаемых параметров,
структура составляющих лабораторного статуса больных персистирую-щими формами вирусного гепатита В, получающих вакцину против гепатита В «Комбиотех» как монотерапию, так и в комбинации ее с адъювантами- нуклеинатом натрия и деринатом, отличающаяся учетом динамики иммунного статуса в комплексе иммуно-метаболических корреляций, позволяющая рекомендовать указанную иммунотерапию в гепатологии,
частотный анализ итогов иммуно-лабораторного обследования больных хроническим гепатитом В и хронических «носителей» HBV, обеспечивающий доказательность дифференцированного реагирования пациентов на однотипную патологию,
интегрированная система диагностики, позволяющая прогнозировать течение хронического гепатита В — утяжеление патологического процесса по схеме хроническое «носительство» HBV - хронический гепатит В
Практическая значимость работы Полученные данные расширяют представления о патогенезе хронических форм вирусного гепатита В, что дает возможность проводить дифференцированную иммунотерапию больным
Рекомендована комплексная оценка лабораторных параметров у больных ХГВ и хронических «носителей» HBV с использованием методик частотного, графического, статистического и рейтингового анализов как дополнительных объективных критериев определения эффективности проводимой терапии
Реализация и внедрение результатов работы Разработанный комплекс оценки лабораторных параметров у больных хроническими формами HBV-инфекции используется в работе гепатологического отделения МУЗ ОКИБ, областного гепатологического центра г Воронежа, МУЗ ГКБ № 3 г Воронежа и ОАО МСЧ «Воронежсинтезкаучук»
Результаты исследования в виде программно-методического комплекса используются в педагогическом процессе на кафедрах инфекционных болезней, микробиологии и туберкулеза ВГМА, а также при обучении слушагелей ФУВ Воронежской государственной медицинской академии им Н Н Бурденко
Получен патент № 2166961 от 20 05 2001 г на изобретение «Способ лечения больных хроническим гепатитом В» Издано учебно-методическое пособие для студентов, клинических интернов и ординаторов, врачей инфекционистов «Клинико-фармакологические подходы к выбору и применению лекарственных средств при инфекционных заболеваниях» - Воронеж, «Истоки», 2005 год
Апробация работы Основные положения диссертации докладывались и обсуждались на научной конференции с международным участием (Новосибирск, 2002), на VI и VII Российских съездах врачей инфекционистов (Санкт-
Петербург, 2003, Н Новгород, 2006), V и VI Российских научно-практических конференциях (2000, 2001), на I Всероссийской конференции по вакшшологии «Медицинские иммунобиологические препараты для профилактики, диагностики и лечения актуальных инфекций» (2004), на юбилейной научной конференции Курского медицинского университета (2005), на десятой Российской конференции «Гепатология сегодня» (2005), на областной научно-практической конференции (Воронеж, 2004)
Публикации По теме диссертационной работы опубликовано 40 научных работ, в том числе 13 - в изданиях, рекомендованных ВАК РФ
В работах, опубликованных в соавторстве, лично соискателю принадлежат в [16, 33] - разработка системы оценки иммунологических параметров, в [17,18,19,29] - модификация метода статистического анализа клинико-лабораторных параметров у больных вирусными гепатитами, используя коэффициент диагностической значимости, в [2,20,22,24,25,26,30] - разработка методов частотного и рейтингового анализов для оценки лабораторного статуса у больных хроническими форами гепатита В, в [3,6,7,21,27,28,31,32,37] - внедрение методов интегралыгой оценки параметров иммуно-метаболических корреляций у больных персистирующими формами гепатита В
Структура и объем работы Диссертация состоит из введения, 7 глав, заключения, библиографического списка из 455 наименований, 12 таблиц и 60 рисунков, изложена на 209 страницах
