Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы 10
Глава. 2. Материалы и методы исследования 40
2.1. Экспериментальная часть 40
2.2. Клиническая часть 49
2.3. Методы статистической обработки и анализа данных 51
Глава 3. Результаты собственных исследований 53
3.1. Результаты экспериментальных исследований 53
3.2. Результаты клинических исследований 101
Заключение 120
Выводы 139
Практические рекомендации 141
Список литературы 142
- Экспериментальная часть
- Клиническая часть
- Результаты экспериментальных исследований
- Результаты клинических исследований
Введение к работе
Актуальность вопроса.
Заболевания слюнных желез составляют 3 - 5% от всех заболеваний челюстно-лицевой области. Из них на долю хронических сиаладенитов и сиаладенозов приходится от 45 до 70% (И.Ф.Ромачева, 1973, В.В.Афанасьев, 1993 и др.).
Хронические сиаладенозы, по мнению большинства авторов, возникают на фоне заболеваний других органов и систем организма, и имеют врожденный генез (В.В.Афанасьев, 1993). Особенно часто реактивные изменения со стороны слюнных желез в виде сиаладеноза выявляются при таких заболеваниях эндокринной системы как: сахарный диабет, орхит и др. (М,Г.Рыбакова, 1984; О.И.Сукманский, Р.Д.Барабаш, 1972).
В клинической практике сиаладеноз своевременно не диагностируется в связи с медленным и постепенным нарастанием клинической симптоматики, отсутствием боли, поздним обращением больных к специалистам (И.Ф.Ромачева, 1971; УАСаидкаримова, 1991; В.В.Афанасьев, 1993 и др.). В связи с этим сиаладеноз нередко осложняется развитием хронического сиал аденита.
Этиология и патогенез сиаладеноза в настоящее время изучены недостаточно, имеются единичные работы касающиеся данной проблемы (Л.Е.Серебренников, 1971; М.Г.Рыбакова, 1978; Л.Д.Чулак, 1983; А.Б.Денисов, 1986; В.В.Афанасьев, 1993), поэтому у большинства врачей-стоматологов, не говоря уже о смежных специалистах, отсутствуют знания об особенностях клинического течения, диагностики и комплексного лечения сиаладеноза.
Исследования на собаках показали, что через некоторое время после их кастрации нарушается функция слюноотделения, которая частично восстанавливалась после инъекции тестостерона (Л.Е.Серебренников, 1971). Кастрация самцов кроликов вызывала дистрофические изменения в тканях поднижнечелюстной железы на четвертый день и спустя 3,5 месяца она почти полностью замешалась соединительной тканью. Секреторная функция атрофированной железы повышалась после введения полового гормона (ЮАПавлова 1938).
Таким образом, имеется несомненная связь между слюнными железами и мужскими половыми железами. Заболевание одного из этих органов может приводить к реактивному развитию патологии со стороны другого и взаимно отягощать друг друга. Однако остаются не ясными многие вопросы патофизиологических механизмов этого взаимодействия, выбор методов ранней диагностики и пути клинической реабилитации больных с учетом данной взаимозависимой патологии.
Впервые установлено, что нарушение гормонального статуса по половым гормонам у мужчин приводит к понижению эхогенности и возрастанию неоднородности околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез, что с точки зрения эхографической диагностики свойственно сиаладенозу. Избыток женских половых гармонов в крови у мужчин приводит к увеличению размеров околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез.
- Впервые изучен характер функциональных изменений в слюнных железах у мужчин транссексуалов, принимающих значительные дозы антиандрогенов и женских половых гормонов, при этом установлено, что уменьшение уровня содержания половых гормонов в крови приводит к снижению слюновыделительной функции слюнных желез.
Практическая значимость.
На основании экспериментальных (биометрия СЖ, сиалометрия, биохимические исследования состава слюны и крови, патоморфологические исследования СЖ и семенников) и клинических исследований (сиалометрия, биохимические исследования состава слюны и крови, цитологическое исследование слюны, патоморфологическое исследование биоптата малых слюнных желез, ультразвуковое исследование СЖ) установлен характер изменений в слюнных железах при патологии семенников, на основе чего обоснован комплекс лечебных мероприятий для бо..ьных сиаладенозом, развившемся на фоне патологии мужских половых желез. Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Российском научном форуме с международным участием «Стоматология на пороге третьего тысячелетия» (Москва февраль 2001 г.), на второй Российской конференции молодых ученых «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва апрель 2001 г.), совместном заседании кафедр челюстно-лицевой травматологии и патологической физиологии стоматологического факультета МГМСУ (октябрь 2001 г.).
Внедрение результатов исследования.
Результаты исследования апробированы и внедрены в практическую работу кафедры челюстно-лицевой травматологии, учебный процесс кафедры патологической физиологии стоматологического факультета МГМСУ.
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 5 печатных работ.
Положения выносимые на защиту.
1. В организме человека и животных имеется тесная взаимосвязь слюнных и половых желез.
2. Угнетение функции семенников приводит к изменению массы тела, атрофии околоушных (белкового типа) и гипертрофии поднижнечелюстных (смешанного типа) слюнных желез, а так же к снижению секреции слюны.
3. Недостаток мужских половых гормонов приводит к развитию некробиотических, снижению или торможению биосинтетических процессов и понижению катаболизма белков в слюнных железах.
Диссертация изложена на 163 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, глав материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 245 работ, из них ПО отечественных и 135 зарубежных авторов.
Работа иллюстрирована 2 таблицами, 72 рисунками.
Экспериментальная часть
Эксперимент выполнен на базе кафедры патофизиологии стоматологического факультета МГМСУ. Содержание животных проводили в соответствии с правилами, принятыми Европейской конвенцией по защите позвоночных животных, используемых для экспериментальных и иных научных целей. До и в период экспериментов крысы находились в виварии в световом режиме «день - ночь» в стандартных пластиковых клетках по 5 штук с мелкой древесной стружкой при 20 - 22С и влажностью воздуха не более 50%. Животные получали стандартный брикетированный корм ПК-120-3 и воду ad libidum. Эксперименты провели на 120 половозрелых самцах крыс линии Вистар. Исходный вес крыс составил от 120 до 140 гр. Всех животных разделили на 4 группы. Первая группа составила - "ложный контроль" (30 животных). Во второй группе (30 крыс) животных подвергнули кастрации (гонадэктомия - GE). На животных третьей группы (30 крыс), моделировали инфекционный (каловый) орхит - (10). Четвертую группу (ЗОкрыс) составили животные, которым моделировали аутоиммунный (аллергический) орхит - (АО). У крыс первой группы под внутрибрюшинным гексеналовым наркозом (75 мг/кг) проводили «ложную» травму. Для этого крысу, в состоянии наркотического сна, привязывали к операционному столику брюшной стороной кверху, сбривали шерсть на мошонке, в области лобка и на внутренней поверхности бедер. Вентральную поверхность мошонки смазывали спиртом, растягивали ее кожу, и в каудальнои части по средней линии делали разрез длиною около 1 см., после чего рану ушивали шелковой нитью. Далее обрабатывали операционное поле спиртом. У крыс второй группы проводили экстирпацию семенников по стандартной методике (Киршенблат Я.Д., 1969). Для этого под внутрибрюшинным гексеналовым наркозом (75 мг/кг) самца фиксировали к операционному столику брюшной стороной кверху. Сбривали шерсть на мошонке, в области лобка и на внутренней поверхности бедер. Вентральную поверхность мошонки смазывали спиртом. Если семенники были втянуты в брюшную полость, то легким массированием брюшной стенки от грудной клетки к лонному сращению перемещали их в мошонку. Чтобы во время операции семенники не переместились снова в брюшную полость, их через кожу удерживали в мошонке пальцами левой руки. Далее растягивали кожу мошонки, и делали разрез длиною около 1 сантиметра в ее каудальной части по средней линии (рис.1, А). Разрезав кожу, сдвигали рану в сторону и захватывали пинцетом один из семенников. Тупой стороной скальпеля производили отделение кожи от влагалищной оболочки. При надавливании пальцем на верхнюю часть мошонки, семенник, окруженный оболочками, выступал из разреза кожи (рис.1, Б). Острыми ножницами делали небольшой разрез влагалищной оболочки. Надавливая пальцами на кожу мошонки, выдавливали наружу через этот разрез семенник вместе с его придатком и частью семенного канатика, окруженного жировой тканью (рис.1, В). Под проксимальную часть семенного канатика и влагалищную оболочку, окружающую его в виде трубочки, подводили шелковую нить и, осторожно затягивая петлю, два раза перевязывали их одной и той же лигатурой (рис.1, Г). Затем перерезали семенной канатик дистальнее лигатуры и удаляли семенник вместе с придатком и дистальной частью семенного канатика. Перевязанный проксимальный конец семенного канатика погружали в мошонку. Если разрез влагалищной оболочки оказывался чересчур большим, на него накладывали шов из кетгута. Потом сдвигали разрез кожи мошонки в противоположную сторону и через него удаляли таким же способом второй семенник. После удаления второго семенника на линейную рану кожи накладывали 2-3 шелковых шва и смазывали кожу мошонки спиртом.
Клиническая часть
Всего под нашим наблюдением находилось 8 мужчин в возрасте от 19 до 57 лет. У двух из них имелся двусторонний интерстициальный сиаладеноз, которым они страдали белее 10 лет на фоне сопутствующей патологии семенников (водянка и киста яичка). По поводу этих заболеваний больные были ранее оперированы. Один больной длительное время страдал хроническим простатитом, который привел к снижению эндокринной функции семенников. У этого больного при обследовании мы обнаружили увеличение обеих околоушных слюнных желез и другие признаки сиаладеноза. Остальные 5 мужчин являлись транссексуалами, которые готовились к операции по перемене пола. Эти пациенты наблюдались в федеральном научном центре психоэндокринологии, где им назначался курс женских половых гормонов и антиандрогенов. У всех больных мы провели комплексное обследование, включавшее общие, частные и специальные методы. Общие методы включали опрос, осмотр, проведение анализов крови и мочи, консультации специалистов. При обследовании этих пациентов отмечали размеры околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез, их консистенцию, наличие или отсутствие болезненности при пальпации. В полости рта внимание обращали на состояние слизистой оболочки, ее влажность, количество слюны, выделяющейся при пальпации из протоков слюнных желез, ее прозрачность, консистенцию. Кроме того, использовали стандартную анкету опроса пациента проф. В.В.Афанасьева (1993), заполняемую больным. Она включает 27 вопросов по поводу общесоматического и местного статуса пациента, оцениваемого им самим, а также жалоб, анамнеза и сопутствующей патологии. Сиалометрию околоушных и малых слюнных желез (7 исследований) провели по методу Т.Б.Андреевой (1965) у трех больных.
Цитологическое исследование секрета околоушных слюнных желез провели у двух больных. У одного больного провели биопсию малой слюнной железы по общепринятой методике. Биохимическое исследование протоковой и смешанной слюны провели у 6 пациентов. Ультразвуковое исследование больших слюнных желез провели совместно с профессором кафедры радиологии и лучевой диагностики МГМСУ д.м.н. А.Г.Надточим у 5 пациентов на аппарате "Sonodiagnost 360" (фирма Philips) с использованием линейного датчика с частотой колебаний 7,5 МГц и длиной излучающей поверхности 50 мм. Анализировали состояние околоушных и поднижнечелюстных желез на экране монитора ультразвукового аппарата в масштабе реального времени в серой шкале (В-режим). Исследование проводили с получением изображения симметричных желез в одинаковых плоскостях сканирования на одном экране, разделенном на правую и левую половины. Использование этого приема позволяло достоверно судить о состоянии желез и выявлять их незначительные изменения. При исследовании контролировали идентичность параметров общего коэффициента усиления отраженного сигнала (параметр GAIN) и глубинных коэффициентов усиления отраженных сигналов (параметры TGC). Визуальную оценку желез дополняли проведением измерений их линейных размеров. Кроме того, проводили анализ амплитуды эхосигналов от паренхимы железы, в А-режиме, что позволяло графически представить амплитуду отраженного сигнала в любой точке изображения, а по совокупности этих параметров - объективно судить об однородности (или неоднородности) изображения. Измерения размеров СЖ проводили в линейном варианте, при котором анализировались амплитуды сигналов ряда соседствующих точек изображения, расположенных на одной прямой. При этом линия анализа располагалась параллельно поверхности кожи на глубине 1,0 см. В результате обработки изображения возникала зубчатая кривая, удаленность каждой точки которой от изолинии измерялась в миллиметрах и являлась цифровой характеристикой амплитуды. При обсчете этой кривой мы отбрасывали по одному максимальному и минимальному значению и фиксировали разницу между наиболее часто встречающимися верхними и нижними пиками. Полученная величина и являлась показателем однородности железы. Данные эхосиалографии, полученные до начала приема половых гормонов, мы сравнивали с аналогичными параметрами после проведения гормонотерапии, что отражало состояние желез в динамике наблюдения. Слюнные железы исследовали полипроекционно. Однако, для удобства сравнения и объективизации полученных результатов, документацию их изображений осуществляли в стандартных плоскостях: околоушных желез - в горизонтальной, поднижнечелюстных - в сагиттальной.
Результаты экспериментальных исследований
Целью наших экспериментальных исследований было изучение зависимости структуры и функции больших слюнных желез от гормональной активности семенников. Для этого мы изучили секреторную функцию и патоморфологические изменения, происходившие в слюнных желез после создания экспериментальной патологии в яичках крыс. В исследовании использовали три модели: 1) хроническое повреждение семенников с помощью моделирования аутоиммунного конфликта; 2) острое их повреждение путем моделирования инфекционного воспаления и 3) экстирпация семенников. Патологические исследования проводили с учетом «Правил доклинической оценки безопасности фармакологических средств (GLP)», 1992. . После окончания эксперимента при внешнем осмотре крыс группы аутоиммунного орхита (АО) мы обнаружили у всех животных через 3-4 дня после иммунизации на лапках в области введения гомогената семенника с адьювантом Фрейнда инфильтраты синюшного цвета с изъязвлением в центре. Это свидетельствовало о начавшейся иммунной реакции (рис.3). Гипериммунизацию проводили в другую лапку. При осмотре крыс контрольной и других экспериментальных групп внешних изменений не обнаружили. П лсле вскрытия животных из группы АО обнаружили выраженное (на 30-40%) уменьшение размеров семенников по сравнению с контролем (рис.4). Они были мягкой (дряблой) консистенции, со слабо-синюшным оттенком. Околоушные слюнные железы находились в состоянии значительной атрофии на протяжении всех сроков опыта, что было наиболее выражено через три месяца от начала эксперимента. Поднижнечелюстные слюнные железы были незначительно гипертрофированы. При осмотре семенников крыс из группы 10 выявили их значительную воспалительную реакцию с образованием абсцессов. Данная патология была наиболее выражена через один месяц от начала опыта (рис.5), однако наблюдалась и в поздние сроки (рис.4). Со стороны околоушных слюнных желез мы так же выявили их значительное уменьшение в размерах (рис.6), т.е. атрофию. Поднижнечелюстные слюнные железы у экспериментальных крыс этой группы были незначительно гипертрофированы. У кастрированных крыс, со стороны слюнных желез мы обнаружили аналогичные изменения. Околоушные слюнные железы были атрофированы, а поднижнечелюстные слабо гипертрофированы во всех сроках исследования (рис.7). Вскрытие животных контрольной группы не показало изменений со стороны слюнных желез, семенников и других внутренних органов. Таким образом, макроскопический осмотр выведенных из опытов животных показал наличие изменений, как со стороны семенников, так и больших слюнных желез, которые реагировали на изменение гормональной функции половых желез. Исследование массы крыс в динамике эксперимента (рис.8). Одним из методов экспериментальных исследований является количественная оценка тех или иных анатомических характеристик органов животных, т.е. биометрических показателей. T
Результаты клинических исследований
Всего под нашим наблюдением находилось 8 мужчин от 19 до 57 лет. Двое из них (36-ти и 57-ми лет) страдали хроническим двусторонним интерстициальным сиаладенозом на протяжении более 10-ти лет. Оба этих пациента перенесли операцию удаления одного яичка до развития заболевания слюнных желез. Операции были произведены по поводу водянки и кисты яичка. Третий пациент (40-а лет) так же более 10-ти лет страдал хроническим простатитом. Других сопутствующих заболеваний не имел. Остальные 5 пациентов (в возрасте от 19-ти до 34-х лет) являлись транссексуалами. Фактически, будучи мужчинами они вели женский образ жизни. Манера их поведения, одежда, макияж, всё говорило о том, что они чувствуют себя женщинами. При этом двое из них ранее состояли в браке и имели детей. Всех их объединяло то, что они решили сделать операцию по перемене пола. Перед такой операцией все транссексуалы проходили курс гормонотерапии. В федеральном научном центре психоэндокринологии им назначались высокие дозы антиандрогенов и женских половых гормонов. Именно этот факт заинтересовал нас, как стоматологов. Мы попытались определить, как недостаточность мужских и избыток женских половых гормонов у мужчин повлияет на функцию и строение больших слюнных желез. Пациент М. 57-ми лет обратился с жалобами на периодическое прилухание в области обеих околоушных слюнных желез, которое сопровождалось сухостью в полости рта, слабой болью в области левой ОУСЖ. Данные явления возникали после перенесенной простуды или переохлаждения и впервые проявились более 10-ти лет назад. Никакого лечения по этому поводу пациент не получал. Из сопутствующих заболеваний отметил хронический гастрит, хронический ларингит, а так же операцию удаления яичка по поводу кисты.
При внешнем осмотре обнаружили увеличение обеих околоушных слюнных желез, кожа над ними в цвете не изменена, собиралась в складку. При пальпации ОУСЖ были тестоватой консистенции, слабо болезненные. Поднижнечелюстные слюнные железы и регионарные лимфатические узлы были не увеличены. Открывание рта свободное. Слизистая оболочка полости рта влажная, бледно-розового цвета. При массировании околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез из выводных протоков выделялась прозрачная слюна обычной консистенции. Больному было произведено цитологическое исследование протоковой слюны правой и левой ОУСЖ. В обоих случаях были обнаружены единичные клетки плоского и цилиндрического эпителия. На основании проведенных исследований пациенту М. был поставлен диагноз хронический двусторонний сиаладеноз ОУСЖ. Пациент 3. (36-ти лет) обратился с жалобами на постоянное безболезненное увеличение и дискомфорт в области обеих околоушных слюнных желез, которые он впервые отметил более 10-ти лет назад. Ранее по этому поводу к врачам не обращался, лечения не проводилось. Из сопутствующих заболеваний пациент отмечал водянку яичка, по поводу чего оно было удалено. При внешнем осмотре обнаружили значительное увеличение околоушных слюнных желез. Кожа над ними в цвете не изменена, не собирается в складку.
При пальпации ОУСЖ мягкой, тестоватои консистенции, безболезненные. Регионарные лимфатические узлы не увеличены. Открывание рта свободное. Слизистая оболочка полости рта влажная, бледно-розового цвета. При массировании околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез из выводных протоков выделялась прозрачная слюна обычной консистенции. Больному было произведено цитологическое исследование протоковой слюны правой и левой ОУСЖ. В обоих случаях были обнаружены единичные клетки плоского эпителия и скопления клеток цилиндрического эпителия (10 - 12 в поле зрения), а так же разрушенные лейкоциты. Кроме того, была произведена биопсия малой слюнной железы. Была обнаружена гиперплазия и гиперфункция ацинусов с выраженным слизеобразованием и оживлением клеток интерстиции малой слюнной железы. На основании проведенных исследований пациенту 3. был поставлен диагноз хронический двусторонний сиаладеноз ОУСЖ. Пациент А. (40-а лет) более 10-ти лет страдает хроническим простатитом, в связи с этим находился под постоянным наблюдением у уролога. Жалоб со стороны стоматологических заболеваний не предъявлял. Однако при внешнем осмотре мы обнаружили умеренно увеличенные околоушные слюнные железы. При пальпации они были безболезненные, мягкие, тестоватои консистенции. Кожа над ними в цвете не изменена, собиралась в складку. Поднижнечелюстные слюнные железы были не увеличены. Подчелюстные лимфатические узлы умеренно увеличены, подвижны, безболезненны. Слизистая оболочка полости рта влажная, бледно-розового цвета. При массировании околоушных и поднижнечелюстных слюнных желез из выводных протоков выделялась прозрачная слюна обычной консистенции. Результаты сиалометрии показали снижение функции ОУСЖ. Из выводного протока левой ОУСЖ было получено 1,2 мл слюны, правой - 0,9 мл. Количество малых слюнных желез оказалось равным 8. Анализ крови на половые гормоны пациента А. показал снижение уровня мужского и повышение уровня женского половых гормонов. Содержание тестостерона в крови составило 8,9 нмоль/л, (норма 10-38 нмоль/л), а эстрадиола - 89 нмоль/л, (норма для мужчин 15-60 нмоль/л). На основании клиники и данных дополнительных методов диагностики пациенту был поставлен диагноз хронический двусторонний сиаладеноз ОУСЖ. Таким образом, мы можем констатировать, что в результате длительно текущего хронического простатита у пациента А. произошла эстрогенизация организма, что могло послужить причиной развития сиаладеноза. Нами было обследовано 5 транссексуалов. Каждому из них в федеральном научном центре психоэндокринологии назначались высокие дозы антиандрогенов (препарат Андрокур по 50 мг ежедневно) и женских половых гормонов (препарат Микрофоллин по 2 таблетки в день). Андрокур - 50: препарат для лечения явлений андрогенизации у женщин. Состав: 1 драже содержит 50 мг ципротерона ацетата. Фармакологические свойства Андрокура-50 обусловлены входящим в его состав активным антиандрогенным веществом стероидной структуры - ципротерона ацетатом (ЦПА). ЦПА обладает способностью конкурентно связываться с тканевыми рецепторами мужских половых гормонов - андрогенов (тестостерон, дигидроэпиандростерон, андростендион и др.).
