Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 12
1.1 Патогенетические особенности ожирения и метаболизма жировой ткани 13
1.2 Особенности метаболизма половых гормонов при ожирении 20
1.3 Патогенез эректильной дисфункции при ожирении 25
1.4 Особенности терапии ЭД при ожирении 29
Глава II. Материалы и методы исследования 35
2.1 Планирование исследования 35
2.2 Характеристика выборки больных 36
2.3 Дизайн исследования 38
2.4 Общие, лабораторные и инструментальные методы исследования..39
2.5 Статистические методы анализа данных 41
Глава III. Результаты собственных исследований 42
3.1 Характеристики нарушений половой функции и андрогенного статуса у больных с ожирением на фоне терапии сибутрамином 42
3.2 Антропометрические характеристики, клинический статус и липидный спектр крови пациентов с ожирением на фоне терапии сибутрамином 46
Глава IV. Обсуждение результатов 52
Выводы 58
Практические рекомендации 59
Список литературы .63
- Особенности метаболизма половых гормонов при ожирении
- Особенности терапии ЭД при ожирении
- Характеристика выборки больных
- Антропометрические характеристики, клинический статус и липидный спектр крови пациентов с ожирением на фоне терапии сибутрамином
Введение к работе
Актуальность работы
Важной особенностью ожирения у мужчин является не только тяжесть заболевания, ведущего к снижению продолжительности жизни из-за развития тяжелых сопутствующих заболеваний, но и изменения метаболизма- половых гормонов, вызывающие или усугубляющие эректильную дисфункцию [43, 50,68]. По данным Bal К. et al., у мужчин с окружностью талии более 102 см эректильная дисфункция (ЭД) встречается в 79% случаев, тогда как при окружности талии менее 102 см - не чаще 62% (р <0,001) [46]. Это подтвер-. ждают Chen RY et al., выявившие обратную корреляцию между концентрацией тестостерона, окружностью талии и уровнем холестерина липопротеи-дов низкой плотности [67]. Помимо этого в единичных исследованиях показано снижение секреции тестостерона у пациентов с гиперинсулинемией, часто встречающейся при ожирении [19].
Таким образом, низкий уровень тестостерона у мужчин следует рассматривать как один из компонентов нарушений половой функции у мужчин с ожирением [15].
К основным методам снижения массы тела относят диету, усиление физической активности и фармакотерапию. У мужчин добиться снижения веса только соблюдением диетических рекомендаций практически невозможно, поскольку ожирение для мужчин не является косметическим дефектом, а с социальной точки зрения, значение пищи для них намного выше, чем для женщин. Тем не менее соблюдение диетических рекомендаций в течение длительного времени позволяет добиться снижение массы тела [14]. Увеличение физической нагрузки также не всегда оказывается достаточным:
по данным Esposito К. et al., изменение стиля жизни и увеличение физической активности позволяют улучшить сексуальную функцию только у трети мужчин с ожирением и ЭД [73].
Таким образом, при лечении ожирения у мужчин необходимо использовать фармакотерапию, направленную на устранение избытка веса, нормализацию половой функции, что является важным для повышения качества жизни.
При лечении ожирения используют препараты, снижающие потребление пищи, увеличивающие расход энергии и уменьшающие всасывание питательных веществ [157]. Однако, при применении препаратов, уменьшающих всасывание питательных веществ, не редко отмечаются побочные эффекты, такие как метеоризм и непроизвольный жирный "стул", которые негативно влияют на сексуальную жизнь [73].
Среди перспективных препаратов с указанным механизмом действия заслуживает внимание препарат сибутрамин [157]. При регулярном его приеме значимое снижение массы тела отмечается уже через 3 месяца и при этом не отмечается выраженных побочных эффектов [157].
В то же время, влияние сибутрамина на половую функцию у мужчин ранее не оценивалось, что и явилось предметом данного исследования.
Цель и задачи исследования
Целью настоящей работы является определение эффективности и безопасности терапии сибутрамином ожирения у мужчин с нарушениями половой функции.
В соответствии с поставленной целью были сформулированы следующие задачи исследования:
Оценить распространенность и структуру нарушений половой функции у мужчин с ожирением.
Провести анализ влияния терапии сибутрамином на андрогенный статус и половую функцию у мужчин с ожирением.
Изучить влияние терапии сибутрамином на гиперинсулинемию, ли-пидный спектр, суточный профиль артериального давления у мужчин с ожирением и нарушением половой функции.
Выявить безопасность и переносимость сибутрамина у мужчин с ожирением и нарушением половой функции.
Научная новизна работы
Продемонстрировано, что сочетание медикаментозной терапии сибутрамином и диетотерапии у всех больных с тяжелой формой эректильной дисфункции, у половины с умеренной и легкой способствовало достоверному улучшению эректильной функции, вплоть до полного ее восстановления, тогда как только диетотерапия такого влияния не оказывала. Распространенность снижения полового влечения у пациентов после проведенной терапии уменьшилась с 78,6 до 62% (р<0,05).
Известно, что одним из патогенетических механизмов ожирения является инсулинорезистентность, которая может быть оценена с помощью определения иммунореактивного инсулина. В процессе 12-недельного применения сибутрамина констатировано снижению гиперинсулинемии: уровень иммунореактивного инсулина снизился со 109,5 [97;155] пмоль/л до 101,1 [95,2; 128,9] пмоль/л.
Добавление к диетотерапии сибутрамина приводит не только к потере массы тела, но и достоверному повышению уровня свободного тестостерона и улучшению липидного спектра крови больных ожирением. Так, уровень общего и свободного тестостерона повысился на 8% и 11%, соответственно. При этом достоверно повысилось значение ЛГ (на 3%) и снизилось значение ГСПС и эстрадиола, соответственно, на 3% и 12%. Можно полагать, что снижение уровня эстрадиола по мере уменьшения массы тела свидетельствует об уменьшении ароматизации андрогенов в жировой ткани.
В контрольной группе на фоне диетотерапии уровень свободного тестостерона возрос недостоверно, что и объясняет отсутствие достоверного улучшения половой функции в контрольной группе, так как именно свободный тестостерон обуславливает клинические эффекты. Уровни ГСПС, ЛГ и эстрадиола достоверно не изменились, хотя отмечена некоторая тенденция к положительной динамике этих показателей.
Таким образом, полученные данные свидетельствуют о положительном влиянии сибутрамина на андрогенный статус у мужчин с ожирением.
Практическая значимость работы
В ходе исследования показана высокая распространенность эректиль-ной дисфункции и снижения полового влечения у мужчин с ожирением, составляющая соответственно 84,7% и 79,2%. Выявленная высокая распространенность нарушений половой функции у больных ожирением диктует
необходимость активного их выявления с помощью соответствующих опросников. Показано, что комбинированное лечение, включающее диетотерапию и применение сибутрамина, позволяет достоверно улучшить эректиль-ную функцию и андрогенный статус. Эффективность такого подхода зависит от степени снижения массы тела.
Дополнительные преимущества при использовании сибутрамина связаны с его благоприятным влиянием на углеводный обмен и липидный спектр крови, а также высоким профилем безопасности. На фоне терапии сибутрамином не отмечено повышения уровня артериального давления, в 3 наблюдениях была отмечена незначительная сухость во рту и у одного пациента - преходящая умеренная тахикардия, не требовавшая коррекции и прерывания исследования.
Личный вклад автора в получении научных результатов, изложенных в
диссертации.
Автором лично было обследовано 72 пациента, включенных в исследование. В ходе сбора материала для диссертационной работы самостоятельно были освоены методики андрологического обследования пациентов с ожирением.
Впервые отечественным автором проведена работа по изучению влияния сибутрамина на половую функцию мужчин с ожирением. Показано, что сочетание медикаментозной терапии сибутрамином и диетотерапии приводит к достоверному улучшению эректильной функции, вплоть до полного ее восстановления, тогда как только диетотерапия такого действия не оказывает. Добавление к диетотерапии сибутрамина приводит не только к потере массы тела, но и достоверному повышению уровня свободного тестостерона, снижению гиперинсулинемии и улучшению липид-ного спектра крови у больных ожирением.
Основные положения, выносимые на защиту
Высокая частота нарушений половой функции и дефицита андрогенов у мужчин с ожирением.
Положительное влияние сибутрамина на половую функцию мужчин с ожирением ассоциируется со снижением массы тела, повышением уровня тестостерона и уменьшением гиперинсулинемии.
Внедрение результатов исследования в практику
Результаты работы внедрены и используются в практической деятельности Городской клинической больнице №81 г. Москвы, а также в педагогической работе на кафедре клинической фармакологии и фармакотерапии МГМСУ.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 2-й Всероссийской конференции «Мужское здоровье» (Москва, 19-21.10.2005), медицинском форуме «Здоровый мир» (Ростов-на-Дону, 9-11.11.2005) и на совместном заседании кафедры клинической фармакологии ГОУ ВПО МГМСУ, кафедры диабетологии и эндокринологии ГОУ ДПО РМАПО и научных сотрудников Эндокринологического центра РАМН (12.03.2007).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 1 работа в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ для публикации материалов диссертационных исследований.
Объём и структура диссертации
Диссертация состоит из введения, четырех глав, выводов и практических рекомендаций, а также библиографии, содержащей 38 отечественных и 134 зарубежных источников. Диссертация изложена на 79 страницах машинописного текста, иллюстрирована 10 таблицами, 5 рисунками.
Особенности метаболизма половых гормонов при ожирении
В основе нарушений половой функции у мужчин с ожирением лежат нарушения секреции, инактивации и связывания с белками плазмы половых гормонов [45]. Тестостерон - самый важный половой гормон с выраженной анаболической и липолитической активностью. В последние годы большое внимание уделяется изучению содержания тестостерона в крови больных ожирением. Одни авторы обнаруживают низкий базальный уровень тестостерона в плазме при наличии ожирения [49]. По мнению других, уровень тестостерона не зависит от степени выраженности ожирения [155]. Таюке в некоторых работах отмечается положительная связь между содержанием тестостерона и отношением Т\Б у мужчин [10]. По мнению Peiris A.N. et al., большое влияние на увеличение висцеральных адипоцитов, количество рецепторов к ИРИ оказывает сниженная андрогенная активность плазмы у мужчин. Этими исследователями найдена отрицательная корреляция между ИРИ и свободным тестостероном [135,136].
Тестостерон оказывает влияние на инсулинорезистентность через жи-ромобилизующий эффект - выход из жирового депо СЖК [51]. Экспериментальные данные показывают, что введение тестостерона крысам приводит к увеличению свободных жирных кислот [58].
Существует точка зрения, что снижение концентрации тестостерона при висцеральном ожирении усугубляется возрастными изменениями данного гормона [163]. В настоящее время общепризнанно, что у мужчин с возрастом постепенно снижается уровень половых гормонов (в первую очередь, тестостерона), начало этого процесса приходится на возраст 30-40 лет. Отмечено, что после 30-40 лет уровень тестостерона снижается примерно на 1-2% в год [77]. Известно, что основное количество (более 98 %) тестостерона циркулирует в плазме в связанном состоянии: до 58-60 % - в связи с альбумином, около 40 % - в связи с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), который также называют тестостерон-эстрадиолсвязывающий глобулин, и только около 1-2 % тестостерона находится в несвязанной, свободной форме.
Биологически активной, или "биодоступной" фракцией тестостерона является свободно циркулирующая фракция и часть гормона, находящаяся в слабой связи с альбумином, в то время как часть тестостерона, связанная с ГСПС, не проявляет своей биологической активности. Возрастное снижение содержания общего тестостерона происходит одновременно с возрастным увеличением концентрации ГСПС [77]. Возрастное увеличение секреции ГСПС ведет к незначительному снижению содержания общего тестостерона в сыворотке крови, в то время как в результате снижения секреции тестостерона в яичках, снижается содержание биологически активного и свободного тестостерона, что усиливает андрогенодефицит в организме. Так, по данным Массачусетского исследования пожилых мужчин, уровень биодоступного тестостерона снижался уже с 30-35 лет со скоростью около 2-3% в год, а общего - с 50-55 лет на 0.8-1.6% в год [77].
Однако, остается дискуссионным вопрос - является ли нарушение секреции тестостерона первичным или вторичным по отношению к ожирению? По поводу этого имеются противоречивые мнения. Одни авторы считают гормональные нарушения вторичными, так как снижение веса тела приводит к нормализации показателей тестостерона [134]. По мнению других, первичность гормональных изменений подтверждает экзогенное введение тестостерона: у мужчин при этом значительно снижается количество висцерального жира [123]. Как показали плацебоконтролируемые исследования, коррекция гипогонадизма у мужчин с ожирением путем назначения препаратов тестостерона ведет к снижению ИМТ за счет уменьшения количества висцерального жира, уменьшения инсулинорезистентности, снижения диастолического давления, улучшения липидного профиля [101,123]. Исследования проведенные у мужчин с ожирением старше 45 лет показали улучшение чувствительности к инсулину, гликемии натощак и диастолического АД во время терапии андрогенами [123,124]. В ряде исследований, низкое содержание тестостерона являлось фактором риска развития сахарного диабета второго типа и атеросклероза [89,91,93,156].
По мере накопления жировой ткани физиологические особенности адипоцитов, сопряженные с гормональными изменениями в виде гиперинсу-линемии, ускоренной продукции кортизола, снижением уровней тестостерона способствуют определенным нарушениям липидного обмена в печени и развитию дислипопротеидемии, что в дальнейшем может приводить к манифестации атеросклеротических сердечнососудистых заболеваний [57,60]. Показано, что дислипидемия, прогрессирование атеросклероза и ишемиче-ской болезни- сердца (ИБС) более характерны для больных с андроидным типом ожирения [126,160]. Нарушения в обмене липидов и липопротеидов крови у этих пациентов выражаются в повышении уровня ТГ, особенно фракции, связанной с ЛПОНП, в повышении уровня холестерина, связанного с липопротеидами низкой плотности и в снижении холестерина, связанного с ЛПВП [11,25,161]. По данным зарубежных исследователей у мужчин с избыточной массой тела наблюдается положительная связь между уровнем ТГ, ХС-ЛПНП и величиной Т\Б и отрицательная связь между Т\Б и содержанием ХС-ЛПВП [161].
Гипертриглицеридемия была выявлена многими авторами у лиц с ожирением [24]. Более того, в исследованиях установлена значительная корреляционная связь между степенью ожирения и уровнем ТГ [6,23,32]. Подчеркивается, что эта связь самая стабильная и не зависит от возраста, пола и других факторов [35,42]. Описанная закономерность, по-видимому, отражает связь между возрастанием массы тела и повышением синтеза ЛПОНП. Также установлено снижение уровней ХС-ЛПВП при ожирении. Обращает на себя внимание факт значительной корреляционной связи между ИМТ и ХС-ЛПВП, при этом более стойко эта связь прослеживалась у мужчин и выявлялась даже в молодом возрасте [28,42,87].
Особенности терапии ЭД при ожирении
Алгоритм выбора лекарственных средств и методов лечения ЭД представлен в табл. 3. Как и в лечении других заболеваний, шаблонов не существует. Каждому пациенту, как правило, требуется индивидуальный и обоснованный выбор: начиная от лекарственного препарата, и, в случае его неэффективности, до хирургических методов лечения [20,21,22,107]. Общепринято, что неизлечимых форм нарушений половой функции на сегодняшний день нет.
У пациентов с ожирением предпочтение следует отдавать медикаментозным методам лечения. Более того, лечение должно быть направлено на все патогенетические факторы развития ЭД. Например, если имеются нарушения липидного обмена - терапия должна включать препараты, нормализующие липидный обмен [18]. У части пациентов с ожирением, особенно при поздней диагностике полового расстройства, необходимо включение в терапию вазоактивных препаратов (ингибиторы ФДЭ-5: Виагра, Сиалис, Ле-витра), действие которых направлено исключительно на модуляцию эрекции [164]. Но в любом случае основной компонент терапии должен быть максимально направлен на устранение главного патогенетического фактора - ожирения.
Терапия ЭД у пациентов с ожирением является патогенетической, если она направлена на снижение веса [19]. Связь между изменением образа жизни, снижением массы, тела и улучшением половой функции у мужчин; страдающих ожирением и ЭД установлена [73]. В исследовании С.Ю.Калинченко у пациентов с ожирением, достигших снижения веса на 15% и более, была отмечена удовлетворительная эрекция, достаточная для интроитуса и адекватных по продолжительности фрикций, а также усиление интенсивности оргазма. Восстановление эрекции при снижении веса, обусловлено целым рядом факторов, среди которых основное значение играют нормализация липидного спектра, артериального давления, а также повышение содержания тестостерона в плазме крови за счет снижения ароматизации андрогенов в эстрогены в подкожно-жировой клетчатке [19].
Наряду с улучшением половой функции, имеются убедительные данные о том, что снижение массы тела уменьшает риск развития и других осложнений ожирения [84,170]. Снижение массы тела на 5-10% приводит к клинически значимому уменьшению выраженности практических всех мета болических нарушений, что в свою очередь способствует дальнейшему улучшению половой функции [84,88,144,158].
В связи с тем, что социальное значение пищи у мужчин намного выше, чем у женщин, добиться снижения веса только диетическими рекомендациями практически невозможно [58]. По данным Национального института здоровья США, у 30-60% пациентов масса тела возвращается к прежнему значению в течение года и почти у всех - в течение 5 лет [58]. Таким образом, становится очевидной необходимость комплексной терапии больных ожирением, включающей фармакологические препараты.
Препараты, применяемые в лечении ожирения у мужчин с ЭД, должны отвечать следующим критериям: не усугублять нарушения со стороны половой функции, сочетаться с препаратами, направленными на улучшение эрекции, а также обладать минимальными побочными эффектами [19].
Препараты, уменьшающие всасывание питательных веществ, не изменяют пищевого поведения в сторону снижения количества потребляемой пищи, а также не способствует усилению метаболизма уже имеющейся жировой ткани, поэтому при их применении эффект стоит ожидать только после продолжительного периода времени, а при их отмене велика вероятность быстрого набора веса. Кроме того, у этих препаратов основным побочным эффектом является метеоризм и непроизвольный "стул", что негативно сказывается на сексуальной жизни, в связи с чем применять препараты данной группы у мужчин с ЭД следует крайне осторожно, разъясняя возможные побочные эффекты. Кроме того, важной особенностью лечения ожирения у мужчин с ЭД является необходимость достижения эффекта в наиболее кроткие сроки, поэтому в выборе препаратов следует отдавать предпочтение средствам, снижающим потребление пищи и увеличивающим расход энергии [19]. Одним из таких препаратов является сибутрамин [105].
Согласно результатам проведенных исследований, препарат способствует дозозависимому снижению массы тела пациентов и поддержанию сниженного веса [100,106,167]. В ряде работ показано, что снижение массы тела после 12-недельного курса лечения сибутрамином оказывало положительное влияние на липидный спектр, которое проявлялось достоверным снижением содержания ТГ, холестерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП в сыворотке крови, а также значительным возрастанием уровня ХС-ЛПВП [100, 167].
Лечение сибутрамином больных ожирением помогает не только снизить вес, но и осуществить перераспределение жира. Получены данные о том, что снижение массы тела при лечении сибутрамином происходит за счет потери жировой ткани, особенно в абдоминально-висцеральной области [85]. Это важно, поскольку установлено, что с увеличением показателя ОТ\ОБ достоверно повышается вероятность развития сердечно-сосудистых заболеваний, влияющих на половую функцию, и ухудшается качество жизни [ИЗ].
В отличие от других препаратов центрального действия, сибутрамин не стимулирует высвобождение моноаминов из нервных клеток и не обладает нейротоксичностью, не вызывает развития легочной гипертензии, клапанных дефектов сердца, не вызывает зависимости и привыкания [80,171].
Как показали плацебоконтролируемые исследования у больных сахарным диабетом второго типа на фоне приема сибутрамина, отмечалось, прогрессивное снижение массы тела, которая в свою очередь приводит к устойчивой компенсации углеводного обмена, снижению уровня гликированного гемоглобина, и регрессии осложнений диабета [80,120,1576,169].
В рандомизированных плацебоконтролируемых исследованиях у больных с ожирением на фоне лечения сибутрамином отмечалось незначительное увеличение АД и умеренное увеличение ЧСС [41]. Эти эффекты обусловлены его механизмом действия как ингибитора обратного захвата но-радреналина и серотонина, активации симпатической нервной системы [53,95,168]. Чтобы оценить значимость этих изменений, нужно учесть, что каждый миллиметр ртутного столба диастолического давления, по прогнозам, ведет к повышению на 2-3% риска развития ИБС [95]. Это повышение риска следует сопоставить, по крайней мере, со снижением риска ИБС за счет нормализации липидного состава сыворотки. Каждое понижение на 1% холестерина сыворотки уменьшает риск ИБС на 2%, и, независимо от этого фактора, каждое повышение на 1мг/дл сывороточных ЛВП приводит к снижению риска ИБС на 2-3% [83]. Поэтому польза от снижения метаболических факторов риска сердечно-сосудистой патологии, перевешивает дополнительный риск от незначительного, редко встречающегося повышения артериального давления, тем более что применение сибутрамина у больных с нормальным АД и артериальной гипертонией не сопровождалось значимыми изменениями АД и ЧСС [7]. В некоторых исследованиях на фоне лечения препаратом и снижения массы тела отмечали даже снижение АД [99].
Характеристика выборки больных
В исследование включено 72 пациента мужского пола с ожирением в возрасте 34 - 60 лет (медиана среднего возраста 51 год). Критерии включе-ния: мужской пол, ИМТ более 30 кг/м , возраст старше 18 лет, подписанное информированное согласие пациентов на обследование, наличие у мужчины постоянной половой партнерши и доброжелательные отношения с ней. Критериями исключения были: сахарный диабет, постинфарктный кардиосклероз, стенокардия напряжения II-IV функциональных классов, неконтролируемая артериальная гипертензия, сердечная недостаточность II-IV функциональных классов по NYHA, операции на органах малого таза, нарушения функции щитовидной железы, гиперпролактинемия и гиперкортицизм, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, психические заболевания, булимия, хроническая почечная недостаточность, постоянный прием препаратов с доказанным негативным влиянием на эректильную функцию (неселективные бета-блокаторы и диуретики тиазидного ряда), отказ пациента от соблюдения рекомендаций по диете. Исключались из исследования также больные с максимальной систолической скоростью кровотока в кавернозных артериях полового члена в покое менее 8 см/с и отсутствием ее прироста при фармакологической нагрузке, т.е. больные с тяжелыми необратимыми нарушениями артериального кавернозного кровотока.
В соответствии с критериями включения и исключения (табл. 4) в исследовании вошли 15 (20,8% от общего числа) мужчин с ожирением ПА ст., 36 (50%) - с ожирением ІІБ ст. и 21 (29,2%) - пациентов с ожирением Ш ст. Степень выраженности ожирения оценивали по классификации Международной группы по изучению ожирения (International Obesity Task Force -IOTF).
У 23 (31,9%) имела место ИБС, у 32 (44,4%) - ХОБЛ, у 37 (51,4%) - артериальная гипертензия (АГ). 26 (36,1%) больных с АГ, включенных в исследование получали ингибиторы АПФ, 20 (22,2%) - блокаторы кальциевых каналов. 2.3 Дизайн исследования
Методом стратифицированной рандомизации пациенты были разделены на две группы: 42 больных составили основную группу, 30 - контрольную. Выделенные группы были сопоставимы по возрасту, выраженности ожирения, сопутствующей патологии и получаемой по этому поводу медикаментозной терапии.
С момента начала исследования и на протяжении последующих 12 недель все пациенты основной группы соблюдали низкокалорийную диету (1400-1600 ккал в сутки) и ежедневно принимали сибутрамин («Меридиа», "Abbott Laboratories", США) в дозе 10 мг в сутки. У пациентов контрольной группы проводилась только диетотерапия. Полное обследование больных проводили дважды - до лечения и на 12-й неделе терапии. 2.4 Общие, лабораторные и инструментальные методы исследования
Всем больным до и после курса лечения помимо стандартного клинического обследования (сбор жалоб, анамнеза, измерение АД, регистрация ЭКГ, общий анализ крови, анализ сыворотки крови с определением уровня билирубина, трансаминаз, показателей липидного спектра) проводили определение антропометрических показателей (рост, вес, индекс массы тела, объем талии, объем бедер). Индекс массы тела вычисляли как отношение массы тела, выраженной в килограммах, к квадрату роста, выраженного в метрах. Окружность талии измеряли под нижним краем ребер над пупком, окружность бедер - в самой широкой их области на уровне ягодиц; показатель ОТ/ОБ, превышающий 0,9 расценивали как абдоминальное ожирение. При осмотре пациентов обращали внимание на состояние кожных покровов, оволосение, состояние мышечной системы, состояние грудных желез и наружных половых органов.
С целью выявления ЭД, снижения либидо и клинических признаков дефицита андрогенов проводили анкетирование с использованием шкалы Международного Индекса Эректильной Функции (МИЭФ-5) и опросника Andropause Self-Assesment соответственно. Для оценки кровотока в половом члене применяли ультразвуковую допплерографию с помощью прибора «Angiodin» («Биосе», Россия), позволяющего оценить функциональные параметры кровотока в сосудах полового члена в покое и после фармакологической нагрузки простогландином Е-1. Результаты максимальной систолической скорости в покое менее 8 см/сек и при фармакологической нагрузке менее чем на 50%, свидетельствовали о нарушении кровотока по кавернозным артериям.
С целью оценки секреторной функции половых желез определяли уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), эстрадиола, общего тестостерона и глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС). Уровень свободного тестостерона определяли расчетным методом с использованием номограммы по Vermeulen (нижняя граница нормы 225 пмоль/л). Уровни ЛГ (норма 2,5-11,0 ЕД/л), тестостерона (норма 11,0-33,3 нмоль/л) и эстрадиола (норма 73-206 пмоль/л) определяли на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Vitros» (фирмы Johnson and Johnson, Великобритания), уровень ГСПС (норма 12,9-61,7 пмоль/л) - на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Autodelfia» (фирмы Wallac, Финляндия).
Концентрацию биохимических показателей сыворотки крови - холестерина (норма 3,3-5,2 ммоль/л), холестерина липопротеидов низкой плотности (норма до 3,5 ммоль/л), холестерина липопротеидов высокой плотности (норма более 0,90 ммоль/л), триглицеридов (норма 0,10-1,90 ммоль/л), определяли на биохимическом анализаторе «HITACHI» («Biohringer Mannheim», Япония).
Для оценки секреции инсулина и выявления возможной гиперинсули-немии определяли уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) (норма 22-123 пмоль/л) на автоматическом хемилюминесцентном анализаторе «Autodelfia» (фирмы Wallac, Финляндия). Кровь для исследований забирали в пробирки типа «вакутейнер» в утреннее время натощак из локтевой вены. С целью выявления возможного влияния проводимой терапии на уровень АД всем больным проводили суточное мониторирование артериального давления (СМАД) при помощи монитора «МДП-НС-01» и «ВР.005 000 РЭ» (Россия), действующего по осциллометрическому принципу и позволяющего одномоментно регистрировать САД, ДАД и ЧСС. Установку режима регистрации и расшифровку данных производили с помощью компьютерной программы. Прибор позволял статистически обрабатывать данные в произвольно устанавливаемых временных интервалах день/ночь индивидуально для каждого больного, а также давал возможность установить верхние границы АД периода бодрствования и сна. Регистрационный диапазон прибора составлял 40-280 мм рт. ст.
Антропометрические характеристики, клинический статус и липидный спектр крови пациентов с ожирением на фоне терапии сибутрамином
Все пациенты основной и контрольной группы на момент включения в исследование имели различной степени выраженности ожирение, нарушения липидного обмена и снижение содержания половых гормонов, при этом основная и контрольная группа были сопоставимы по всем исследуемым показателям (U-критерий Манна-Уитни, р 0,05). Как видно из представленных данных, масса тела у пациентов, принимавших сибутрамин, достоверно снизилась со 100,5 [95;115] кг до 98,5 [90;113] кг (р 0,001), а в группе контроля (на фоне диетотерапии) она снизилась статистически незначимо - с 99,5[95;115] до 99 [93;115] кг (р=0,34).
В основной группе через 12 недель было также отмечено статистически значимое снижение ИМТ с 32 [30,5;37,1] до 31,1 [29,6,36,3] (р 0,05), соотношения ОТ/ОБ с 1,2 [0,92; 1,0] до 0,98 [0,90; 1,0] (- р 0,05). В контрольной группе эти показатели существенно не изменились. Таким образом, после 12-недельного курса терапии сибутрамином и диетотерапии отмечено достоверное улучшение антропометрических показателей, тогда как сама по себе диетотерапия не приводила к их существенному изменению.
При этом была выявлена прямая умеренная корреляция между снижением массы тела и увеличением уровня общего тестостерона (г=0,33; р=0,005) и прямая умеренная корреляция между снижением массы тела и увеличением уровня свободного тестостерона (г=0,5; р 0,001), что демонстрирует положительное влияние снижения массы тела на содержание андро-генов. Кроме того, была выявлена обратная умеренная корреляция между снижением массы тела и баллом андрогенного дефицита, оцениваемого по шкале Andropause Self-Assesment (r=-0,3; р=0,013), что подтверждает положительное влияние снижения массы тела не только на содержание андроге-нов, но и на соматический статус и половую функцию.
Как видно из представленных данных, после приема сибутрамина отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина с 6,1 [5,8;7,0] до 5,7 [5Д;6,1] моль/л, (р 0,001), ЛПНП с 2,5 [1,9;3,6] до 2,4 [1,8;3,3] моль/л, (р 0,001) и триглицеридов с 2,3 [1,3;2,8] до 2,0 [1,2;2,7] моль/л, (р 0,001), при этом не было выявлено достоверных различий между уровнями холестерина ЛПВП до и после лечения. У пациентов, находившихся на диетотерапии, показатели общего холестерина (р=0,14), триглицеридов (р=0,08), ЛПНП (р=0,06) и ЛПВП (р=0,1) достоверно не изменились.
Известно, что одним из патогенетических механизмов ожирения является инсулинорезистентность, которая может быть оценена с помощью определения иммунореактивного инсулина. При проведении корреляционного анализа (рис. 5) выявлена статистически значимая взаимосвязь между снижением уровня иммунореактивного инсулина и содержанием свободного тестостерона (г=-0,37; р=0,013).
В контрольной группе, напротив, достоверного изменения уровня иммунореактивного инсулина выявлено не было (р=0,26), значение данного показателя до диетотерапии и через 12 недель наблюдения составило соответственно 123 [98;156] пмоль/л и 130 [97,7; 138] пмоль/л. Полученные данные свидетельствуют о наличии взаимосвязи между уменьшением инсулинорезистентности и улучшением андрогенного статуса на фоне терапии сибутрамином. Проведенное АД-мониторирование не выявило очевидных преимуществ какой-либо схемы терапии ожирения (табл. 10).
Как видно из представленных в таблице данных, среднесуточные показатели как систолического, так и диастолического давления у пациентов основной и контрольной групп после проведенной терапии стали достоверно ниже. Так, САД у пациентов, принимавших сибутрамин, в среднем снизилось со 138,3 [130;150] мм рт. ст. до 133,7 [127;144,4] мм рт. ст. (р 0,001), а в группе диетотерапии - со 140 [130;150] мм рт. ст. до 135 [125;145] мм рт. ст. (р=0,01). Среднесуточное ДАД снизилось как у пациентов основной, так и контрольной группы, составив соответственно 87,7[80,7;94,5] и 90 [80;95] мм рт. ст.
У 3 (7,1 %) пациентов на фоне приема сибутрамина была отмечена незначительная сухость во рту, и у одного пациента (2,4%) отмечалась преходящая умеренная тахикардия, не требовавшая лечения и прерывания исследования.
Несмотря на большое количество работ, патогенез нарушений половой функции, обусловленных ожирением, полностью не изучен, по-прежнему предметом дискуссии остаётся проблема определения основных патогенетических звеньев. Важным моментом для изучения является наличие возможного положительного эффекта терапии, направленной на снижение массы тела, при нарушениях половой функции у мужчин с ожирением.
Вышеизложенное является обоснованием работы, целью которой явилось определение эффективности и безопасности терапии сибутрамином ожирения у мужчин с нарушениями половой функции. Для осуществления этой цели было обследовано 72 мужчины, больных ожирением в г. Москва. Обследование проводилось с использованием методов исследования, приводимых в главе «Материалы и методы исследования». Полученные результаты были подвергнуты статистическому анализу. Распространенность ЭД и снижения полового влечения у больных с ожирением, включенных в исследование, составила 84,7% и 79,2%, соответственно. При этом частота и тяжесть нарушений половой функции не зависела от массы тела.
Исходно основная и контрольная группы были сопоставимы по выраженности и продолжительности нарушений половой функции (U-критерий Манна-Уитни, р 0,05) и их распространенности (точный критерий Фишера, р 0,05). Терапия сибутрамином сопровождалась статистически значимым улучшением клинических показателей половой функции.
![Влияние мексидола на глюкокортикоидную функцию надпочечников в условиях реперфузионного синдрома [Электронный ресурс]](/i/i/4466/185348.png "Влияние мексидола на глюкокортикоидную функцию надпочечников в условиях реперфузионного синдрома [Электронный ресурс] Савенко Антон Валерьевич")
