Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Литературный обзор 17-91
1.1. Влияние метаболического синдрома на репродуктивную сферу у мужчин. Основные патогенетические механизмы МС 17-25
1.2. Патофизиологические эффекты метаболического синдрома на основные органы и системы 25-28
1.3. Метаболический синдром и патология сердечно -сосудистой системы 28-32
1.4. Метаболический синдром и канцерогенез 32-34
1.5. Метаболический синдром и остеопороз 34-35
1.6. Метаболический синдром и андрогенодефицит 35-39
1.7. Метаболический синдром и неалкогольная жировая болезнь печени 39-44
1.8. Факторы риска прогрессирования НЖБП с развитием фиброза 4-45
1.9. Метаболический синдром и патология половой сферы 45-61
1.10. Диагностика и лечение инсулинорезистентности 61 -66
1.11. Демографическая ситуация. Физиология мужской репродуктивной системы и современное состояние репродуктивного здоровья мужчин 66-69
1.12. Физиология мужской репродуктивной системы 69-82
1.13. Классификация мужского бесплодия 82-84
1.14. Состояние репродуктивной сферы при метаболическом синдроме у мужчин 84-91
Глава 2. Материал и методы исследования 92-107
2.1. Условия, объем и методы исследований 92-93
2.2. Методы исследования 93-106
2.2.1. Опросник пищевого поведения (DEBQ) 93-97
2.2.2. Определение количества жировой ткани 97
2.2.3. Исследование репродуктивной и половой функции 97-104
2.2.3.1. Анкетирование с помощью опросника МИЭФ 97-101
2.2.3.2. Количественная оценка мужской копулятивной функции оценивали с помощью опросника МКФ 101-103
2.2.3.3. Мониторинг индуцированных и спонтанных эрекций, определение вибрационной и тактильной чувствительности пениса 104
2.2.3.4. Оценка сперматогенеза 104
2.2.3.5. Специальный опросник - Международный индекс эректильной функции 104
2.2.3.6. Вибрационная тактильная стимуляция 104
2.2.4. Определение содержания половых стероидов 104
2.2.5. Лабораторные методы исследования 104-105
2.2.6. Методы лечения 105-106
2.2.6.1. Диетотерапия 105
2.2.6.2. Фармакотерапия 105
2.2.6.3. Низкоинтенсивная лазеротерапия 105-106
2.2.6.4. Дозированная физическая нагрузка 106
2.2.6.5. Подводный гидромассаж 106
2.2.6.6. Ректальные заливки 106
2.3. Методы статистической обработки результатов исследований 106-107
Глава 3. Результаты собственных исследований. Влияние разработанных программ на восстановление репродуктивной функции у мужчин с ожирением 108-163
3.1. Влияние разработанных программ на клиническую симптоматику и антропометрические показатели восстановление репродуктивной функции у мужчин с ожирением 108-119
3.2. Влияние различных реабилитационных комплексов на метаболический обмен у больных с метаболическим синдромом 119-129
3.3. Влияние разработанных программ на нарушения репродуктивной сферы у больных с метаболическим синдромом 129-145
3.5. Влияние разработанных комплексов на сперматогенез у больных ожирением и нарушением репродуктивной функции 145-148
3.6. Влияние разработанных комплексов на сперматогенез у больных ожирением и нарушением репродуктивной функции 149-154
3.7. Влияние разработанных комплексов на вегетатиную систему регуляции у больных ожирением и нарушением репродуктивной функции 154-160
3.7. Влияние разработанных комплексов на психоэмоциональное состояние у больных ожирением и нарушением репродуктивной функции 161-163
Глава 4. Оценка клинической эффективности и разработка алгоритма 164-171
4.1. Оценка клинической эффективности 164
4.2. Разработка алгоритма 164-171
Заключение 172-183
Практические рекомендации 184- 199
- Влияние метаболического синдрома на репродуктивную сферу у мужчин. Основные патогенетические механизмы МС
- Физиология мужской репродуктивной системы
- Влияние разработанных программ на клиническую симптоматику и антропометрические показатели восстановление репродуктивной функции у мужчин с ожирением
- Разработка алгоритма
Введение к работе
Актуальность работы. В последние годы методы восстановительной медицины и современной физиотерапии, направленные на активацию саногенетических реакций, повышение резервных и адаптивных возможностей организма, стали активно включатся в комплексную терапию и профилактику распространенных соматических заболеваний (Разумов А.Н., Бобровницкий И.П, 2009-2011; Герасименко М.Ю., 2010; Котенко К.В., 2010; Орехова Э.М.,2010 и др.).
Это особенно важно для борьбы с такими распространенными патологическими состояниями как ожирение у мужчин, сопровождающееся нарушением репродуктивной функции, т.к. доказано, что избыток жировой ткани, особенно при висцеральном ожирении создает неблагоприятные условия для нормального функционирования яичек, что ведет к нарушению сперматогенеза.
По данным ВОЗ избыточная масса тела выявляется у 45%-65% населения развитых стран мира, в России у лиц молодого трудоспособного возраста 30% имеют алиментарно-конституциональное ожирение с неуклонным ростом и к 2020г. ожидается увеличение его частоты в 2 раза.
Несмотря на достаточно большой арсенал современных средств и методов, применяемых при ожирении, включая разгрузочно-диетическую терапию, кинезотерапию, медикаментозную терапию, эта проблема еще далека от разрешения.
Особые трудности возникают при лечении мужчин с избыточной массой
тела и нарушением регенеративной функции, что в настоящее время приобретает важную медико-социальную и государственную проблему в связи с основными задачами по повышению демографических показателей страны.
Исследования последних лет убедительно доказывают, что применение фармакологических андрогенов не всегда вызывает улучшение половой функции, а в ряде случаев отмечается даже ухудшение показателей сперматогенеза при длительном и необоснованном их применении.
Используемые в настоящее время методы физиотерапии чаще всего применяются как при ожирении по локальным методикам на места наибольшего отложения жира, так и при нарушении генеративной функции -местно на половые органы.
Однако, при решении проблемы по улучшению мужского здоровья, особенно при наличии ожирения до настоящего времени нет комплексных программ, направленных на устранение сопряженных патогенетических механизмов, а также на восстановление отдельных саногенетических показателей как ожирения, так и фертильности (Дедов И.И., Мельниченко. Г. А.,2006; Капто А. А., Виноградов И. В., Дендеберов Е. С., Амитханян Г. М.,2008; Романова Е. В.,2009; Сухих Г. Т., Божедомов В. А.,2009; Rossner S.,2002).
Используемые в настоящее время методы физиотерапии чаще всего применяются как при ожирении по локальным методикам на места наибольшего отложения жира, так и при нарушении генеративной функции местно на половые органы (Карпухин И.В, Ли А.А., 2008-2010; Кияткин В.А., 2009 и др.).
Вместе с тем, до настоящего времени отсутствуют научно-обоснованные программы с включением методов, направленных на регуляцию функционального состояния как периферических, так и центральных эндокринных органов в сочетании с локальными воздействиями.
Все это определило цель и задачи настоящего исследования.
Цель исследования. Разработка и научное обоснование комплексной программы восстановления репродуктивной функции у больных с ожирением.
Задачи исследования:
1. В сравнительном аспекте изучить влияние разработанной комплексной программы и отдельных составляющих этого комплекса на индекс массы тела и количество жировой ткани по данным антропометрических и биоимпедансметрических исследований у мужчин с ожирением.
2. Выявить особенности влияния разработанного лечебного комплекса и отдельных его составляющих на содержание лептина и ФНО - у мужчин с ожирением.
3. Оценить особенности корригирующего действия разработанного лечебного комплекса и отдельных составляющих этого комплекса на липидный дисбаланс у больных с ожирением.
4. Изучить влияние разработанной комплексной программы на некоторые метаболические показатели больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции.
5. Провести в сравнительном аспекте оценку влияния разработанной комплексной программы и отдельных ее составляющих на коррекцию эректильных и копулятивных нарушений у больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции.
6. Оценить функциональное состояние центральных и периферических гормональных структур по данным гормонального статуса в процессе применения разработанной комплексной программы и отдельных составляющих этого комплекса у больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции.
7. Изучить особенности состояния сперматогенеза у больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции при применении разработанного лечебного комплекса и отдельных его составляющих.
8. Выявить особенности кровоснабжения и вибрационной и тактильной чувствительности полового члена у больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции при применении разработанного лечебного комплекса и отдельных его составляющих.
9. Изучить состояние вегетативной регуляции и количественной оценки регуляторных механизмов половой функции и жирового обмена у больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции под влиянием различных методов лечения.
10. Выявить степень корригирующего влияния разработанных методов на психологическое состояние, характер и интенсивность эмоций у больных с ожирением и нарушением репродуктивной функции под влиянием разработанного лечебного комплекса и отдельных его составляющих.
11. В сравнительном аспекте изучить эффективность применения разработанной комплексной программы восстановления репродуктивной функции по редукции массы тела, а также устранению гормональной дисфункции у мужчин с ожирением.
12. Разработать алгоритм дифференцированного применения разработанной комплексной программы и отдельных составляющих этого комплекса в зависимости от степени ожирения.
Научная новизна
Впервые в настоящем исследовании разработана и научно обоснована высокоэффективная комплексная программа восстановления репродуктивной функции у больных с ожирением.
Доказано, что применение различных разработанных методов, в большей степени комплексной программы у мужчин с ожирением и нарушением регенеративной функции вызывает выраженный регресс массы тела и уменьшение количества жировой ткани с восстановлением до нормальных значений содержания лептина, ФНО – и показателей липидного спектра.
Важное значение в формировании терапевтического эффекта применения различных разработанных методов лечения, в большей степени при применении комплексной программы является устранение метаболического дисбаланса, что свидетельствует о повышении резервных механизмов гомеостаза.
Впервые было установлено влияние различных методов, в большей степени разработанной программы на коррекцию эректильных и копулятивных нарушений и улучшение функционального состояния центральных и периферических эндокринных структур. Наряду с этим отмечается улучшение кровоснабжения и вибрационной и тактильной чувствительности полового члена при применении, преимущественно разработанного комплекса у больных ожирением с нарушением репродуктивной функции.
Важное значение в формировании выраженного терапевтического эффекта у больных ожирением с нарушением репродуктивной функции имеет устранение вегетативной дисфункции в большей степени под влиянием разработанной программы, не зависимо от исходных нарушений, как при исходной симпатикотонии, так и при ваготонии, что сопровождается улучшением психо-эмоционального состояния в виде устранения реактивной и личностной тревожности, что сопровождается улучшением качества жизни в целом.
Практическая значимость
Для практического здравоохранения разработана эффективная комплексная программа для восстановления репродуктивной функции у больных с ожирением.
Метод включает в себя общие принципы борьбы с ожирением (гипокалорийное дробное питание, умеренную физическую нагрузку, применение препарата метформин (Глюкофаж)), а также разработанные нами методы фототерапии для общего и местного воздействия, а также подводный душ массаж и ректальные заливки пантокрина, т.е. разработанная программа не обременительна в осуществлении, в связи с чем, может быть рекомендована для широкого применения в клинической практике, в том числе в санаторно-курортных условиях.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Применение разработанной комплексной программы вызывает у мужчин с ожирением и нарушением репродуктивной функции редукцию массы тела за счет уменьшения количества жировой ткани и устранения липидного дисбаланса, восстановления до нормальных значений содержания лептина и ФНО –а, а также выявленных в исходе метаболических нарушений.
2. Разработанная комплексная программа способствует восстановлению эректильной и копулятивной функции и сперматогенеза у больных ожирением и нарушением репродуктивной функции за счет улучшения кровоснабжения и вибрационной и тактильной чувствительности полового члена.
3. Под влиянием разработанной комплексной программы у больных ожирением и нарушением репродуктивной функции улучшается состояние вегетативной регуляции функционального состояния центральных и периферических эндокринных структур, что сопровождается устранением психо-эмоциональных нарушением и повышением качества жизни в целом.
Связь выполненной работы с проблемным планом ИППО
ГНЦ РФ ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России
Диссертация выполнена в рамках плановой темы НИР кафедры восстановительной медицины, спортивной медицины, физиотерапии и курортологии ИППО ФМБЦ им. А.И. Бурназяна ФМБА России.
Апробация материалов диссертации и публикации
Материалы диссертации представлены и обсуждены на:
Межвузовской научно-практической конференции "Здоровье и долголетие",2006.
Третьем Международном конгрессе «Современные технологии реабилитации, санаторно-курортного лечения и оздоровления работающего населения, профессиональных больных и пострадавших от несчастных случаев на производстве» Сочи, 2011.
Конференции "Здоровое долголетие", Москва, 2012.
IV Международном конгрессе «Санаторно-курортное оздоровление, лечение и реабилитация больных социально-значимыми и профессиональными заболеваниями, Сочи, 2012.
Конференции, посвященной 35-летию ФГБУЗ ЦМСЧ №119 ФМБА России, 2013.
Международном конгрессе «Реабилитация и санаторно-курортное лечение-2013» (Реабилитация больных с коморбидными состояниями), Москва, 2013.
V Международного конгресса «Санаторно-курортное оздоровление, лечение и реабилитация больных социально-значимыми и профессиональными заболеваниями, Сочи, 2013.
Юбилейной международной конференции “Современные аспекты реабилитации в медицине”, посвященной 20-и летию создания российской академии медико-технических наук, 2013.
Международном конгрессе «Профилактика и лечение метаболических нарушений. Междисциплинарный подход»,2013.
II Российской научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики и лечения заболеваний внутренних органов»,2013.
III международной научно-практической конференции «Инновационная курортология: настоящее и будущее», Пермь, 2013.
Апробация диссертации проведена на заседании кафедры восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии Института последипломного профессионального образования ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им.А.И.Бурназяна ФМБА России 10 сентября 2013г.
Публикации и внедрение.
По материалам диссертации опубликовано 46 работ, из них 13 - в изданиях рекомендованных ВАК России, 1 методические рекомендации.
Внедрение научных результатов в практику
Предложенный метод комплексного лечения внедрен в клиническую практику терапевтического отделения МСЧ№5 ФГБУЗ ЦМСЧ№119 ФМБА России, г.Реутов; терапевтического отделения ФБЛПУ поликлиника №1 Минэкономразвития, г.Москва; терапевтическое отделение ЦГБ№1 и поликлинике №1,г.Реутов; медицинский центр "Ангара", г.Железнодорожный; "Центр репродуктивного здоровья", г.Ижевск; Медицинский центр ЭКО "Максимед", г.Оренбург, , а также в образовательном процессе на кафедре восстановительной медицины, спортивной медицины, курортологии и физиотерапии и кафедре урологии Института последипломного профессионального образования ФГБУ ГНЦ ФМБЦ им. А.И.Бурнязана ФМБА России и учебного центра Российского научного центра медицинской реабилитации и курортологии Минздрава России.
Структура и объем диссертации
Работа изложена на 242 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, 4 глав результатов собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами, 36 рисунками. Список литературы включает 466 источников (191 отечественных и 275 зарубежных).
Влияние метаболического синдрома на репродуктивную сферу у мужчин. Основные патогенетические механизмы МС
Метаболический синдром - симптомокомплекс, который активно изучается рядом специалистов (эндокринологи, кардиологи, терапевты, урологи и клинические андрологи) последние 25 лет.
В основе метаболических нарушений лежит инсулинорезистентность (ИР) - недостаточный ответ клеток органов - мишеней (скелетная мускулатура, печень, жировая ткань) на действие инсулина при его нормальном уровне в крови. Причиной выделения данного состояния в отдельный синдром явились исследования, которые убедительно доказали патогенетическую связь инсулинорезистентности, нарушения липидного обмена, ожирения центрального типа и артериальную гипертензию [4,27,29,36,44].
В 1998 году создана специальная рабочая группа ВОЗ по метаболическому синдрому. Было установлено [277], что распространенность МС соответствует 10-20%. В развитых странах МС составляет 25-35% населения, а в возрасте более 60 лет доля пациентов с МС равна около 43%. Например, в США от МС страдает 47млн. граждан . Распространенность МС среди мужчин и женщин примерно одинаково - около 24% [62,63].
Позитивным является тот факт, что МС представляет собой обратимое состояние: в результате эффективной терапии происходит обратное развитие или смягчение основных осложнений МС.
В современной медицине "Метаболический синдром" выставляется при наличии 3 и более признаков (Alberti et al., [457]).
- размер ОТ у мужчин - более 94см, у женщин - более 80см;
- снижение ЛПВП 1,0 ммоль у мужчин, 1,3 ммоль/л у женщин;
- повышение ТГ крови 1,7 ммоль/л,
- систолическое АД 130мм рт.ст. или диастолическое АД 85 мм рт. ст.;
- глюкоза крови натощак 5,6 ммоль/л.
Термин "метаболический синдром" (Х-синдром) впервые был предложен G.ReavenB 1988г. Описание синдрома включало в себя НТГ(нарушение толерантности к глюкозе), гиперсекрецию инсулина, повышенный уровень холестерина, ЛПНП и ТГ, понижение уровня ЛПВП и повышение артериального давления..
1 год спустя в связи с МС был введен термин "смертельный квартет" [344] (N.M. Kaplan), который включал андроидное ожирение, НТГ, гиперинсулинемию и АГ. Таким образом, подчеркивалось, что сочетание артериальной гипертонии, абдоминального ожирения, повышенного уровня общего холестерина и дисгликемия увеличивают риск развития сердечно - сосудистой патологии и смертность от инфаркта миокарда и инсульта [26,29,103,105,127,314,369,452].Обозначение МС как "синдрома инсулинорезистентности"появилось в 1992г. (S.M.Haffher), отражая основной механизм, лежащий в основе метаболических нарушений [ 64,105,134,160]. Ряд авторов предполагает, что генетическая детерминированность к ожирению и инсулинорезистентности при условии с избыточного питания и гиподинамией приводит к развитию ожирения и тканевой ИР, с последующим развитием компенсаторной гиперинсулинемии (ГИ).
В условиях ГИ сначала снижается чувствительность, а затем блокируются инсулиновые рецепторы, поэтому углеводы и жировые вещества, которые получают пациенты во время питания, откладываютсяв жировом депо. В результате чего инсулинорезистентность усиливается. Помимо этого гиперинсулинемия подавляет распад жиров и способствует нарастанию ожирения. Формируется порочный круг. Длительная ГИ приводит к патологии работы бета- клеток поджелудочной железы и формирует нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) [4,29,36].
Другая концепция предполагает, что причиной ИР является центральный тип ожирения. Абдоминальная жировая ткань секретирует свободные жирные кислоты (СЖК),поступающие непосредственно в портальную систему печени. Высокая концентрация СЖК подавляет поглощение инсулина печенью, что приводит к гиперинсулинемии и инсулинорезистентности [21,25,28].
После 1992 года ряд исследователей расширили понятие МС новыми характеристиками: гиперурекемия, гиперфибриногенемия, гипертрофия левого желудочка. Вместе с тем, подавляющее большинство экспертов определяют МС как комплекс метаболических нарушений, включая артериальную гипертензию и сердечно - сосудистые осложнения, в основе которых лежит инсулинорезистентность. Существует также концепция, которая доказывает механизмы развития МС как результат длительного течения АГ, сопровождающаяся снижением периферического кровотока и развитием ИР [175].
В последние годы широко обсуждается участие гормона лептина в патогенезе развития МС. Лептин - гормональное вещество, производное жировой ткани, присутствует в крови в растворенной и сцепленной с белком формах. Концентрация в крови подчиняется циркадному ритму с ночным подъемом [29,36,52,164,250,276,280,349]. Секреция лептина контролируется геном ожирения, открытом при опытах по искусственному воспроизводству с изучением развития ожирения у мышей "чистой" линии ов/ов(259). Лептин связывается со структурами гипоталамуса[279] с активацией соответствующей рецепторной структуры, это сопровождается снижением пищевой активности и усилением расхода энергии. Происходит это благодаря тому, что в гипоталамусе при этом подавляется синтез нейропептида Y(NPY) , что сопровождается редукцией активного пищевого поведения, активизации симпатической нервной системы, оптимизации углеводного и липидного обменов в организме в целом [52, 164,280]. В итоге уменьшения потребления пищи уровень лептина в крови снижается [164,250,276], В структурах гипоталамуса лептин[279] воздействует на секрецию нейропептидов с аноректическими эффектами (кортикотропин- релизинг гормон, меланин- стимулирующий гормон) и на концентрацию пептидов, стимулирующих пищевую активность. Принято считать, что лептиновая регуляция обмена веществ не зависит от медиатора- серотонина , который стимулируется при применении таких лекарств, как фенфлурамин и дексфенфлурамин [279,280]. Чувствительность к лептину выявляется в периферических тканях (скелетные мышцы, печень, поджелудочная железа, легкие, почки, надпочечники, яичники, стволовые клетки гемипоэза). Такая высокая распространенность лептиновых рецепторов свидетельствует о системном влиянии лептина на процессы метаболизма. Выявлено,что при значительном повышении уровня лептина в крови его концентрация в тканях мозга остается неизменной, что может играть роль в развитии резистентности к лептину и ожирению [276,279,280]. Кроме того, концентрация лептина в крови может служить маркером нарушений энергетического обмена: при переедании концентрация лептина повышается, при голодании - снижается [250,276,280].
Физиология мужской репродуктивной системы
Наиболее важными половыми стероидами, оказывающими влияние на мужскую репродуктивную сферу, являются тестостерон, дигидротестостерон и эстрадиол, причем по количественным характеристикам наиболее важным является именно тестостерон. Более 95%тестостерона у мужчины синтезируется клетками Лейдига. Помимо тестостерона в яичках секретируется в небольшом количестве дигидротестостерон, обладающий сильными андрогенными сваойствами, а также андростендион и дегидроэпиандростерон, обладающие слабой андрогенной активностью. В малых количествах клетки Лейдига секретируют также эстрадиол, эстрон, прегненолон, прогестерон, 17 -а гидропрегненолон и 17-а-гидроксипрогестерон. Эстрадиол и дигидротестостерон образуются не только за счет синтеза в тестикулах, но и за счет конверсии в периферических тканях их предшественников-андрогенов и эстрогенов, вырабатывающихся в яичках и надпочечниках.
Итак, до 80% эстрадиола и дигидротестостерона образуется в результате периферического метаболизма. Содержащиеся в крови эстрогены и андрогенысуществуют либо в свободной(несвязанной) форме, либо присоединены к секс-связывающим белкам сыворотки крови. Примерно 38% тестостерона связано с альбуминами, но основным связывающим белком является глобулин связывающий половой стероид(ГСПГ), который связан с 60% тестостерона. Этот гликозилированный димерный белок отличается от андроген связывающего глобулина, синтезируемого клетками Сертоли.
ГСПГ синтезируется в печени под влиянием специфического гена, локализованного в коротком плече 17 хромосомы . Концентрация ГСПГ увеличивается в сыворотке крови под воздействием эстрогенов, тамоксифена, фенитоина, при введении тиреоидных гормонов при гипотиреозе, акромегалии, ожирении и гиперинсулинемических состояниях. Около 2% сывороточного тестостерона не связано с белками плазмы, он способен сразу проникать в клетки, вызывая соответствующие метаболические эффекты. Помимо этого часть связанного с белками тестостерона может отделяться от связи с белком и также проникать в органы-мишени. Поэтому количество биоактивного тестостерона немного больше, чем абсолютная концентрация несвязанного с белком гормона.
Как было показано, тестостерон может конвертироваться в дигидротестостерон в специфических андрогенчувсвительных тканях-мишенях. Значительная часть циркулирующего тестостерона превращается в печени втакие метаболиты, как андростерон, этиохоланолон, которые после конъюгации с глюкуроновои или серной кислотой выводятся с мочой в виде 17-кетостероидов. Необходимо отметить, что только 20-30% 17-кетостероидов в моче являются метаболитами тестостерона. Большая часть 17- кетостероидов мочи является продуктами метаболизма надпочечниковых андрогенов. То есть, содержание 17-кетостероидов в моче не отражает андроген-секретирующую активность тестикул. Когда тестостерон покидает кровеносный сосуд, то он достаточно быстро проникает через клеточную мембрану. В большинстве андроген-чувствительных клетках-мишеняхтестостерон превращаетсяв свой активный метаболит дигидротестостерон благодаря микросомальному изоферменту 5- а -редуктазе-2 ( при РН 5, 5). Другой изофермент 5-а-редуктаза -1 работает в среде при РН около 8,0 и может оказывать андрогенное действие в коже, но не работает в мочеполовом тракте. Тестостерон и дигидротестостерон связываются со специфическим белком внутриклеточного рецептора, отличного от андроген-связывающего протеина и ГСПГ. Гены, кодирующие этот белок находятся в Х-хромосоме. Андрогенный рецептор относится к группе ядерных рецепторов стероидных и тиреоидных гормонов. Рецептор представляет собой комплекс различных белков и локализован в цитоплазме. При присодинении к рецептору тестостерона или дигидротестостерона происходит диссоциация мультипротеинового комплекса и начинаются изменения, позволяющие проникнуть в ядро клетки. Внутри ядра комплекс " андроген- андрогенный рецептор" связывается с ДНК посредством ДНК-связывающего домена рецептора и начинает взаимодействовать с белковыми ко-активаторами, которые через трансактивный домен рецептора вызывают транскрипционную активность. В результате синтезируется м РНК, которая транспортируется из ядра в цитоплазму, где активирует синтез новых белков и другие превращения, которые и являются результатом действия андрогенов.
Действия на мужской организм андрогенов очень многообразны. Так при внутриутробном развитии рни необходимы для дифференцировки наружных и внутренних половых органов.
В пубертатном периоде под воздействием андрогенов происходит рост мошонки, эпидидимуса, семенного канатика, семенных пузырьков, простаты и пениса. Функциональная активность этих органов нуждается в постоянном влиянии андрогенов. Андрогены способствуют росту скелетной мускулатуры и гортани, что в пубертатный период приводит к мутации голоса, а воздействие на эпифизы костей приводит к пубертатному "ростовому скачку" с последующим закрытием "зон роста" в момент полного становления сперматогенеза.
Помимо этогоандрогены воздействуют на эритропоэз, формирование маскулинного поведения, рост волос на лобке, в подмышечной области, на лице(борода, усы) и теле (грудная клетка, спина и живот), а также на работу жировых и потовых желез.
Контроль тестикулярной функции осуществляется благодаря функционированию двух контролирующих систем: "гипоталамус-гипофиз- клетки Лейдига" и "гипоталамус - гипофиз- семенные канальцы."
В гипоталамусе синтезируется декапептид гонадотропин- рилизинг гормон(ГнРГ), который секретируется в гипоталамо- гипофизарную портальную кровеносную систему импульсами каждые 30-120 мин. Достигнув гипофиза, ГнРГ воздействует на гонадотрофы и стимулирует выброс в общий кровоток ЛГ, и в меньшей степени ФСГ.
ЛГ регулирует работу клеток Лейдига путем связывания со специфическим мембранным рецептором. Это G- протеин-связанный рецептор содержащий 7 трансмембранных доменов, включая цитоплазматический домен, содержащий серии и треонин и имеющий место фосфориляции, и экстрацеллюлярный гормон-связывающий домен состоящий из 350- 400 аминокислот. Соединение ЛГ с этим рецептором приводит к активации аденилатциклазы и образованию цАМФ и других мессенджеров. Также под действием ЛГ активизируется синтез стероидогенного немедленного регуляторного протеина. Результатом является увеличение поступления холестерина во внутреннюю мембрану митохондрий стимулируется синтез и секреция андрогенов. При увеличении уровня андрогенов подавляется секреция ЛГ и в гипофизе, и в гипоталамусе. Гипоталамус и гипофиз имеют рецепторы к андрогенам и эстрогенам. Экспериментально доказано, чточистые андрогены уменьшают частоту импульсов ЛГ, а эстрадиол уменьшает амплитуду импульсов.
Влияние разработанных программ на клиническую симптоматику и антропометрические показатели восстановление репродуктивной функции у мужчин с ожирением
В исходном состоянии у больных, включенных в исследование по данным дневников питания, было выявлено превышение суточной калорийности в 42% случаев на 26,6%, у 35% - на 42,4% и у 23% больных - на 56%, это вероятно могло быть связано с нарушением состава суточного рациона питания. У всех больных потребление жиров составляло в среднем 48%, преимущественно за счет продуктов содержащих скрытые жиры, а у многих пациентов (62%) в питании преобладали легкоусвояемые углеводы.
Абсолютное большинство (74,8%) пациентов не завтракали, принимали пищу только 2 раза в сутки - в обед и в ужин, причем вечерний прием пищи у 69,7 % больных обычно был самым обильным за сутки. Почти половина больных (49,3 %) пациенты неоднократно перекусывали в течение дня в небольшом объеме, но почти всегда высококалорийными продуктами.
Объективным критерием характеристики аппетита являются данные визуально-аналоговой шкалы, которые позволили выявить резко повышенный (9,4±.0,3 балла) у одной четверти (25,4%) наблюдаемых больных; умеренно повышенный аппетит (6,8±.0,3 балла) у 58,6% больных, незначительно повышенный аппетит (5,3±.0,2 балла) - у 16% больных. Ни у одного больного не выявлялось нормального или сниженного аппетита
Нарушения пищевого поведения были представлены следующим образом: эмоциогенное нарушение, характеризующееся приступами переедания с потерей контроля за приемом пищи, наблюдалось в 27,4% случаев, причем у половины пациентов наблюдалась ночная булимия; экстернальное, проявляющееся в невозможности отказаться от аппетитной еды - в 84,6 % и ограничительное определялось в 44,8% случаев и проявлялось попыткой больных ограничивать свой рацион, принимать пищу не более 2 раз в день, что, в конечном итоге, не только не приводило к редукции массы тела, а даже, наоборот, вызывало нарастание степени ожирения и сопровождалось развитием «диетической депрессии».
У 28,4 % отмечалось наличие нескольких нарушений пищевого поведения и лишь у 6,7 % нарушений пищевого поведения выявлено не было.
Подавляющее большинство больных (92%) имели наследственную отягощенность по ожирению, у 46% наблюдаемых больных отцы имели проблемы с половой функцией. Продолжительность ожирения у наблюдаемых пациентов колебалась от 3 до 10 лет, в среднем составляла 7,3±2,1 года, однако длительность нарушения репродуктивной функции составляла не более 3 лет, в среднем по всей группе составляя - 2,4±0,7 года составляющих.
При оценке массы тела у 18,5% наблюдаемых больных по классификации ВОЗ определялось ожирение 1 степени (ИМТ=32,4±1,3), у 54,4% - ожирение 2 степени (ИМТ=37,5±1,8) и у 27,1% пациентов - ожирение 3 степени (ИМТ=41,3±1,6).
ИМТ до лечения
Для определения характера жировых отложений нами было проведено изучение значений показателей окружности талии и бедер и их соотношения ОТ/ОБ (табл.4).
Как свидетельствуют данные таблицы 4, нарастание степени ожирения, объема талии и бедер существенно не изменяло их соотношения, что доказывает неизменность висцерального вида ожирения.
Сравнительный анализ влияния разработанных методов лечения на основные антропометрические показатели ожирения (ИМТ, ОТ, ОБ и их соотношение), выявил преимущество разработанной комплексной программы (табл.7), что подтверждалось в среднем по группе восстановлением до нормальных значений этих показателей, что достоверно более значимо, чем в группах сравнения и, особенно, контроля.
При оценке динамики удельного веса жировой ткани в организме это преимущество выразилось в высоко достоверном снижении процента жировой ткани по сравнению с исходом. Следует указать, что снижение массы жировой ткани у наблюдаемых больных сопровождалось увеличением безжировой массы тела, по которой можно с уверенностью судить об объеме мышечной ткани.
В группах сравнения и, особенно, контроля полученные результаты были достоверно менее значимые, чем в основной группе. Вместе с тем, индивидуальный анализ полученных результатов показал, что более значимая редукция массы тела, как при применении комплексной программы, так методов монотерапии получена у больных с ожирением I и II степени. У больных с ожирением III степени были получены достоверные позитивные изменения лишь в основной группе, однако они свидетельствовали лишь об уменьшении выраженности степени ожирения - до 1 степени у 15% и до 2 степени - у 85%, что, возможно, особо не повлияло на результаты, полученные по группе в целом.
Подобная динамика наблюдалась и при изучении показателей биоимпедансметрии (табл.8).
Разработка алгоритма
На основе полученных результатов нами разработан Алгоритм дифференцированного применения комплексной программы и отдельных ее составляющих у больных - мужчин с ожирением и нарушением репродуктивной функции.
Таким образом, разработанная комплексная программа является высокоэффективным патогенетическим методом борьбы с ожирением и нарушением репродуктивной функции у мужчин, что позволяет рекомендовать ее для широкого применения в широкой клинической практике.
Клинический пример №1.
Больной М., 36 лет, проживает г.Железнодорожный МО, образование высшее, обратился с жалобой на слабость, головные боли, отдышку при физической нагрузке, избыточный вес, периодическое повышение АД до цифр 145/95 мм рт.ст. Из анамнеза: избыточный вес с 20 лет, когда в течение 6 месяцев вес увеличился с 58 до87кг. При осмотре: рост 170см, вес 87 кг, От -112см, ОБ - 117 см, ОТ/ОБ = 0,96см, ИМТ - 34, содержание жира 32%, 27,84кг. АД - 145/95мм рт.ст. Гликемия натощак - 6,2 ммоль/л, через 2 часа после еды 7,9 м моль/л, HbAiC - 6,0%, ОХС - 7,85; ХС ЛПНП - 5,23; ХС ЛПВП - 0,59; ТГ - 2,9 ммоль/л. Диагноз: Ожирение 1ст. Артериальная гипертония. Дислипидемия. (Метаболический синдром).
Лечение: Пациенту рекомендовано умеренное гипокалорийное питание на 1500 ккал/сутки; 450 ккал (50гр) - жиры; 750 ккал (187гр) - углеводы, 300 ккал (75гр) - белки, с дальнейшим пересчетом суточного калоража по мере снижения веса, в сочетании с умеренной физической нагрузкой (ходьба пешком 5-7 км/в сутки, плавание в бассейне 3 раза в неделю по 45 минут). В качестве физиопроцедуры применялся подводный гидромассаж 3 раза в неделю. Лекарственная терапия: Глюкофаж 2550 мг в сутки; Через 12 месяцев: пациент жалоб не предъявляет. Вес- 69кг, ОТ -101,6 см, ОБ - 107,8 см, ОТ/ОБ - 0,94 см, ИМТ - 23,8 кг/м2, содержание жира - 24,2%, 16,69кг. Гликемия натощак - 4,7 м моль/л, через 2 часа после еды - 5,6 м моль/л, Hb AiC - 5,4%, ОХС - 3,87, ХС ЛПНП - 2,96, ХС ЛПВП - 1,28, ТГ - 1,2 м моль/л. В результате проведенного лечения пациент снизил вес на 18 кг в течение 1 года, ОТ уменьшился на 10,4 см, ОБ на 9,2 см. Выявлено снижение уровня НЬ А]С с 6% до 5,4% на фоне соблюдения диеты и увеличения физической активности. Применение метформина (Глюкофаж по 2550мг/сутки ) сопровождалось снижением уровня инсулина на 19,5%, нормализовались показатели липидного обмена: ОХС снизился на 49,3% до нормы; ХС ЛПНП снизился на 56,5% до нормы; ТГ снизились на 41,3%. Исследование абсолютных показателей гликемии выявило, что в конце исследования произошло достоверное снижение уровня глюкозы в крови натощак, через 1 и 2 часа после нагрузки (р 0,05). Таким образом, в ходе лечения метформином уровень гликемии в течение суток достоверно улучшился. Итак, метформин оказал существенное влияние на динамику гликемии, как тощаковой, так и постпрандиальной. Нами не была получена корреляция между уровнем гликемии и гликированного гемоглобина (НЬА]С). Исследования других авторов [Diabetes Control..., 1995] также указывают на неполное соответствие гликемии и HbAiC. Достоверной динамики уровня ИРИ на фоне лечения метформином не было выявлено, что в значительной мере закономерно, так как метформин не оказывает прямого влияния на секрецию инсулина. Изучение липидного профиля на фоне комплексного лечения свидетельствовало о снижении уровней холестерина, триглицеридов, ЛПНП по сравнению с исходными данными, и эти данные носили достоверный характер (р 0,05). В процессе лечения отмечалось снижение уровня лептина, которое было достоверным при лечении метформином в сочетании с использованием заливок с пантокрином.
Этот процесс сопровождался снижением в несколько раз содержанием в крови ФНО - а. К концу наблюдения улучшились показатели тестостерона (уровень которого до начала лечения был близок к нижней границе нормы).
Клинический пример №2 демонстрирует эффективное влияние комплексной программы, основанной на рекомендациях по изменению образа жизни (дробное, гипоколорийное питание, физическая активность) в сочетании с лечением препаратом метформин в комбинации с низкоинтенсивной лазеротерапии в инфракрасном диапазоне, применении заливок с пантокрином и подводным гидромассажем.
Больной С, 38 лет, проживает в г.Реутов МО, образование высшее, предъявляет жалобы на избыточный вес, бессонницу, головные боли, одышку при физической нагрузке, неудовлетворенность в интимной сфере, бесплодие.
Из анамнеза: избыточный вес с 23 лет. Наследственный анамнез отягощен по заболеваемости ожирением, артериальной гипертонии. При осмотре: рост - 189см, вес - 118кг, ОТ - 115см, ОБ - 118см, ОТ/ОБ - 0,97; ИМТ - 33, содержание жира - 29%, 34,2 кг. Гликемия натощак - 6,1 м моль/л, через 2 часа после еды - 7,9 м моль/л, НЬ А] С -6,4%, ОХС - 5,8, ХС ЛПНП - 4,29, ХС ЛПВП - 0,91, ТГ - 2,2 м моль/л, лептин (8.00) - 21,7 мг/мл, лептин (20.00) - 23,8 мг/мл, ФНО-а - 28,43 пг/мл, ЛГ - 2,82 ЕД/л, ФСГ - 4,25 ЕД/л, ПРл - 4,0 мкг/л, Эстр. - 93,6 п моль/л, Тестостерон - 15,4 кг/мл.
Опросник МИЭФ: Суммарный балл - 47,86; оценка эректильной функции - 19,73; оценка удовлетворенности - 7,95; оценка оргазма -6,83; оценка либидо - 4,36; оценка общей удовлетворенности - 3,8. Опросник МКФ: ІДІДІІ - нейрогуморальная составляющая - 3,37; IV,V - психическая составляющая - 1,42; II,III,VI - эректильная составляющая - 3,19; VII,VIII,XIX - эякуляторная составляющая 3,17; X,XI,XII - функционирование копулятивной системы в целом -1,38; сумма баллов I - XII - 13,42; XIII самооценка сексуальной потенции в целом - 1,2.
Диагноз: ожирение 1ст., артериальная гипертония, дислипидемия (метаболический синдром).
Лечение: пациенту рекомендовано умеренное гипокалорииное питание на 1500к кал/сутки (750к кал (187к кал- углеводы); 450 к кал ( 50гр,- жиры); 300 к кал ( 75гр - белки), с дальнейшим пересчетом суточного калоража по мере снижения массы тела, в сочетании с умеренной физической нагрузкой (ходьба пешком 1-1,5 часа в день в среднем темпе 5 -7 км), занятия плавания в бассейне (по 45 мин - 3 раза в неделю), метформин - 850мг : 1,5таб. 2раза в сутки. После 36 недель фармакотерапии - 2 курса низкоинтенсивной лазеротерапии на область тестикул.
