Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Клиника, патогенез и лечение радиационных поражений полости рта. Антиоксиданты, как противолучевые средства (обзор литературы) 11
1.1 Основные клинические проявления, патогенез и принципы лечения лучевого стоматита 18
1.2 Антиоксиданты как средства терапии общих и местных радиационных поражений 18
Глава 2. Материал и методы исследований 25
2.1 Общая характеристика экспериментального раздела работы 25
2.2 Общая характеристика клинического раздела работы 29
2.3 Лекарственные средства, использованные в работе 33
2.4 Методы статистической обработки экспериментальных данных 35
Глава 3. Влияние комплексной антиоксидантной терапии на основные проявления лучевого стоматита у крыс 36
3.1 Общая характеристика лучевого стоматита (обоснование экспериментальной модели) 36
3.2 Влияние лечения антиоксидантами на клинические проявления лучевого стоматита 42
3.3 Изменения морфологического состава крови при антиоксидантной терапии 45
3.4 Проявления оксидативного стресса у облученных крыс при лечении антиоксидантами 47
3.5 Влияние антиоксидантной терапии на морфологические проявления лучевого стоматита 48
Глава 4. Влияние комплексной антиоксидантнои терапии на клинические проявления, гематологические и биохимические показатели у больных с ново образованиями челюстно-лицевой области 60
4.1. Основные клинические проявления лучевого стоматита у больных с новообразованиями челюстно-лицевой области, подвергавпгахся лучевой терапии (по данным анализа архивных материалов) 60
4.2. Влияние комплексной антиоксидантнои терапии на выраженность лучево го стоматита у онкологических больных 64
Заключение 77
Выводы 87
Практические рекомендации 89
Библиографический список использованной литературы 90
- Основные клинические проявления, патогенез и принципы лечения лучевого стоматита
- Общая характеристика экспериментального раздела работы
- Общая характеристика лучевого стоматита (обоснование экспериментальной модели)
- Основные клинические проявления лучевого стоматита у больных с новообразованиями челюстно-лицевой области, подвергавпгахся лучевой терапии (по данным анализа архивных материалов)
Введение к работе
Актуальность исследования. Радиационные поражения слизистой оболочки ротоглотки (лучевой стоматит, радиоэпителиит, радиомукозит), часто выделяются как специфический синдром ОЛБ - «орофарингеальный синдром» (ОФС). ОФС относится к числу типичных проявлений общего равномерного или неравномерного (с преимущественным облучением головы) облучения в дозах свыше 5-6 Гр, а лучевой терапии - свыше 3-4 Гр (12,13,16,19,115,185 ).
В зависимости от поглощенной дозы симптомы ОФС проявляются в виде той или иной степени выраженности воспалительно-некротических поражений слизистой оболочки миндалин, глотки, носовых пазух, языка. Предполагается, что после облучения ротоглотки в дозах более 15 Гр ОФС может явиться причиной гибели 90-50% пораженных ионизирующим излучением (91, 43).
ОФС часто развивается и при заболеваниях не лучевой этиологии, сопровождающихся агранулоцитозом, в частности, лимфобластном лейкозе; в этом случае он проявляется в виде некротического (герпетического) или кандидоз-ного стоматитов и резко отягощает состояние пациентов (90,15,25,97,117).
Весьма велика вероятность развития лучевого стоматита у больных, подвергающихся лучевой и химиотерапии по поводу онкологических заболеваний чешостно-лицевой области (4,12,16,27,39,44,160,163,187). Радиоэпителиит, несмотря на постоянное совершенствование методического и технического арсенала лучевой терапии, по-прежнему является одним из основных ограничений, препятствующих проведению эффективного противоопухолевого лечения (44,65,73,164).
Существующие и наиболее широко применяемые в настоящее время средства профилактики и лечения постлучевого ОФС включают гигиенические мероприятия по уходу за полостью рта, применение антибактериальных и иммуностимулирующих препаратов, антигистаминных и противовоспалительных средств, анальгетиков, стимуляторов репаративной регенерации (12,38,39,73,105). Эффективность такого комплекса мероприятий относительно невелика, что в значительной степени связано с недостаточной изученностью первичных патогенетических механизмов развития радиоэпителиита, и в частности, недооценкой роли оксидативного стресса в патогенезе ОФС.
Тот факт, что радиационное воздействие сопровождается гиперпродукцией свободных радикалов (активацией свободно-радикальных процессов) и угнетением функции систем антиоксидантной защиты, не нуждается в дополнительных обоснованиях. Показано также, что вызываемое облучением увеличение содержания в тканях водо- и жирорастворимых прооксидантов, прежде всего активных форм кислорода, продуктов перекисного окисления липидов, монооксида азота, пероксинитрита и других продуктов свободнорадикального окисления небезразлично для систем организма и способно вызывать цито- токсические, мутагенные и генотоксические эффекты
(3,23,32,54,63,75,79,135,159,175).
Проявлениия оксидативного стресса наблюдаются не только при общем облучении, но и локальных поражениях челюстно-лицевой области (19,23,65).
Приведенные выше данные явились стимулом для изучения возможности использования антиоксидантов в качестве средств лечения лучевых поражений. С этой целью широко использовались различные витамины, подавляющие свободно-радикальное окисление (витамины С, А, Е и В), тиоловые соединения, ароматические аминокислоты, соли янтарной кислоты, фосфолипи-ды и др. (77,71,80,82,96,107,134,146). К сожалению, терапевтический (противолучевой) эффект большинства изученных соединений оказался невелик, указанное обстоятельство позволило многим исследователям высказать предположение о том, что оксидативный стресс не играет существенной роли в поражающем действии ионизирующих излучений, по крайней мере на клеточном, системном и организменном уровнях (81,92).
Вместе с тем в последние годы появились данные, позволяющие говорить об ошибочности такого предположения. Оказалось, что постлучевой стресс наиболее эффективно подавляется при комплексном использовании ан-тиоксидантов различного механизма действия, в этом случае в достаточно высокой степени проявляется и специфическое (противолучевое) действие анти-оксидантной терапии. Особенно эффективными в качестве противолучевых средств при тотальном радиационном воздействии оказались многокомпонентные рецептуры, включающие разлчные витамины - водо- и жирорастворимые антиоксиданты, тиоловые соединения и производные селена (60,74,96,151). Их противолучевая активность была показана не только в опытах на животных, но и у онкологических больных, получавших противоопухолевую лучевую терапию. В этом случае комплексное применение антиокси-дантов способствовало снижению диспептических расстройств, частоты развития радиодерматитов, снижению числа депрессивного действия облучения (65).
Показано также, что локальное использование биоантиоксидантов в виде мазей, кремов и т.д. снижает выраженность местных радиационных поражений, уменьшая, в частности выраженность болевого синдрома, экссудации, способствует оживлению грануляций, профилактике поздних фиброзов кожи (60,162).
Имеющиеся единичные работы, касающиеся комплексного использования антиоксидантов при лучевых эпителиитах ротоглотки, не позволяют получить достаточно четких представлений об их эффективности при этом виде патологии, что и обусловило актуальность настоящей работы, посвященной клинико-экспериментальному изучению возможности использования комплекса антиоксидантов в качестве средств терапии радиоэпителиитов.
Цель работы: клинико-экспериментальное обоснование использования антиоксидантов в комплексной терапии радиоэпителиитов.
Для достижения указанной цели необходимо было решить следующие задачи:
1. В опытах на мелких лабораторных животных разработать экспериментальную модель лучевого стоматита, адекватно воспроизводящую основные клинико-морфологические особенности этого заболевания человека;
2. На основе разработанной модели оценить состояние процессов свободнорадикального окисления и антиоксидантной защиты в клинической динамике лучевого стоматита;
3.. По данным анализа архивных данных оценить частоту и выраженность проявлений лучевого стоматита, вызываемого терапевтическим облучением больных с онкозаболеваниями челюстно-лицевой области на фоне «традиционного» лечения;
4. Изучить в эксперименте влияние комплекса антиоксидантов различного механизма действия на выраженность общих и местных проявлений лучевого стоматита, а также модифицирующее действие применяемой терапии на динамику постлучевого оксидативного стресса;
5. Исследовать влияние комплексной антиоксидантной терапии на основные клинические проявления лучевого стоматита и прооксидантно-антиоксидантный статус у больных с различными онкозаболеваниями челюстно-лицевой области, подвергавшихся лучевому противоопухолевому лечению.
Научная новизна исследования обусловлена тем, что впервые доказано наличие и описаны основные системные проявления оксидативного стресса, характерные для радиоэпителиита, развивающегося у экспериментальных животных при неравномерном кранио-каудальном облучении и у больных с онкологическими заболеваниями челюстно-лицевой области, подвергающихся противоопухолевой лучевой терапии. Показано, в частности, что синдром оксидативного стресса у облученных животных проявляется усилением процессов свободно - радикального окисления (интенсификация окисления триптофана, увеличение уровня карбонильных производных и общей оксидантной активности) и снижением общей антиоксидантной активности ( ингибирова-ние окисления твина, супероксиданион - радикала, снижение содержания альфа - токоферола, увеличение уровня окисленных форм глутатиона).
У онкологических больных, подвергшихся лучевой терапии по поводу опухолей челюстно - лицевой области, показано дозозависимое увеличение процессов свободнорадикального окисления, а также снижение активности антиоксидантной системы.
Получены новые данные о возможности фармакологической коррекции нарушений процессов свободнорадикального окисления с помощью комплекса антиоксидантов, включающих витамины А, Е, С, унитиола, соединения селена. Использование указанного комплекса, как в эксперименте, так и в клинических условиях, способствуют значительному снижению тяжелых клинического процесса.
Практическая значимость работы определяется тем, что в процессе ее выполнения разработана экспериментальная модель радиоэпителиита при кра-нио-каудальном облучении, адекватно воспроизводящая основные клинические и патоморфологические особенности этого клинического процесса: угнетение двигательной активности и пищевой возбудимости, снижение массы тела, местное поражение слизистой оболочки ротоглотки, различной степени выраженности (от гиперемии, цианоза и отека до развития язвенно-некротических процессов); миелодепрессию (лимфоцитонейтропению); нарушение микроциркуляции в слизистой ротоглотки, снижение митотической активности эпителия, дистрофические изменения базального слоя эпителия.
Охарактеризованы основные проявления оксидативного стресса при лучевом стоматите различной степени тяжести у человека и экспериментальных животных, показана их взаимосвязь с динамикой развития патологического процесса.
Разработаны методы интегральной оценки тяжести лучевого стоматита у экспериментальных животных и онкологических больных, подвергающихся лучевой терапии. В шкалах оценки тяжести патологического процесса учтены частота и степень выраженности общих и местных проявлений радиоэпите-лиита.
Разработана схема комплексного лечения лучевого стоматита, включающая антиоксидантные препараты различного механизма действия (витамины А, Е, С, унитиол и препараты селена)
Основные положения, выносимые на защиту:
Индуцируемое лучевым воздействием поражение ротоглотки (лучевой стоматит) сопровождается развитием оксидативного стресса, выраженность которого пропорциональна тяжести повреждения слизистой оболочки полости рта
Курсовое применение комплекса антиоксидантов, включающего витамины А, Е, С, унитиол и препараты селена способствует снижению тяжести течения лучевого стоматита у экспериментальных животных и больных, подвергающихся лучевой терапии по поводу онкологических заболеваний челюстно-лицевой области.
Основные клинические проявления, патогенез и принципы лечения лучевого стоматита
Согласно современным представлениям, одним из «пусковых» механизмов радиационного поражения организма является оксидативный стресс нарушение гомеостаза, обусловленное гиперпродукцией прооксидантов и (или) несостоятельностью систем антиоксидантной защиты (22,24,55,87,111,125,128,147,157).
В настоящее время имеются убедительные доказательства того, что облучение вызывает значительное увеличение содержания в тканях (в том числе в крови) водо- и жирорастворимых прооксидантов, прежде всего активных кислородных метаболитов, продуктов перекисного окисления липидов и оксида азота. Эти вещества высоко реактогенны и неконтролируемое увеличение их содержания в организме вызывает цитотоксические, мутагенные и генотоксические эффекты. В частности, такие активные кислородные метаболиты, как супероксиданион-радикал, синглетный кислород, гидроксил-радикал, перекись водорода, пероксинитрит, усиливают радиационные повреждения структуры ДНК, увеличивают количество одиночных и двойных разрывов цепи ДНК (20,48,49).
Облучение сопровождается не только увеличением содержания прооксидантов, но и приводит к изменениям в состоянии атиокислительной системы, а именно, к дисбалансу между антиокислительными и окислительными процессами, который может приводить к возникновению необратимых повреждений генетического аппарата и гибели клетки.
Показано, в частности, что облучение вызывает существенные нарушения как ферментативного, так и неферментативного звеньев антиоксидантной защиты. Снижается активность каталазы, супероксиддисмутазы, уменьшается содержание бета-каротина, токоферола и убихинона в митохондриях (22,49,61,92,104,112,119,129,165).
Данные, свидетельствующие о постлучевой активации свободнорадикального окисления и снижении уровня эндогенных антиоксидантов, явились обоснованием для изучения возможности использования антиоксидантов в качестве средств повышения устойчивости организма к воздействию ионизирующих излучений (5,40,70,89,137,148,171).
К антиоксидантам принято относить вещества, обладающие способностью подавлять свободнорадикальное окисление. Перечень естественных антиоксидантов включает липидофильные соединения (стероидные гормоны, витамины А, Е, К, флавоноиды или полифенолы, убихинон) и водорастворимые, присутствующие в виде своеобразных буферных систем: аскорбиновую кислоту (витамин С), фенольные соединения (в том числе катехоламины и индоламины), тиоловые соединения (цистеин, таурин, глутатион), защищающие липопро-теины крови и плазматические мембраны клеток. К водорастворимым антиок 20 сидантам также относят продукты белкового метаболизма (окись азота), оли гопептиды (карнитин, эндорфины, энкефалины и т.п.) и специализированные ферментные системы (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза, глутатионредуктаза, глутатион-8-трансфераза, церулоплазмин), которые либо являются "ловушками" свободных радикалов, либо обезвреживают перекис-ные соединения (6,20,54,70,102). В антиоксидантную защиту по мере необходимости включаются также гормоны — продукты активации стресс-реализующих и стресс-лимитирующих систем, тормозные медиаторы типа ГОМК, ГАМК и др., ароматические аминокислоты (тирозин, триптофан), глюкоза, мочевина, мочевая кислота, полиамины, сывороточный альбумин и др. (5,19,102,122,126).
Из антиоксидантов в лечении и профилактике лучевых поражений наиболее широко используются витамины (19,82,150,154,162,173). Это связано со способностью многих из них (аскорбиновой кислоты, а-токоферола, биофлаво-ноидов, тиамина) взаимодействовать с активными кислородными метаболитами, реакционноспособными продуктами радиолиза воды и инактивировать их. Способность повышать радиорезистентность организма отмечена у витамина Вб и пиридоксаль-5-фосфата, у биофлавоноидов, каротиноидов, при совместном применении витаминов Ві, Вб, рутина, фолиевой и аскорбиновой кислот (19,70,152,167,180).
Использование при профилактическом применении витаминов А и С приводит к снижению поражающего действия ионизирующего излучения (19,76,82,100,161), то же описано и в отношении р-каротина (19,61,88).
В работе Т.С. Морозкиной и др. (74) на белых беспородных крысах, подвергнутых общему у-облучению в дозе 9,0 Гр, изучено действие препарата «АК» (состоящего из витаминов А, С, Е). Показан высокий радиозащитный эффект комплекса, сравнимый с таковым при применении мексамина, и отсутствие токсичности даже при превышении дозы препарата на порядок. «АК» повысил выживаемость облученных животных до 60 %, по сравнению с 26 % в облученном контроле.
В исследованиях (74,96) на белых беспородных крысах-самцах и крысах линии Вистар показана эффективность комплекса «АКР» (включающего витамины А, Е, С и р-каротины) в условиях внепшего у-облучения на аппарате «РОКУС - AM» (57Со) в дозе 7,0 Гр при мощности дозы 0,77 Гр/мин. Антиок-сидантный комплекс «АКР» (состоящий из витамина С - 0,2 мг/г, витамина Е - (а-токоферола ацетат) - 0,08 мг/г, витамина А (ретинола ацетат) - 0,001 мг/г, Р-каротинов - 0,0036 мг/г) вводили за 1 сут до облучения. В опытной группе было отмечено снижение содержания малонового диальдегида в печени облученных животных, а антиоксидантная активность печени достоверно увеличилась (на 60 %). Показано, что использование р-каротинов в комплексе с витаминами А, Е и С дает значительно более выраженный антиоксидантный эффект по сравнению с их изолированным применением. Это проявилось в значительном снижении содержания продуктов ПОЛ под влиянием «АКР».
К настоящему времени наиболее полное радиобиологическое исследование, в том числе на крупных животных, в качестве профилактического средства для повышения резистентности к облучению прошли поливитаминные препараты «Амитетравит» и «Тетрафолевит» (19). «Амитетравит» состоит из важных для сохранения радиорезистентности организма витаминов и аминокислот, играющих значительную роль в биосинтетических процессах адаптивного характера и обеспечивающих необходимый пул биологически активных соединений, участвующих в реализации адаптивных процессов, связанных с повышением неспецифической резистентности организма, в том числе и к ионизирующему излучению.
Общая характеристика экспериментального раздела работы
Эксперименты выполнены на 300 нелинейных белых крысах самцах массой 180-210 г. Животных получали из центрального питомника АМН РФ «Раппо-лово» и содержали в условиях вивария на стандартном режиме. Перед проведением опытов животные находились под наблюдением в условиях карантина в течение 7-10 сут (рис.1).
Радиационное воздействие проводили на установке ИГУР-1 при мощности дозы 25,04 Гр/мин. Крыс подвергали неравномерному (с преимущественной максимальной дозовой нагрузкой на область головы) гамма-облучению в дозах 10, 15 и 20 Гр.
Животных опытных и контрольных групп облучали одновременно, после чего содержали в тех же условиях, что и необлученную контрольную группу.
У облученных животных ежедневно, в течение 30 сут , оценивали общее состояние, двигательную активность, пищевую возбудимость, состояние шерстного покрова, динамику массы тела.
При оценке поражений слизистой оболочки полости рта облученных животных регистрировали цвет, влажность, наличие отека, эрозий и язв, сливного и очагового эпителиита. На основании полученных данных оценивали общую выраженность местных поражений ОФС по следующей шкале (таблица 1).
Гематологические исследования проводили до, а также на 5, 10, 15 и 20 сут после облучения. Кровь у крыс забирали из хвостовой вены. По общепринятым методикам определяли количество лейкоцитов, эритроцитов, СОЭ, содержание гемоглобина, лейкоцитарную формулу.
Забор крови для биохимических исследований осуществляли путем дека-питации крыс на 5, 10, 15, 20 сут после радиационного воздействия. Кровь стабилизировали 4% цитратом натрия в соотношении стабилизатор: кровь - 1 : 9, центрифугировали в течение 20 мин при 3000 об/мин. Затем плазму отбирали пипеткой, разливали в предварительно промаркированные пластиковые пробирки для микропроб и хранили в жидком азоте до проведения исследования. Для оценки выраженности изменений процессов СРО использовали показатели окисления карбонильных производных по реакции с 2,4- ДНФГ (динитрофенилгидразонов) (Дубинина Е.Е., Бурмистров CO., 1995, Lenz А.
G., Costabel U., 1989) Однако не только содержание карбонильных компонентов отражает состояние окислительной деградации белков. Окислению за счет активных форм кислорода подвергаются и отдельные радикалы аминокислот. Если образование карбонильных компонентов может быть индикатором окислительной деструкции белков, то из-за своей лабильности они не являются удачными объектами при анализе кумулятивных повреждений долгоживущих белков за счет окисления. В противоположность лабильным карбонильным производным некоторые продукты окисления аминокислотных остатков, в частности фенилаланина и тирозина, являются стабильными даже после кислотного гидролиза. Исходя из этого, для более полной оценки степени окислительной модификации белков необходимо кроме определения карбонильных производных оценивать окисление отдельных аминокислотных остатков, в частности триптофана. Окисление триптофановых остатков сопровождается снижением флюорисценции, характерной для триптофана (Ahn B.,S.G1987, Climent L., Tsai L. 1989) .
Состояние антиоксидантной системы (AOC) оценивали на основании уровня общей антиокислительной активности по ингибированию окисления твина-80 ( Галактионова Л.П., Молчанов А.В., Ельчанинова С.А., 1998), метод основан на степени ингибирования аскорбат- и ферроиндуцированного окисления твина-80 до МДА. Для оценки ОАА использовали хемилюминометриче-скую реакции рибофлавина с перекисью водорода в присутствии ионов двухвалентного железа, реакции 1,1 - дифенил 2 пикрилгидразином (ДФПГ) в системе с супероксидным радикалом (Glavind J. 1963, Бурмистров С. О., Опарина Т. И., Прокопенко В. М., 1997). Определяли также концентрацию SS по методу ( Thannhauser Т. et al., 1984), SH- групп по методу (Ellman G.L., 1959) и альфа-токоферола в плазме крови.
Все биохимические показатели регистрировали до и спустя 5,10,15 и 20-е сут после облучения подопытных животных. Для проведения морфологических исследований животных выводили из эксперимента путем декапитации под общей анестезией на 5, 10 , 15, 20 сут после радиационного воздействия. У крыс иссекали кусочки языка и слизистой оболочки щек. Исследование гистологических срезов толщиной 5 мкм, фиксированных в смеси уксусной кислоты, спирта, формалина, проведенных через спирты возрастающей крепости и залитых в парафин, окрашенных гематоксилином Карацци и эозином, проводили на светооптическом уровне. Оценивали состояние слизистой оболочки языка - толщину и клеточный состав эпидермального слоя, наличие эрозивных и язвенных процессов, структурные изменения соединительной ткани, в том числе коллагена, фиброцитов, наличие инфильтрата в дерме и подлежащей мышечной ткани.
Общая характеристика лучевого стоматита (обоснование экспериментальной модели)
Проведено исследование протекания лучевого стоматита у крыс, подвергнутых неравномерному (преимущественно на область головы) гамма- облучению в дозах 10,15 и 20 Гр. животных наблюдали ежедневно в течении 30 сут после облучения, при этом оценивали общее состояние, изменение массы тела и клиническую картину лучевого стоматита.
У животных, облученных в дозе 10 Гр, клиническая картина лучевого стоматита выражалась в появлении гиперемии, единичных или сливных пете-хий, сухости и отечности слизистой оболочки пасти таблица 5. К 10-15 сут наблюдалось полное восстановление слизистой оболочки.
У крыс, подвергнутых лучевой нагрузке на область головы в дозе 20 Гр, наблюдалось развитие гнойно-некротического стоматита. Животные отказывались от приема пищи, значительно теряли в весе и погибали в течение ближайших 5-10 сут после радиационного воздействия.
Наиболее демонстративная клиническая картина лучевого стоматита наблюдалась у крыс, облученных в дозе 15 Гр.
Уже в первые сутки после воздействия ИИ общее состояние животных было угнетенным. Они были малоподвижны и отказывались от приема пищи. При осмотре полости рта отмечалась гиперемия слизистой оболочки зубодес-невого края у резцов нижней челюсти и дна полости рта. К концу первых суток общее состояние животных несколько улучшалось, гиперемия слизистой оболочки становилась менее выраженной.
На рис. 6 представлены данные, характеризующие интегральную оценку выраженности радиоэпителиита у крыс, облученных в разных дозах. Её осуществляли путем суммирования баллов тяжести всех восьми исследованных симптомов ОФС. Следует подчеркнуть, именно доза радиации на область головы, равная 15 Гр, позволяет обосновать экспериментальную модель необходимой степени тяжести ОФС, которая с одной стороны, представляет возможность достаточно длительного наблюдения за динамикой его клинической картины, а с другой - пригодна для изучения эффективности потенциально перспективных средств терапии лучевого стоматита. Поэтому дальнейшие исследования мы проводили, используя данную экспериментальную модель.
Как показали проведенные исследования, использование АОС оказало весьма существенное влияние как на общие, так и местные проявления ОФС у крыс, облученных в дозе 15 Гр. В частности, снижение двигательной активности, пищевой возбудимости, массы тела у облученных животных, подвергнутых антиоксидантной терапии, было значительно менее выраженным, чем в контроле (таблица 6).
Эффективность антиоксидантной терапии в полной мере проявлялась и при сравнительной оценке местных проявлений лучевого стоматита: у леченых животных практически не отмечалось сливных петехий (в контроле на 5-10 сут- 50 - 70 %), значительно реже, чем в облученном контроле, развивались очаговые и сливные эрозии и язвы слизистой оболочки пасти. Если у контрольных крыс на 10-15 сут после облучения в дозе 15 Гр слизистая оболочка пасти была бледной, сухой, отечной, со сливными эрозиями и пленчатым эпи-телиитом, отмечались очаги эпиляции головы, то в эти же сроки у леченых животных признаки эпиляции отсутствовали, явления очагового радиоэпите-лиита наблюдались в 10-40 % случаев, отмечалось полное отторжение пленок с появлением чистой розового цвета слизистой оболочки пасти. К 15 сут в группе леченых антиоксидантами крыс состояние слизистой оболочки пасти и языка полностью нормализовалось, тогда как, в облученном контроле в эти сроки продолжалось отторжение пленок и очищение эрозий, что свидетельствовало лишь о начале процессов восстановления.
В целом клиническое течение лучевого стоматита у леченых животных в течение практически всего периода наблюдения было существенно более легким (таблица 6), что и отразилось на интегральной оценке его тяжести (рис. 2). Если у контрольных животных тяжесть течения колебалась в пределах 8-11 баллов (с максимумом между 10-15 сут после лучевой травмы), то под влиянием проводимой терапии выраженность ОФС снижалась до 3-5 баллов.
Облучение области головы крыс в дозе 15 Гр сопровождалось весьма значительными изменениями морфологического состава крови. Как видно из таблицы 7, уже спустя 5 сут после радиационного воздействия количества лейкоцитов в крови животных снизилось более, чем вдвое, достигало минимума спустя 10 сут и к 15 сут после облучения было ниже исходного уровня на 30%. Как это обычно наблюдается у животных с лимфоидным типом кроветворения, пострадиационная лейкемия была обусловлена преимущественно лимфопени-ей, хотя число нейтрофильных гранулоцитов также снижалось, достигая минимальных значений (около 50% от исходного уровня) к 10 сут после облучения. К 20 сут количество нейтрофилов у облученных крыс не отличалось от нормальных величин. Со стороны «красной» крови (число эритроцитов, рети-кулоцитов, содержание гемоглобина) пострадиационных изменений выявлено не было.
Основные клинические проявления лучевого стоматита у больных с новообразованиями челюстно-лицевой области, подвергавпгахся лучевой терапии (по данным анализа архивных материалов)
Анализ представленных данных показывает, что наиболее ранними симптомами, зарегистрированными уже после облучения в суммарной дозе 20 Гр, являлись першение в горле (у 70 % пациентов), повышенная нервная возбудимость (45 % случаев) и сухость во рту (40 % случаев). К окончанию курса лучевой терапии эти симптомы наблюдались у 60-90 % больных.
Вязкость слюны, общая слабость, головная боль, изменения вкуса развивались, как правило, после достижения суммарной дозы 40 Гр (30-70% случаев). К завершению курса терапии, помимо перечисленных жалоб, у некоторых пациентов (10-15 % случаев) отмечалась боль при глотании, однако основными жалобами, наблюдавшимися у 80-90 % больных, продолжали оставаться першение в горле, изменения вкуса и повышенная нервная возбудимость.
Объективные симптомы радиоэпителиита, наблюдавшиеся у больных в процессе лучевой терапии, приведены в таблице 11. Из данных таблицы следует, что наиболее ранними местными проявлениями мукозита были отек (25 %)и гиперемия (30 %) слизистых оболочек полости рта.
После «накопления» суммарной дозы 40 Гр, помимо отека (который наблюдался уже у 60 % пациентов) у больных появились признаки десквамации эпителия (40 %), очагового эпителиита (25 %), ксеростомии (30 %) и кровоточивость десен (30 %). Наиболее выраженные проявления радиоэпителиита наблюдались после завершения курса лучевой терапии: отек в 85 %, кровоточивость - в 70 %, десквамация эпителия - в 60 %, ксеростомия - в 45 %, очаговый эпителиит в - 30 % случаев. У 25 % больных в этот период отмечались симптомы сливного эпителиита.
Наиболее ранним изменением в периферической крови больных, наблюдавшимся уже после облучения в суммарной дозе 10 Гр, явилось снижение абсолютного количества лимфоцитов (на 35 % по сравнению с исходным уровнем). Как видно из таблицы 12, лимфопения сохранялась в течение всего периода облучения и к завершению курса терапии число лимфоцитов в периферической крови было более чем в два раза ниже исходных величин. Важным показателем гематологического «неблагополучия» оказалась СОЭ: уже после набора дозы 20 Гр она увеличилась на 40 % и сохранялась на этом уровне в течение всего периода наблюдения.
Показатели «красной» крови были достаточно резистентными к действию облучения: содержание гемоглобина и эритроцитов в крови в ходе терапевтического облучения существенно не изменились.
Таким образом, терапевтическое облучение больных с опухолями ЧЛО сопровождается развитием как местных проявлений радиоэпителиита (более чем у 80 % пациентов), так и общими сдвигами гомеостаза, проявляющимися в виде умеренной нейтро - и лимфопении и увеличением СОЭ.
Ниже приведены результаты клинических наблюдений за состоянием слизистой оболочки полости рта, клинико-гематологическими проявлениями радиоэпителиита и процессами свободнорадикального окисления у 19 пациентов с различными новообразованиями челюстно-лицевой области, подвергавшихся лучевой терапии в суммарной дозе 60-66 Гр. Больные были разделены на две группы опытную (10) и контрольную (9). Больным опытной группы на фоне традиционного лечения радиоэпителиита поводился курс антиоксидантной терапии, состав которой описан выше.
Как указывалось выше, наиболее типичными субъективными симптомами у пациентов, подвергавшихся лучевой терапии по поводу новообразований челюстно-лицевой области, являлись жалобы на першение в горле, загустение слюны, сухость во рту, периодическую или постоянную боль при глотании, общую слабость, головную боль, повышенную нервную возбудимость, нарушения вкуса.
Применение комплексной антиоксидантной терапии способствовало значительному снижению выраженности субъективных проявлений радиоэпи-телиита. Наиболее существенно это проявлялось в отношении таких симптомов, как боль при глотании, изменение вкуса и повышенная нервная возбудимость: они отмечались у 2-4 пациентов (при 6-9 в контроле) и практически отсутствовали у пациентов, получающих антиоксидантную терапию (таблицаІЗ). Частота возникновения других симптомов (першение в горле, головная боль и др.) также имели тенденцию к снижению.
Объективные симптомы радиоэпителиита у обследованных больных включали гиперемию и отек слизистой оболочки полости рта, кровоточивость десен, очаговый или сливной эпителиит, эрозивные и язвенно-некротические процессы. Как видно из таблицы 14, наиболее ранними явлениями лучевого стоматита являлись гиперемия слизистой оболочки после облучения в дозе 20 Гр у 50-60 % пациентов. Остальные симптомы отмечались, как правило, после облучения челюстно-лицевой области в дозах 40-60 Гр. Чаще всего (в 70-100 % случаев) наблюдалось развитие отека и эрозий слизистой оболочки, кровоточивость десен, реже - явления очагового или сливного эпителиита, появление язв и некрозов.
При применении антиоксидантной терапии наиболее существенно снижались частота появления кровоточивости десен, эрозий и язв слизистой оболочки полости рта. Так, геморрагические проявления орофарингеального синдрома наблюдались в 3 раза, а эрозий - в 2 раза реже, чем в контроле. При этом язвы, явления некроза и сливной эпителиит не зарегистрированы ни у одного из леченых антиоксидантами пациентов (таблица14).
