Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы: старение и его механизмы 8
1.1. Преждевременное старение 8
1.2. Старение и склерогенез 18
1.3. Экстремальные факторы и старение 25
Глава 2. Материалы и методы исследования 35
Глава 3. Заболеваемость и смертность населения Севера как показатель ускорения процессов старения 39
Глава 4. Особенности склерогенеза на Севере 45
Глава 5. Зависимость склерогенеза на Севере от особенностей гормонально-метаболических показателей 55
Глава 6. Микроэлементы и содержание гликозоаминогликанов у жителей Севера 71
Глава 7. Обсуждение результатов 83
Выводы 91
Литература 93
- Старение и склерогенез
- Заболеваемость и смертность населения Севера как показатель ускорения процессов старения
- Зависимость склерогенеза на Севере от особенностей гормонально-метаболических показателей
- Микроэлементы и содержание гликозоаминогликанов у жителей Севера
Введение к работе
Актуальность темы. Проблема увеличивающейся доли населения России с признаками преждевременного старения, а, в связи с этим, проблема значительного сокращения сроков жизни, определяет необходимость первоочередных исследований механизмов преждевременного старения и разработки подходов к обеспечению увеличения продолжительности жизни людей (Анисимов В Н, 2003, Шабалин А В , 2006, Шабалин А В и др , 2004, Шабалин В Н, 2005) Одними из важнейших причин ускорения процессов старения являются, по мнению ученых, нарушения приспособительных реакций и развитие хронических стресс реакций, возникающих при действии экстремальных факторов (Фролькис В В , 1975, Лишневская П А, Дужак Г В , 2000, Тодоров И Н, Тодоров Г И , 2003, Шабалин В Н, 2005, Harrran D , 1994, Sohal R S , Wemdruch R, 1996 и др )
Наиболее популярны «свободно-радикальная теория старения» (Воейков В Л , 1988, Гусев В А , Панченко Л Ф , 1997, Кольтовер В К , 1998, Хавинсон В X и др , 2003, Pugliese Р Т, 1995, McCall М R , Frei В , 1999), теломерная гипотеза А М Оловникова (Olovmkov А М, 1996), а также объяснение причин преждевременного старения нарушениями метаболизма на фоне изменений нейрогуморальной регуляции (Маньковский Н Б и др , 1979, Акифьев А П, Потапенко А И, 1997, Фролькис В В , 1982, Панин Л Е , 2000, Хавинсон В X, Морозов В Г , 2001, Белозерова Л М , 2006 и др ) Известна теория старения за счет гликирования, начинающегося с образования соединений глюкозы с аминогруппами аминокислот, пептидов, белков, нуклеиновых кислот Образующиеся продукты реакции могут повреждать белки или нуклеиновые кислоты и откладываться на стенках сосудов, в тканях, в частности, в телах нервных клеток (Monnier V М, Се-rami А , 1981, Sell D R, Lane М A, Johnson W А , 1996)
В целом же результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что преждевременное старение может зависеть от многих причин -как внутренних (в том числе наследственности), так и от влияния внешних (средовых) факторов (Крутько В Н , Смирнова Т М , 2002)
Особое место среди проблем преждевременного старения занимает ускорение процессов старения у пришлого населения на Севере, приводящее к ранней потере работоспособности, инвалидизации, смертности в активном трудоспособном возрасте (Хаснулин В И, 1982, 2002, Добродеева Л К и др , 1997, 2002 и др) Наличие на Севере хронического экологически обусловленного стресса, а также тесная взаимосвязь старения со стрессовыми ситуациями (Цапок П И и др , 2004, Ермолова С В , Капилевич Л В , 2005, Rudolph К L, Chang S , Lee Н -W et al, 1999) позволяет предположить, что основной причиной преждевременного старения в высоких широтах является северный стресс
Именно о зависимости процессов старения на Севере от нарушений нейроэндокринной регуляции свидетельствуют работы северных ученых (Ткачев А В , Бойко Е Р , Губкина 3 Д и др , 1992, Антипина Ю В , Тка-
чев А В , 1997, Солонин Ю Г , Чермных Н А , 1998) При этом показано, что важным проявлением преждевременного старения у пришлых жителей Севера может быть ускоренное развитие заболеваний сердечно-сосудистой патологии и активация атеросклеротических процессов (Хаснулин В И, Хаснулина А В , 2000, Ветошкин А В , 2004, Губкина З Д, 2004)
В целом же, малочисленность и не очень большая информативность работ, описывающих процессы старения на Севере, отсутствие данных о механизмах и причинах значительного сокращения активной продолжительности жизни пришлого населения высоких широт, требует проведения специальных исследований особенностей старения жителей Севера
Цель исследования. Изучить особенности процессов старения у пришлых жителей Севера и их зависимость от основных проявлений экологически обусловленного северного стресса
Задачи исследования.
Изучить особенности повозрастных показателей заболеваемости и смертности, а также заболеваемость и смертность людей от ишемической болезни сердца на Севере
Сравнить хронологический возраст людей, работающих на Севере с рассчитанным биологическим возрастом
Оценить скорость старения пришлого населения на Севере по показателям интенсивности накопления метаболитов соединительной ткани экскреции с мочой гидроксипролина и концентрации в сыворотке крови гликозоаминогликанов
Выявить степень взаимосвязи показателей процессов склерогенеза, отражающих скорость старения человека на Севере, с основными проявлениями (окислительный стресс, нарушения метаболизма липидов, эндокринные и психоэмоциональные изменения) экологически обусловленного северного стресса
Определить влияние содержания наиболее распространенных микроэлементов на изменения концентрации гликозоаминогликанов в крови у пришлого населения на Севере
Научная новизна. Показано достоверное увеличение скорости старения пришлого населения Севера в сравнении с жителями средних широт Установлено, что смещение повозрастных показателей смертности и заболеваемости сердечно-сосудистой патологией на более молодые, трудоспособные возрастные периоды жизни свидетельствуют об ускорении процессов старения на Севере Впервые обнаружено, что накопление метаболитов соединительной ткани (гликозаминогликанов и гидроксипролина) у пришлых жителей Севера свидетельствует о преждевременном старении организма человека в высоких широтах
Впервые выявлена взаимосвязь увеличения интенсивности накопления метаболических маркеров старения (гликозаминогликанов и гидроксипролина) с основными проявлениями экологически обусловленного северного стресса окислительным стрессом, нарушениями метаболизма липидов,
эндокринными и психоэмоциональными нарушениями Оценено значение изменений показателей содержания цинка, меди, хрома и никеля в крови у жителей Севера на изменение концентрации гликозаминогликанов Подтверждено, что в развитии дизадантивных и патологических состояний у пришлых жителей Севера важное значение имеют психоэмоциональные и эндокринные проявление северного стресса и избыток в организме микроэлементов марганца, меди и цинка
Практическая значимость работы. Выявленная зависимость ускорения процессов старения пришлого населения на Севере в работоспособном возрасте от степени выраженности окислительного стресса, нарушений липид-ного обмена, выраженности эндокринных и психоэмоциональных проявлений, а также от микроэлементного дисбаланса позволяют разработать схемы профилактики преждевременного старения человека в высоких широтах
Комплексная профилактика должна включать, кроме немедикаментозных мероприятий, воздействия, восстанавливающие антиоксидантную защиту, нормализующие метаболизм липидов, снимающие избыточные психоэмоциональные и эндокринные проявления стресса Фундаментальные и практические результаты работы могут быть включены в курс геронтологии и гериатрии для студентов медицинских ВУЗов и врачей — слушателей курсов постдипломного образования
Основные положения, выносимые на защиту:
Достоверное смещение показателей увеличения заболеваемости и смертности пришлых жителей Севера (особенно от сердечно-сосудистой патологии) на молодой и средний трудоспособные возраста, а также отличия хронологического и биологического возраста, позволяют говорить об ускорении процессов старения у пришлого населения на Севере
Накопление метаболитов соединительной ткани (гликозаминогликанов и гидроксипролина) в сыворотке крови и моче у пришлых жителей Севера свидетельствует о преждевременном старении организма человека в высоких широтах
Интенсивность роста концентрации метаболитов соединительной ткани (гликозаминогликанов и гидроксипролина), отражающих скорость старения человека на Севере, находится в прямой зависимости от напряжения свободнорадикальных, метаболических, эндокринных и психоэмоциональных дизадантивных процессов при возникновении северного стресса на воздействие экстремальных геофизических и климато-метеорологических и других экологических факторов высоких широт Обнаружено влияние содержания микроэлементов (цинка, меди, хрома и никеля, марганца) на изменение концентрации гликозаминогликанов в крови пришлых жителей Севера
Апробация материалов диссертации: Основные положения работы доложены и обсуждены на международной научно-практической конференции «Медико-социальные проблемы коренных малочисленных народов Севера» (Ханты-Мансийск, 2005), на научно-практической конференции с международным участием «Вопросы сохранения и развития здоровья насе-
ления Севера и Сибири» (Красноярск, 2005), на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005), на 13 международном конгрессе по приполярной медицине (Новосибирск, 2006)
Апробация диссертации состоялась на межлабораторном семинаре в ГУ НИИ НЦКЭМ СО РАМН (ноябрь 2006 г)
Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ, в том числе 2 в реферируемых ВАК изданиях
Объем и структура диссертации: диссертация изложена на 113 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, четырех глав результатов собственных исследований, главы обсуждения и выводов Список литературы включает 280 источников, из которых 224 отечественных и 56 зарубежных работ Работа иллюстрирована 49 таблицами и 3 рисунками
Старение и склерогенез
Одним из важных механизмов старения называют нарушение физиологической функции соединительной ткани (Богомолец А.А., 1938). И.И. Мечников считал старение атрофическим процессом, заключающемся в атрофии специфических клеток паренхиматозных органов с последующим замещением их соединительной тканью. В старости, писал он, паренхиматозные элементы ослабевают в неизмеримо большей степени, чем элементы соединительной ткани. Отличием соединительной ткани от других тканей организма является значительное количественное преобладание межклеточного вещества над клеточными элементами.
Межклеточный матрикс состоит из волокнистых компонентов, пространство между которыми заполнено основным веществом, содержащим углеводно-белковые комплексы (протеогликаны и гликопротеиды) (Серов В.В., Шехтер А.Б.,1981). В настоящее время эти комплексные соединения, состоящие из белков и полисахаридов, названы протеогликанами и гликозоаминогликанами. Гликозаминогликаны (ГАГ) представляют собой линейные полимеры, построенные из повторяющихся дисахаридных единиц. Одним из двух остатков Сахаров является амино-сахар (N-ацетилглюкозамином или N-ацетилгалактозамином), который в большинстве случаев сульфатирован. В соединительной ткани ГАГ существуют в виде комплексных соединений с белками, именуемых протеогликанами. Другая группа углеводсодержащих белков ВМ (кроме коллагена и эластина), известна под термином «гликопротеины». В плазме крови 80% ГАГ связана с белками, и лишь 20% находится в свободной форме (Кляцкин С.А., Лифшиц Р.И,, 1989). Полисахаридная и белковая части молекулы протеогликана соединены прочной ковалентной связью, то есть является истинным химическим соединением (Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; Schwartz N.B., 2001). Биосинтез протеогликанов осуществляется преимущественно в фибробластах, их специализированных формах (хондробластах, остеобластах, кератобластах и др.), а также в гладкомышечных клетках и даже в гемопоэтических клетках.
Синтез сердцевинного белка протеогликана осуществляется на мембранно-связанных рибосомах и транспортируется в просвет эндоплазматического ретикулума. Сборка полисахаридной цепи на сердцевинном белке происходит в основном в аппарате Гольджи.
Протеогликаны и ГАГ, помимо взаимодействия друг с другом, связываются также с фибриллярными белками матрикса. Важную роль ГАГ играют в осуществлении репаративной функции соединительной ткани, в регулировании процессов роста и дифференцировки клеток, в процессах фибриллогенеза (Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981). Показано, что ГАГ влияют на диаметр формирующихся в их присутствии коллагеновых фибрилл (Лазарев В.А., 1976). In vitro диаметр и длина фибрилл зависят от концентрации добавленных полисахаридов; с увеличением концентрации диаметр уменьшается, а длина увеличивается. Состав геля, формирующегося при совместном осаждении тропоколлагена и различных полисахаридов из раствора (хондроитин-сульфата, гиалуроновой кислоты, протеогликана), также влиял на характер образующихся сгустков. Образование плотных сгустков наблюдалось в присутствии ГАГ, содержащих карбоксильные и сульфатные группы, то есть сульфатированных. Присутствие же ГАГ, содержащих лишь карбоксильные группы - гиалуроновая кислота -препятствовало уплотнению сгустков. Причиной этому служила высокая гидрофильность гиалуроновой кислоты, обусловленная высоким молекулярным весом. Известно, что в плотной соединительной ткани в значительном количестве присутствуют сульфатированные ГАГ. Тогда как рыхлая соединительная ткань формируется в присутствии большого количества гиалуроновой кислоты, препятствующей уплотнению этих тканей (Лазарев В.А., 1976).
Волокнистые компоненты представлены коллагеновыми и эластическими волокнами. Коллагеновая сеть составляет часть 1% внеклеточного пространства, заполненного сложной сетью макромолекул, образующих внеклеточный матрикс (ВМ) (Капелько В.И., 1991, 2000). Содержание коллагена является количественным показателем развития соединительнотканных прослоек.
В синтезе коллагенов различают внутри- и внеклеточную стадию. Внутриклеточный синтез происходит на мембранно-связанных рибосомах преимущественно фибробластов, но может также в эндотелиоцитах и перицитах (Не Q., Spiro M.J., 1995). Оттуда они поступают в просвет эндоплазматического ретикулума в форме предшественников большого размера (про-а-цепи), имеющие дополнительные аминокислотные остатки (пропептиды) на N- и С-концах. Далее некоторые остатки пролина и лизина гидроксилируются, а некоторые остатки гидроксилизина гликозилируются. Полагают, что гидроксильные группы данных аминокислот образуют межспиральные водородные связи, способствующие образованию трехцепочечной молекулы проколлагена. Следует при этом отметить, что первичной структурой различных типов коллагена определяются многие характерные морфологические различия между ними. Сборка молекулы проколлагена начинается с соединения С-концевыми участками трех про-а-цепей, каждая из которых содержит около 100 остатков 4-гидроксипролина. В С-концевой области образуется «ядро» тройной спирали, после чего конформация тройной спирали распространяется по направлению к N-концу по принципу, напоминающему движение молнии (Hulmes D.J.S., 1992).
Проколлаген (или тропоколлаген) - растворимый предшественник коллагена, секретируется из фибробластов. С этого момента начинается внеклеточная стадия: N-пропептиды отщепляются N-протеиназой коллагена, а С-пропептиды - особой С-протеиназой проколлагена. Однако небольшие концевые неспиральные пропептиды остаются и в зрелом коллагене, играя роль и в межмолекулярном связывании (Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981). Затем происходит самосборка коллагена и фибриллы. В заключительной стадии лизилоксидаза превращает некоторые остатки лизина и гидроксипролина в альдегидные производные. Известно, что альдегидные производные гидроксипролина образуют пиридинолиновые мостики между молекулами коллагена, уровень которых в биологических субстратах свидетельствует об интенсивности деградации ВМ.
Во внеклеточном пространстве молекулы коллагена, которые в 1000 раз менее растворимы чем проколлаген, собираются в фибриллы. Происходит это вблизи от клеточной поверхности, часто в глубоких выпячиваниях плазматической мембраны.
Примерно 30% вновь образованных молекул расщепляются коллагеназой и выводится из организма («короткий» путь обмена по CM.Lapiere, 1965). Процесс фибриллогенеза в организме включает в себя сложный комплекс взаимодействия коллагена и ГАГ, их протеогликанами и гликопротеинами. В ряде работ были установлены факты опережающего накопления ГАГ (сначала гиалуроновой кислоты, затем преимущественно сульфатированных), а также гликопротеинов там, где идет активный фибриллогенез: в эмбриональных тканях, при заживлении ран, при фиброзирующих процессах и др. (Серов В.В., Шехтер А.Б., 1981; и др.).
Равновесие компонентов соединительной ткани регулируется общими (гормональными) и местными (протеазы, антипротеазы, оксид азота, цитокины и др.) факторами (Weber К.Т., 1997; Funck R.C. et al., 1997; Hsueh W.A. et al., 1998). Межклеточное вещество соединительной ткани оказывает регулирующее воздействие на клеточные системы других тканей и органов. Такое действие обеспечивает функцию соединительной ткани в приспособительных процессах, а его нарушения становится одним из важных элементов старения и патологических процессов. А.А. Богомолец (1946) подчеркивал, что старение протоплазмы клеток является следствием «созревания» клеточных коллоидов, превращения их в преципитаты и флокуляты, образующие биологически инертные включения, тормозящие жизнедеятельность клеток. По мнению F. Verzar (1968) первичное старение происходит в необновляемых макромолекулах, прежде всего в ДНК и коллагене. Считают, что первичное старение связано с образованием большого числа поперечных связей между отдельными цепями аминокислот, из которых состоят белки соединительной ткани (Hall D. А., 1964). Поперечные связи - «сшивки» - связывают спирали не только внутри одной молекулы белка но и с междурядными молекулами. В результате тончайшие нити белка превращаются в грубые волокна. Возникающие «сшивки» выражено снижают функциональную активность белков. Возрастные изменения белков в частности соединительной ткани существенно обмен и функции ряда физиологических систем стареющего (Коркушко О.В. Калиновская Е.Г., Молотков В.И. 1979).
Заболеваемость и смертность населения Севера как показатель ускорения процессов старения
Проблема увеличивающейся доли населения России с признаками преждевременного старения, а, в связи с этим, проблема значительного сокращения сроков жизни, определяет необходимость первоочередных исследований механизмов преждевременного старения и разработки подходов к обеспечению увеличения продолжительности жизни людей. Исследователи (Чеботарев Д.Ф., Коркушко Д.Н. и др., 1982; А. Н. Елизаров, и др., 1998) считают, что раннее одряхление организма в возрасте 35-50 лет, значительное увеличение в этом возрасте хронических заболеваний, а также достоверно большая смертность в трудоспособном возрасте до 60 лет, являются показателями преждевременного старения. При этом важным элементом преждевременного старения оказывается значительная частота развития ишемической болезни сердца и атеросклеротических изменений сосудистых стенок атеросклероза сосудов головного мозга в возрасте 35-50 лет.
Многочисленные факты, свидетельствующие об ускорение процессов старения у пришлого населения Севера, требуют проведения более серьезных исследований, которые бы стали основой разработки мероприятий по профилактике и коррекции преждевременного старения в высоких широтах. Именно это определило целью нашей работы изучение проявлений процессов преждевременного старения у пришлого населения северных территорий. В соответствии с поставленной целью мы изучили особенности повозрастных суммарных показателей заболеваемости и смертности, а также заболеваемость и смертность людей от ишемической болезни сердца на Севере.
Результаты исследования показали, что одним из объективных показателей ускоренного старения пришлого населения на Севере является увеличения повозрастных показателей смертности в высоких широтах в сравнении с регионами, отличающимися комфортными климатическими условиями. На таблице 3.1 представлен пример сравнения повозрастных показателей смертности в средних и высоких широтах с аналогичными показателями в одной из наиболее комфортных климатических территорий России - Ставропольским краем.
Рассмотренные данные в представленной таблице 3.1 позволяют говорить о том, что в северных регионах отмечается достоверное значительное повышение показателей смертности уже в возрасте 20 -24 лет. Вместе с тем, сравнение показателей смертности в трудоспособном возрасте свидетельствуют о том, что в регионах с экстремальными природными климато-геофизическими условиями смертность достоверно превышает аналогичные показатель в регионах с благоприятными экологическими условиями (табл.3.2). Хотя нельзя не обратить внимание на факты довольно низкой смертности в некоторых регионах с довольно экстремальными экологическими условиями. В качестве примера можно привести Ямало-Ненецкий автономный округ, где низкий суммарный показатель смертности объясняется высокой миграционной активностью населения и, поэтому, превалированием в округе молодого контингента пришлых жителей (средний возраст около 30 лет).
Наличие же высокой смертности в некоторых других регионах с более комфортными природными условиями проживания может быть объяснено значительной дискомфортностью техногенных или социальных составляющих элементов экологической обстановки. К таким регионам можно отнести Республики Алтай, Хакасию, Кемеровскую, Ленинградскую области и ряд других территорий,
Еще более характеризуют ускорение процессов старения на Севере показатели смертности от ишемической болезни сердца (табл.3.3).
Проделанный анализ смертности от ишемической болезни сердца в г.Норильске показал, что на возраст 30-59 лет приходится более 65% всех смертей от ИБС. Это особенно подчеркивает «омоложение» ишемической болезни сердца на Севере, так как в средних широтах максимум смертей по этой причине (69,9%) приходится на возрастную группу после 60 лет. Очень четко проявляется выявленная закономерность и при сравнении смертности жителей Севера от инфаркта миокарда (табл.3.4).
Как следует из таблицы 3.4. в трудоспособном возрасте на Севере инфаркты миокарда, приводящие к летальным исходам, встречаются значительно чаще, чем в регионах с умеренным климатом. Хорошо прослеживается смещение смертности в более молодой возраст. Об ускорении процессов старения на Севере свидетельствуют и данные распространенности заболеваемости ишемической болезнью сердца среди пришлого населения. В таблице 3.5. мы приводим данные, полученные при эпидемиологическом обследовании жителей Норильска. Эти данные сравниваются с аналогичными повозрастными показателями полученными в исследованиях Б.М. Липовецкого (1984) в г. Ленинграде.
Таблица 3.5 также как и предыдущие таблицы свидетельствует о смещении заболеваемости ИБС на более молодой возраст, а, таким образом, свидетельствует об ускорении процессов старения на Севере.
Об особенностях старения людей, работающих на Севере, мы можем судить также по данным сравнения хронологического возраста обследованных вахтовиков с их рассчитанным биологическим возрастом (табл.6). Биологический возраст (БВ) рассчитывался по методу Л.М. Белозеровой (2006), по показателям крови. Автор метода для определения биологического возраста предлагает использовать показатели моноцитов (М), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), общий белок (ОБ), мочевину (Ml), креатинин (К).
С учетом закономерности, выявленной автором метода, расчет проводится по следующей формуле: БВ = 91,1512 -1,17 М + 0,5683 СОЭ - 0,4346 ОБ + 2,2088 Ml - 0,6613 К
Как следует из таблицы 3.6, во всех трудоспособных возрастных группах биологический возраст заметно превышает хронологический возраст обследованных. В среднем же в трудоспособном возрасте биологический возраст работающих на Севере людей превышает хронологический возраст на 9,95%. Хотя, расчет биологического возраста по данным характеристик крови, по нашему мнению, не отражает в полной мере истинный биологический возраст человека, находящегося в состоянии экологически обусловленного стресса.
Таким образом, достоверное смещение показателей увеличения заболеваемости и смертности жителей Севера (особенно от сердечнососудистой патологии) на молодой и средний трудоспособные возраста, известные данные о том, что старение современного человека в основном связано с развитием патологии системы кровообращения, а также отличия хронологического и биологического возраста, позволяют говорить об ускорение процессов старения у пришлого населения на Севере.
Зависимость склерогенеза на Севере от особенностей гормонально-метаболических показателей
Определенная зависимость ускорения процессов склерогенеза и старения от длительности проживания человека в экстремальных климато экологических условиях Севера позволяет считать основной причиной преждевременного старения пришлых жителей действие экологически обусловленного северного стресса. В этой связи в своих исследованиях для уточнения механизмов преждевременного старения на Севере мы оценили взаимосвязь основного маркера интенсивности процессов старения — показателей склерогенеза с особенностями основных элементов экологически обусловленного северного стресса: окислительным стрессом и связанным с ним метаболизмом липидов, а также эндокринными и психоэмоциональными проявлениями.
Как следует из таблицы 5.1 интенсивность процессов склерогенеза у здоровых людей на Севере существенным образом взаимосвязана с усилением липидной пероксидации и снижением антиоксидантной защиты. Наличие избыточной липидной пероксидации подтверждено как нарастанием концентрации гидроперекисей липидов (ПОЛ), так и увеличением конечных продуктов липидной пероксидации - малонового диальдегида (МДА), реагирующего с тиобарбитуровой кислотой. Снижение антиоксидантной защиты зафиксировано не только по уменьшению суммарной антиоксидантной активности липидов, но и по снижению в сыворотке крови токоферола, ретинола и SH-соединений. Наконец, о выраженности дисбаланса между показателями липидной пероксидации и антиоксидантами, а, таким образом, величины окислительного стресса, говорит расчет коэффициента АоА/ПОЛ. Зависимость интенсивности склерогенеза от степени выраженности проявлений окислительного стресса подтверждается и данными корреляционной зависимости (г = 0,52). Другими словами, результаты нащих исследований подтвердили четкую взаимосвязь усиления процессов склерогенеза под действием экстремальных экологических факторов Севера с синдромом липидной гиперпероксидации.
Еще большим подтверждением роли липидной гиперпероксидации в усилении процессов склерогенеза и преждевременного старения в высоких широтах служат данные по изучению указанных процессов у больных ишемической болезнью сердца. Как следует из таблицы 5.2, более высокие показатели склерогенеза при ишемической болезни сердца на севере в сравнении со средними широтами наблюдаются на фоне достоверно большего проявления окислительного стресса.
Подтверждением большей выраженности окислительного стресса при ИБС на Севере служит и большее снижение индекса АоАУПОЛ (0,57±0,01) у больных в высоких широтах при более высоком индексе у аналогичных больных в средних широтах (1,41±0,02). Перекисное же окисление липидов у больных ИБС на Севере в 2,5 раза превышало показатели ПОЛ у здоровых северных жителей и в 5 раз - у практически здоровых жителей средних широт. Более подробное сопоставление показателей экскреции гидроксипролина с интенсивностью липидной пероксидации у больных ИБС в зависимости от клинических особенностей также подтверждает зависимость процессов склерогенеза и старения от повреждающего воздействия избыточного ПОЛ (табл.5.3).
При этом обнаружена высокая прямая корреляционная зависимость экскреции гидроксипролина с мочой у больных ИБС от уровня липидной пероксидации (г = 0,72). Наши исследования вполне согласуются с известными положениями перекисной теории патогенеза атеросклероза, поддерживаемой В.Б. Спиричевым (1986), А.Г. Гукасяном (1971), О.Н. Воскресенским (1975) и другими учеными. Аналогичные данные были получены при исследовании больных коронарным атеросклерозом на Севере Т.е. Неустроевой (1990).
Значение окислительного стресса в обеспечении определенного уровня метаболических механизмов гомеостаза в экстремальных условиях Севера и, в первую очередь, в регуляции липидного обмена (Бойко Е.Р., 2005; Панин Л.Е., 2005), определило одной из задач наших исследований изучение взаимосвязи усиления процессов склерогенеза на Севере с изменениями липидных показателей. Тем более, что именно с гиперлипидемической направленностью обмена ученые связывают процессы старения организма, прогрессирование атеросклероза и ишемической болезни сердца (Коркушко О.В., и др.,1979; 2002; Пентегова В.А., 2004; Богданова И.П., и др.,2004; Никитин Ю.П., и др.2005).
Полученные нами данные свидетельствуют о том, что для здоровых и больных ИБС жителей Севера характерно увеличение содержания холестерина и снижение альфа-холестерина в сыворотке крови по сравнению со здоровыми людьми в средних широтах. Прослеживается четкая зависимость увеличения концентрации атерогенных липидов в сыворотке крови у людей, работающих на Севере, от возраста (рис. 5.1). Возрастные характеристики липидного обмена мы оценили у 331 работника ОАО «Газпром» в период проведения работ вахтовым методом на Севере. Как следует из представленного рисунка 5.1 концентрация атерогенных липопротеидов в трудоспособном возрасте, превышающем 35 лет, увеличивается по сравнению с молодыми работниками на 16-31 %. Еще более значимыми оказываются цифры увеличения атерогенности липидов в упомянутых возрастах, превысившие аналогичные показатели у молодых вахтовых рабочих на 45- 69 %. Необходимо отметить, что при обследовании вахтовых специалистов периодически работающих в условиях Крайнего Севера, значения концентрации триглицеридов ЛПНП в крови были достоверно более высокими, чем в среднеширотной контрольной группе , но не выходили за рамки среднестатистических пределов возрастной нормы.
Изменения липидного обмена заключались в увеличении содержания в сыворотке крови холестерола - на 29,6%, повышения значений коэффициента атерогенности - на 47%.
Микроэлементы и содержание гликозоаминогликанов у жителей Севера
Специального внимания заслуживают данные о влиянии на склерогенез у пришлых жителей Севера избытка микроэлементов, связанного с более высоким их содержанием в окружающей среде. Особенно это касается меди, так как она принимает участие в формировании структуры белков соединительной ткани - коллагена и эластина, которые являются структурными компонентами костной и хрящевой ткани, кожи, легких, стенок кровеносных сосудов.
Рассматривая особенности процессов старения человека на Севере в условиях экологически обусловленного северного стресса, мы не можем не обратить внимания на взаимосвязь маркеров ускоренного старения с такими важными экологическими факторами как микроэлементы. Именно микроэлементы, как было показано в исследованиях В.И. Хаснулина, и А.К. Собакина (2005), могут накапливаться в организме в результате стресс реакции.
Все сказанное послужило основанием при обследовании работников ОАО «Газпром» на Севере провести исследование взаимосвязи содержания в сыворотке крови наиболее важных микроэлементов с уровнем показателей интенсивности формирования соединительной ткани.
Интенсивность формирования соединительной ткани оценивалась по содержанию в сыворотке крови гликозамингликанов (ГАГ) (в ммоль/л) по методу С.А. Кляцкина и Р.И. Лифшица (1989). Исследование показателей метаболизма гликозаминогликанов сыворотки крови проведено у 100 работников ОАО «Газпром» на Севере в возрасте 20-56 лет. Данные сопоставлялись с показателями содержания основных микроэлементов в крови и состоянием здоровья обследованных людей. Контрольную группу составили 20 практически здоровых людей, жителей средних широт.
Рассмотрим полученные результаты исследования. Как следует из таблицы 6.1., содержание в крови ГАГ у практически здоровых работников ОАО «Газпром» на Севере на 63% превышали показатели гликозамингликанов у практически здоровых жителей средних широт. При этом сопоставляемые группы обследованных людей различались лишь более низкими показателями содержания цинка, меди, хрома и более высокими показателями никеля у жителей Севера.
Достоверно выше у практически здоровых жителей Севера был уровень кортизола в сыворотке крови.
Еще более показательными являются данные сопоставления встречаемости дизадаптивных и патологических расстройств у работников ОАО «Газпром» на Севере в зависимости от высокого или низкого содержания гликозамингликанов в сыворотке крови (табл. 6.2).
Как следует из представленной таблицы 6.2, при высоком содержании ГАГ в крови чаще формируются патологические расстройства сердечнососудистой системы, костно-мышечной системы, печени, эндокринной системы.
Однако, группы обследованных людей с низким и высоким содержанием гликозамингликанов (табл. 6.3) по содержанию в крови микроэлементов достоверно почти не отличались. Хотя у людей с более высокими показателями ГАГ обнаружены несколько меньшие концентрации большинства микроэлементов в крови. Достоверно большее снижение в этой группе отмечено по содержанию никеля и хрома.
Не обнаруживаются в представленных группах и достоверные корреляционные взаимосвязи между содержанием микроэлементов и уровнем гликозамингликанов в сыворотке крови. Эти данные несколько противоречат литературным сведениям, говорящим о четкой взаимосвязи активации синтеза соединительной ткани при избыточном содержании марганца и меди в крови, хотя мы выявили у работников газовой отрасли на Севере активацию синтеза соединительной ткани по показателям ГАГ. Превышают среднеширотные нормы у большинства обследованных северян и показатели содержания марганца и меди в крови. Вероятно, нельзя однозначно трактовать подъем микроэлементов и активацию синтеза соединительной ткани у жителей Севера как тесно взаимосвязанный процесс.
Поэтому для уточнения этой взаимосвязи мы рассмотрели полученные данные в зависимости от концентрации в крови марганца (табл. 6.4) и отдельно меди (табл. 6.6).
Итак, представленные результаты исследования также не позволяют найти взаимосвязь между концентрацией марганца в крови и синтезом соединительной ткани. И это несмотря на известные данные о том, что марганец является составной частью гликозамина, необходимого для формирования соединительной ткани.
Появление дизадаптивных и патологических расстройств у обследованных людей в зависимости от низкого или высокого содержания марганца в крови также не позволяет однозначно выявить тесную зависимость между процессами накопления избыточной соединительной ткани и увеличением содержания марганца в крови (табл. 6.5).
Ну а как же медь? Медь участвует в синтезе соединительной ткани (О Dell В., 1982). Избыток меди усиливает формирование соединительной ткани, а, таким образом, может стать серьезным фактором риска ускорения процессов артериосклерогенеза и усиления процессов преждевременного старения. Медь необходима для предотвращения аневризм и обеспечения роста прочной артериальной соединительной ткани, устойчивой к разрывам. Соединительная ткань самой сердечной мышцы тоже нуждается в меди для предотвращения кардиомиопатии, связанной с неадекватным питанием. Медь принимает участие в формировании структуры белков соединительной ткани - коллагена и эластина, которые являются структурными компонентами костной и хрящевой ткани, кожи, легких, стенок кровеносных сосудов.
Результаты наших исследований и при разных концентрациях меди в крови не смогли выявить значимое влияние данного микроэлемента на содержание гликозоаминогликанов, то есть интенсивности синтеза соединительной ткани (табл. 6.6). Хотя мы видим взаимосвязь между увеличением концентрации в крови марганца и меди.
Если опираться на данные научных публикаций, то избыток меди, выявленный нами у значительной части обследованных работников ОАО «Газпром» на Севере, может быть фактором риска развития атеросклероза, заболеваний печени, то есть патологий, в основе которых лежат процессы активации склерогенеза.
Цифры, представленные в таблице 6.7 подтверждают определенную значимость высокого содержания меди в крови для формирования патологии сердечно-сосудистой системы и печени.
Мы можем отметить достоверно большее число случаев артериальной гипертензии при высоком уровне меди в крови и больший процент числа случаев нарушений функций печени. При этом полученные данные, а также работы Л.П.Ефимовой (2004), А.С. Ветошкина (2004) и других, позволяют предположить, что артериальная гипертензия на Севере сочетается с постепенным развитием структурно-функциональной перестройки крупных артерий, которая характеризуется их дилатацией, увеличением толщины артериальной стенки и ее жесткости. Указанные изменения сопровождаются выраженным нарушением метаболизма соединительной ткани, а именно, увеличением активности процессов синтеза коллагена и структурных протеогликанов, а также деградацией эластина. Активация деградации эластина на фоне активации синтеза коллагена приводит в итоге к увеличению относительного содержания последнего и уменьшению первого в артериальной стенке.
Сравним данные обследования работников ОАО «Газпром» на Севере с артериальной гипертензией и без признаков каких-либо патологических расстройств (табл. 6.8).
Как видим, наличие артериальной гипертензии четко сопровождается повышением концентрации меди в крови и увеличением в два раза по сравнению со здоровыми людьми содержания гликозаминогликанов в сыворотке крови. При этом между ГАГ и концентрацией меди существует прямая зависимость (г = О, 31). Систолическое артериальное давление зависело от концентрации ГАГ в крови еще больше (г = О, 55). При этом обращает на себя внимание зависимость у людей с артериальной гипертензией между уровнем гликозаминогликанов и содержанием в крови цинка (г = О, 63).
Это примечательно, так как цинк является биологическим антагонистом меди (Abdel-Mageed Asim and Oehme F.W., 1990) и снижает усвоение меди, увеличивает её выведение из организма. Это говорит о необходимости рассмотреть взаимосвязи между активностью метаболизма соединительной ткани и различными концентрациями цинка в крови у обследованных нами людей (табл. 6.9).
