Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Современное состояние проблемы патогенеза артериальной гипертонии 14
1.1 Регуляция АД и интегративная функция сеодечно-сосудистой системы и почек. 18
1.2 Роль генетических факторов в развитии АГ. 19
1.3 «Мембранная» концепция АГ. 21
1.4 Роль симпатической части вегетативной системы в развитии острого и хронического повышения АД. 24
1.4.1 Центрально-нейрогенная гипотеза. 24
1.4.2 Спинной мозг и периферические нейроны. 26
1.4.3 Симпатическая часть вегетативной нервной системы и ее взаимодействие с ренин-ангиотензиновой системой. 27
1.4.4 Другие нейротрансмиттеры и нейромодуляторы при АГ. 27
1.5 Роль стресса в развитии АГ. 30
1.6 Ожирение, резистентность к инсулину и АГ. 31
1.7 Сосудистая и гемодинамическая составляющие патогенза АГ. 32
1.7.1 Патологические эффекты снижения эластичности стенки артерии. 32
1.8 Медиаторы сосудистой стенки и АГ 36
Глава 2. Мелатонин и его роль в организме. 39
2.1 Механизмы синтеза и секреции мелатонина. 40
2.2 Рецепторы к мелатонину. 49
2.3 Биоритмологические эффекты мелатонина 50
2.4 Антиоксидантные эффекты мелатонина. 59
2.5 Иммуномодулирующие свойства мелатонина. 65
2.6 Антистрессорные эффекты мелатонина. 68
2.7 Мелатонин и сердечно-сосудистая система. 70
Глава 3. Нуклеопротеиновые комплексы. 75
3.1 Антиоксидантные свойства цитаминов. 77
Глава 4. Нейронные сети. 80
4.1 Возможности нейронных сетей. 81
4.2 Элементы нейронных сетей. 83
Глава 5. Материалы и методы исследования. 86
5.1 .Общая характеристика обследованных больных. 86
5.2 Метод радиоиммунологического исследования мелатонина. 88
5.3 Методы определения вариабельности ритма сердца. 89
5.3.1 Методы временной области. 90
5.3.2 Статистические методы. 91
5.3.3 Геометрические методы. 92
5.3.4 Методы частотной области 93
5.4 Методы морфологического исследования 94
5.4.1 Иммуногистохимический метод. 95
5.4.2 Морфометрический анализ. 95
5.4.3 Электронно-микроскопическое исследование. 95
Глава 6. Обсуждение полученных результатов 97
6.1 Изменение уровня продукции мелатонина у больных с артериальной гипертонией 97
6.2 Состояние диффузной нейроэндокринной системы при артериальной гипертонии различной степени тяжести 110
6.3 Вариабельность сердечного ритма у больных с артериальной гипертонией. 118
6.4 Суточный ритм артериального давления у больных с артериальной гипертонией. 124
6.5 Роль и место нуклеиновых комплексов в лечении артериальной гипертонии. 135
Глава 7. Неиросетевои пакет программ для дифференциальной диагностики артериальной гипертонии. 141
Заключение 152
Выводы 168
Практические рекомендации 170
Список литературы 171
- Роль симпатической части вегетативной системы в развитии острого и хронического повышения АД.
- Симпатическая часть вегетативной нервной системы и ее взаимодействие с ренин-ангиотензиновой системой.
- Состояние диффузной нейроэндокринной системы при артериальной гипертонии различной степени тяжести
- Роль и место нуклеиновых комплексов в лечении артериальной гипертонии.
Роль симпатической части вегетативной системы в развитии острого и хронического повышения АД.
В классических работах Г. Ф. Ланга указывалось, что начальным патогенетическим звеном АГ является чрезмерное тоническое сокращение арте-риол в ответ на появление очага застойного возбуждения высших центров, регулирующих АД. Последователь Г.Ф. Ланга А.Л. Мясников (1954) подтвердил первичную роль психогенного нарушения вазомоторной системы регуляции АД. В дальнейшем была обнаружена тесная связь симпатической нервной системы с другими прессорными механизмами, зависящая от стадии заболевания и соотношения прессорных и депрессорных механизмов его прогрессирования.
Исследования D.J. Reis и соавторов (1984, 1989) позволили установить роль различных ядер симпатической нервной системы в кратко- и долговременной регуляции АД. Контроль АД интегрирован в ростральном вентрола-теральном ядре продолговатого мозга (РВЯ), иногда называемом вазомоторным контролирующим центром. Тела клеток эфферентных стимулирующих сердечно-сосудистую систему симпатических нейронов лежат в субрегионе С, который взаимодействует с различными центрами ЦНС, получая и посылая в них нервные импульсы. Наиболее важные сигналы в РВЯ приходят из смежного nucleus tractus solitarus (NTS), получающего афферентные волокна из баромеханорецепторов каротидного синуса и дуги аорты (аортокаротид-ные барорефлексы). Сигналы из NTS подавляют симпатическую активность РВЯ, уменьшая острое повышение АД. NTS объединяет разнообразные сигналы из стимулирующих и ингибирующих центров ствола мозга, базальных ганглиев и коры, включая нижележащую area postrema, расположенную на дне IV желудочка. Последняя не имеет гематоэнцефалического барьера и стимулируется циркулирующим ангиотензином II. Стимуляция этой зоны устраняет подавляющий эффект NTS и повышает симпатическое влияние РВЯ. Активация периферических хеморецепторов афферентных нейронов в почках и скелетных мышцах также повышает симпатическую активность РВЯ.
Область продолговатого мозга принимает участие в развитии всех форм экспериментальной АГ. Абляция NTS у нормотензивных крыс приводит к лабильности АД или развитию тяжелой хронической АГ. Напротив, повреждение area postrema понижает АД у крыс с генетически детерминированной или индуцированной стероидами АГ. Стимуляция area postrema ангиотензином II считается в настоящее время одним из главных механизмов поддержания генетически обусловленной и индуцированной стероидами экспериментальной АГ. Роль гипоталамуса состоит в интеграции и дифференцировке разнообразных сигналов и, в свою очередь, модуляции влияния РВЯ. Заднелатераль-ная область гипоталамуса опосредует защитные реакции, в частности так называемую реакцию готовности, которая включает активацию РВЯ, увеличение ЧСС и повышение АД, а также расширение сосудов скелетных мыши. При экстремальных ситуациях, типа вагусного синкопе, брадикардия является результатом общего парасимпатического "аннулирования" эффектов симпатической нервной системы, в котором участвуют nucleus amhiqus и другие гипоталамические центры. Передневентральная область желудочка ответственна за модуляцию барорефлексов и симпатической активности. Центральное предоптическое ядро также находящееся в этой области, отвечает за интеграцию водного баланса, механизм жажды и опосредует вазодилатацию в скелетных мышцах. Многие другие ядра симпатической нервной системы также модулируют ее активность. Например, высвобождение норадреналина во время физических упражнений тормозится бензодиазепином. что свидетельствует об участии в этом процессе нейронов у-аминобутировой кислоты в locus ceruleus.
Кроме реакции на острые изменения АД гипоталамус может воздействовать на долговременный контроль АД. Так, абляция задней области гипоталамуса снижает АД при индуцированной стероидами почечной и генетически детерминированной экспериментальной АГ. Повреждение передней области гипоталамуса приводит к катастрофическому подъему АД у нормотен-зивных крыс вследствие сильной адренергической стимуляции, тогда как электрическая стимуляция этой области вызывает гинотензию. Абляция па-равентрикулярных ядер предотвращает развитие АГ у спонтанно-гипертензивных крыс.
Эфферентные импульсы генерируются преимущественно телами нейронов в области РВЯ - Сі аксоны которых через столбы спинного мозга достигают симпатических ганглиев. Разветвления симпатических нейронов позволяют, очень малому числу тел нейронов РВЯ, контролировать множество систем и органов. Усиление симпатического сигнала происходит также в результате разветвлений на уровне постганглионарных симпатических нервов. В ответ на антеградные электрические импульсы из гранул, содержащихся в аксонах, выделяется норадреналин, который осуществляет передачу сигнала непосредственно на органы-мишени. Разветвленная структура симпатической нервной системы позволяет регулировать широкий спектр гемодинамических реакций, от незначительных изменений регионарного кровотока до реакций на уровне организма.
Симпатическая часть вегетативной нервной системы и ее взаимодействие с ренин-ангиотензиновой системой.
Окись азота (N0) обладает мощным ингибирующим действием на симпатическую нервную систему. Нейрональный дефицит N0 или снижение ба-рорефлексов, вторичное по отношению к сниженной биодоступности N0, могут вести к развитию хронической АГ. Действие на ЦНС опиатов, атриопеп-тидов и других факторов, в том числе эндогенных пейростимулирующих субстанций, является комплексным и зависит от изменений в определенных ядрах мозга. Известно, что циркулирующие катехоламины, в частности но-радреналин, могут в физиологических концентрациях повышать активность ренина плазмы и ДАД, действуя как "кардиоваскулярные гормоны". Кроме того, они увеличивают количество лейкоцитов и тромбоцитов и повышают агрегацию тромбоцитов. В сердце млекопитающих содержатся уникальные периваскулярные катехоламинпродуцирующие клетки, не иннервированные постганглионарными симпатическими нейронами и не отвечающие на активирующие симпатические стимулы. Эти клетки способны регулировать разнообразные физиологические процессы, включая рост и развитие, но их клиническая значимость неизвестна.
Пептид, связанный с геном кальцитонина (Calcitonin gene-related peptide, CGRP), состоящий из 37 аминокислотных остатков, вырабатывается практически исключительно в специфических регионах центральной и периферической нервной системы. CGRP является модулятором многих физиологических функций, включая поведенческие реакции, сенсорную нейротрансмис-сию и автономный контроль многих органов. Иммунореактивный CGRP и рецепторы к нему диффузно распределены в ЦНС и сердечно-сосудистой системе. В периферической нервной системе основным местом его синтеза являются ганглии задних корешков, содержащие тела чувствительных нейронов, терминали которых находятся на периферии в кровеносных сосудах органов, имеющих чувствительную иннервацию, а центральные волокна идут к спинному мозгу. В сосудах нервные окончания, содержащие CGRP, обнаруживаются на границе адвентиции и медии; рецепторы к CGRP - в медии и интиме резистивных сосудов. CGRP является мощным вазодилататором, причем его вазодилатирующее действие значительно сильнее, чем действие других биологически активных пептидов - субстанции Р, брадикинина, вазо-интестинального пептида и предсердного натрийуретического фактора. Особо чувствительны к нему коронарные сосуды. Введение в организм человека и животных CRGP дозозависимо понижает АД преимущественно за счет расширения периферических артерий. Действие этого нейропептида опосредуется NO-зависимым и МО-независимым механизмами.
Ингибирующие барорецепторные системы контролируют активность симпатической нервной системы: одна из них отвечает за изменения АД (аортокаротидные барорефлексы), другая - за изменения сердечного объема (кардиопульмональные барорефлексы). Эти две системы работают совместно, сохраняя постоянство ОЦК и АД.
Артериальные барорецепторы имеют важное значение в процессе "хронизации" АГ из-за присущей им неспособности реагировать на длительные изменения АД (феномен, известный как "барорефлекторное переключение"). В условиях постоянно повышенного АД барорецепторы остаются способными реагировать на кратковременные изменения давления, но не могут возвратить АД к нормальным цифрам. Следовательно, симпатическая нервная система не подавляется в должной мере даже при высоком АД. Хроническая "нечувствительность" барорецепторов связана со старением, повышенной активностью этой системы и избыточным действием ангиотензина II.
Нарушенная чувствительность кардиопульмональных барорецепторов также может играть значимую роль в поддержании длительного повышения активности СНС и АД. На это указывает, в частности, такой факт: когда минутный объем крови уменьшается, улице пограничной АГ активация симпатических нервов более выражена, чем у лиц с нормотензией. В экспериментах на собаках с почечной недостаточностью и АГ нагрузка объемом приводит к "нечувствительности" как аортокоротидных, так и кардиопульмональных рефлексов. Продемонстрировано также, что нарушение кардиопульмональных рефлексов влияет на повышение активности симпатической нервной системы с возрастом.
Состояние диффузной нейроэндокринной системы при артериальной гипертонии различной степени тяжести
В 1966 г. Э. Пирс создал концепцию о существовании в организме специализированной клеточной системы, основным свойством которой является способность составляющих ее клеток вырабатывать биогенные амины и пептидные гормоны. Э. Пирс назвал ее APUD-системой по первым буквам английских слов «Amine Precursor Uptace and Decarboxylation», обозначающих наиболее важные характеристики клеток этой серии: способность поглощать предшественников биогенных аминов, подвергать их декарбоксилированию с последующим образованием биогенных аминов [Pearse А., 1969].
Исследования по выявлению подобных структурных образований в разных органах человека, идентификация вырабатываемых ими продуктов, цитохимический и ультраструктурный анализ клеток, продуцирующих биогенные амины и пептидные гормоны, привели Э. Пирса к созданию концепции о клетках серии APUD [Pearse А., 1977]. Факты, накопленные к настоящему времени, свидетельствуют о наличии в APUD-клетках общих цитохимических свойств, сходных механизмов синтеза, депонирования и секреции биогенных аминов и пептидных гормонов однотипной метаболической системы [Berbenkova V., 1997]. Это позволило сгруппировать в единую систему диф-фузно рассеянные эндокринные клетки желудочно-кишечного тракта, легких, сосудов, гипофиза, гипоталамуса, надпочечников, поджелудочной и щитовидной желез и назвать эту систему диффузной эндокринной системой. В регуляции секреции пептидных гормонов и биогенных аминов принимает участие центральная нервная система, а гормоны, в свою очередь, влияют на функцию ЦНС, модифицируя ее активность и состояние. [Krowski Z.K., Hornby P.J., 1995]. Существует концепция о единой желудочно-кишечно-мозговой эндокринной системе, принимающей участие в регуляции функций и органов пищеварения, и сердечно-сосудистой системы [Климов П.К., 1983, 1987; Boyd С, 2001].
Накоплено много данных о гормонах, которые секретируются клетками, расположенными в тканях желудочно-кишечного тракта. Изолировано и описано более 30 гормонов этой группы. Эндокринные клетки желудочно-кишечного тракта секретируют гастрин, серотонин, мелатонин, гастринвыс-вобождающий пептид, секретин, холецистокинин, соматостатин, вазоинте-стинальный пептид, вещество Р, мотилин, галанин, пептиды гена глюкагона, энкефалины и эндорфины, нейротензин, нейромедин N, панкреатический полипептид, нейропептид Y, хромогранины и другие [Andrew A. et al., 1998; Bordi С. et al., 2000].
В ходе недавних исследований показана важная роль гормонов и эндокринных клеток диффузной нейроэндокринной системы в регуляции, в том числе и сердечно-сосудистой системы, трофических процессов, регенерации и пролиферации на уровне клетки, ткани и всего организма. Серотонин, наряду с другими биогенными аминами, играет важную роль в системе пептидных гормонов и нейромедиаторов, он продуцируется ECi клетками диффузной нейроэндокринной системы. Установлено, что 95% серотонина в организме синтезируется в ЕС-клетках желудочно-кишечного тракта. Серотонин участвует в трех уровнях деятельности регуляторных пептидов. Он оказывает прямое влияние на внутриклеточный синтез пептидных гормонов, на их транспорт, на клетки-мишени [Билич И.Л., Хамитов Х.С., 1977].
Поступление серотонина в кровь происходит из всех его клеточных депо, но, как принято считать, основное его количество - кишечного происхождения. Серотонин способен действовать непосредственно на гладкие мышцы сосудов и опосредованно через ЦНС. Серотонин вызывает повышение проницаемости стенок конечных сосудов, увеличивает внутриклеточное накопление цАМФ и обеспечивает повышение транспорта макромолекул [Dikranian К. et al., 1986].
Полагают, что серотонин может стимулировать выработку кининов, способствуя, тем самым, повышению сосудистой проницаемости, вазодиля тации, снижению артериального давления, сокращеншо гладкой мускулатуры, болевому эффекту [Колосков В.А. 1994; Bearcroft СР. et al. 1998].
На современном уровне знаний не вызывает сомнений тот факт, что серотонин участвует в регуляции тонуса сосудов всего организма. Исследования последних лет убедительно свидетельствуют о существовании сбалансированной системы контроля, в том числе и тонуса сосудов, так называемой «серотонин-мелатониновой» системы, регулируемой по принципу обратной связи составляющими ее компонентами [Bubenik G.A., Pang S.T., 1994]. Полученные нами данные представлены в таблице 5.
В эпителии желудка при артериальной гипертонии в основном структурно-функциональные изменения сводятся к следующему - отмечается расширение и полнокровие сосудов. В большинстве эпителиоцитов обнаруживаются набухшие митохондрии с просветленным матриксом. Профили шероховатого эндоплазматического ретикулума расширены, число свободных рибосом и полисом увеличено. Цистерны пластинчатого комплекса расширены, число его структур увеличено, особенно много везикул и вакуолей. Межклеточные щели расширены.
Роль и место нуклеиновых комплексов в лечении артериальной гипертонии.
Одним из основных инструментов в достижении цели лечения больного АГ - максимальное снижение общего риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности является снижение повышенного артериального давления. Однако в последние годы стало ясно, что при лечении больного с АГ необходимо стремиться к достижению целевого уровня АД, т.е. снижению давления до 140/70 мм рт.ст., если ориентироваться на популяцию больных в целом. Тактика достижения целевых значений АД особенно важно для России, ввиду высокой сердечно-сосудистой заболеваемости смертности, и крайне низких показателях эффективности контроля при лечении АГ.
Одним из современных и перспективных направлений в клинической медицине является изучение и решение проблем биорегулирующей терапии [Морозов В.Г. и соавт., 1996]. Пептидные биорегуляторы (цитамины) обладают регулирующим действием на уровне специализированным клеточных популяций. Известно, что они обладают способностью регулировать процессы синтеза белка и межклеточных взаимодействий на уровне популяций специализированных клеток, что позволяет избирательно восстанавливать нарушенные функции клеток, органов и систем в условиях патологии. Все это приводит к восстановлению нарушенных структур, нормализации гомеостаза и иммунного статуса организма [Кузник Б.Н. и соавт., 1998, Рыжак Г.А. и соавт., 2004]. Исходя из концепции, предполагающей, что полипептиды из различных органов повышают резистентность этих органов к действию патологических агентов нами в комплексном лечении больных с АГ II степени наряду с традиционной терапией (ингибиторы АПФ + диуретики) применен комплекс ци-таминов (корамин, вазаламин, гепатамин, тимусамин и церебрамин). Так, в течение 4 недель в дозе 30 мг/сутки (на три приема) 50 больных с АГ-Н степени принимали комплекс цитаминов, группу контроля составили 50 больных АГ-И степени, которым в течение 4 недель применялась терапия моно-прилом (фозиноприлом) в дозе 10 мг/сутки и гидрохлортиазидом в дозе 12,5 мг/сутки. В процессе исследования оценивались следующие показатели: процент больных, достигших нормализации АД по классификации ВОЗ/МОАГ; процент больных с положительным эффектом (нормализация АД или снижение АД на 10 мм рт.ст. и более); процент снижения АД в зависимости от исходной степени АГ; процент больных, отметивших побочные эффекты и процент отмены лечения из-за побочных реакций и неэффективности; суточная динамика АД до и во время лечения с мониторированием АД. Так как в исследование были включены только больные АГ II степени повышения АД (умеренной АГ) нами были установлены основные этапы исследования: начало лечения фозиноприлом в виде монотерапии в дозе 10 мг/сутки, через 1 неделю увеличение дозы до 20 мг/сутки (2 таблетки утром и вечером), если САД не ниже 140 мм рт.ст. и ДАД не ниже 90 мм рт.ст.. Средний возраст 1 первой группы больных (получавших только ИАПФ + диуретик) составил 61,3 ± 1,3 года, средний возраст 2 группы больных (получавших дополнительно комплекс цитаминов) составил 63,7 ± 1,4 года.
Побочные реакции отмечены у 2,5% больных, причем практически с одинаковой частотой в обеих группах сравнения. Отмены препаратов в обеих сравниваемых группах не потребовалось. К моменту завершения исследования 52% больных (26), принимавших комплекс цитаминов продолжали прием фозиноприла в начальной дозе, 10 мг. Эту же дозу фозиноприла с гидрохлортиазидом 12,5 мг получали 20% (10 человек). Доза ингибитора АПФ была увеличена до 20 мг/сутки у 8 больных (16%), а у 6 больных (12%) потребовалось присоединение к ней диуретика. В контрольной группе (не принимавшие комплекс цитаминов) продолжили прием фозиноприла в начальной дозе 10 мг в сутки 10 больных (20 %). Эту же дозу фозиноприла в комбинации с гидрохлортиазидом 12,5 мг получали 17 больных (34%). Доза ингибитора АПФ была увеличена до 20 мг в сутки у 15 больных (30%), а у 8 больных (16%) потребовалось присоединение к ней диуретика. Таким образом, в сравнимых по степени тяжести патологии, возрасту и комбинации медикаментозного лечения (ИАПФ + диуретик) группах больных АГ, процент больных у которых целевое артериальное давление было достигнуто на меньших дозах ИАПФ или без применения дополнительно диуретика был достоверно ниже, чем в группе, принимавшей дополнительно к традиционному лечению нуклеопротеиновые комплексы. В конце исследования нормализация АД (ДАД менее 90 мм рт.ст. и САД менее 140 мм рт.ст.) была отмечена у 81% больных (группа больных, принимавших дополнительно комплекс цитаминов) и у 62,3% больных контрольной группы, а лечение оказалось эффективным (нормализация АД и снижение АД более чем на 10%) от исходного) у 98% больных первой группы и у 88,8%о больных, составивших группу контроля. Таким образом, проведенный нами анализ показал, что комбинация лечения АГ ингибиторами АПФ + диуретик с комплексом цитаминов в течение месяца была одинаково эффективна как у молодых, так и у пожилых больных (старше 60 лет). Этот результат представляется важным, поскольку нередко высказывается мнение о меньшей гипотензивной эффективности ингибиторов АПФ у лиц пожилого возраста.
В современной литературе показано, что у больных артериальной гипертонией риск сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности зависит не только от уровня АД, но и от наличия других факторов риска, поражения ор-ганов-мишений и сопутствующих клинических состояний. Особенное значение придается наличию разнообразных факторов риска в популяции пожилых людей с АГ, так как в этой возрастной категории распространенность АГ особенно велика и, кроме того, именно у этих больных чаще всего выявляются многочисленные поражения органов-мишений и ассоциированные заболевания. В связи с этим в последнее время при лечении больных с АГ, целью лечения считается также максимальное снижение общего риска сердечно- сосудистой заболеваемости и смертности, которое предполагает не только снижение АД, но и коррекцию всех выявленных факторов риска, исключительно полезным является обеспечение органопротективного эффекта гипотензивного средства. В частности, большой интерес вызывает возможность развития регресса гипертрофии миокарда левого желудочка под влиянием лечения.
![Медико-организационные аспекты вторичной профилактики артериальной гипертонии у пациентов трудоспособного возраста в условиях муниципального здравоохранения [Электронный ресурс]](/i/i/4427/207338.png "Медико-организационные аспекты вторичной профилактики артериальной гипертонии у пациентов трудоспособного возраста в условиях муниципального здравоохранения [Электронный ресурс] Плеханова Лариса Григорьевна")
