Введение к работе
Актуальность темы
В последние десятилетия в Российской Федерации наблюдается отрицательный естественный прирост населения в большинстве регионов, показатели смертности остаются высокими, возрастает количество хронических заболеваний и инвалидности. С возрастом доля лиц, страдающих хроническими заболеваниями, значительно возрастает по сравнению с молодыми. Одновременно в обществе становится значительным количество лиц пожилого и старческого возраста [Хавинсон В.Х., Коновалов С.С., 2008].
Увеличение средней продолжительности жизни, а следовательно и прогрессирующее старение населения [Гаврилов И.С., Гаврилова Н.Е., 1991; Коркушко О.В. с соавт., 1993; Меленьтьев А.С. с соавт., 1995; Головкин А.П. с соавт., 2000; Finch J., Kirkwood L., 2000], которое происходит в промышленно развитых странах утяжеляет социальную и экономическую нагрузку на общество. В то же время следует отметить, что большинство людей не достигает биологического предела продолжительности жизни, а период старости, как правило, связан со снижением активности и ухудшением здоровья [Михайлова О.Н. с соавт., 2002]. Поэтому исследования, посвященные возраст-ассоциированной патологии, являются весьма актуальными.
На молекулярном уровне старение может рассматриваться как стохастический процесс, состоящий из дезорганизованных внутриклеточных и межклеточных механизмов регуляции. Это приводит к снижению устойчивости организма и к развитию ряда заболеваний. Понятие «большого беспорядка» при старении также очевидно и на уровне целого организма, о чем говорит нарушение организованной нейроиммуноэндокринной регуляции гомеостаза многочисленными сигнальными молекулами,в том числе и в органах репродуктивной системы.
Ведущую роль в процессах старения, развивающихся в мужском организме играют нарушения синтеза и секреции андрогенов, а их снижение является одним из ключевых механизмов возникновения гиперпластических процессов в предстательной железе.
Заболевания предстательной железы – как доброкачественные, так и злокачественные - являются наиболее часто встречающимися заболеваниями мочеполовой системы у мужчин, ассоциированными со старением. Они встречаются у более 70% мужчин в возрасте 70 лет и старше. Заболеваемость раком предстательной железы и мочевого пузыря в пожилом и старческом возрасте за последние 10-15 лет постоянно возрастает и по скорости прироста эта патология занимает второе место после меланомы кожи. Среди причин смерти у мужчин раковые опухоли предстательной железы и мочевого пузыря занимают второе место после рака легких.
В последние годы появились новые данные о роли нейроэндокринных механизмов в генезе заболеваний предстательной железы [Кветной И.М., 2002; Хейфец В.Х. и соавт., 2004]. В этой связи весьма перспективными являются исследования, посвященные изучению нейроэндокринных клеток и сигнальных молекул – фактора некроза опухоли, интерлейкинов и других – в развитии этой патологии, а также поиск нейроэндокринных маркеров тяжести возраст-ассоциированных заболеваний предстательной железы.
Цель и задачи исследования
Целью диссертационного исследования является изучение нейроиммуноэндокринных взаимодействий и структурно-функциональной организации нейроэндокринных клеток при возраст-ассоциированной патологии предстательной железы. Для достижения указанной цели поставлены и решены следующие задачи:
-
Изучить структурно-функциональную организацию интактной предстательной железы людей различного возраста.
-
Изучить структурно-функциональную организацию предстательной железы человека при доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
-
Изучить структурно-функциональную организацию предстательной железы человека при раке предстательной железы.
-
Изучить структурно-функциональную организацию предстательной железы крыс при моделировании старения.
-
Изучить эффекты пептидов – вилона и простамакса в органотипических культурах предстательной железы крыс различного возраста.
-
Изучить состояние основных сигнальных молекул, отражающих нейроиммуноэндокринные взаимодействия у пожилых пациентов без патологии и при патологии предстательной железы.
-
Определить прогностическую значимость экспрессии кальцитонина и синаптофизина, продуцируемых нейроэндокринными клетками предстательной железы человека при доброкачественной гиперплазии предстательной железы и раке предстательной железы.
-
Провести сравнительное изучение нейроиммуноэндокринных взаимодействий при различных вариантах лечения возраст-ассоциированной патологии предстательной железы.
Научная новизна работы
Впервые детально изучена функциональная морфология нейроэндокринных клеток предстательной железы при возраст-асоциированной патологии предстательной железы. Детально описаны изменения поведения нейроэндокринных клеток предстательной железы человека при доброкачественной гиперплазии и раке предстательной железы. Изучены изменения уровня интерферона – гамма (IFN-) при этой патологии во взаимосвязи с другими нейроиммуноэндокринными сигнальными молекулами. Оценена значимость изменений гуморального иммунитета при возраст-ассоциированной патологии предстательной железы. Проанализирована значимость экспрессии различных гормонов, продуцируемых нейроэндокринными клетками предстательной железы, и уровней основных сигнальных молекул для диагностики, оценки тяжести и определения прогноза при основной возраст-ассоциированной патологии предстательной железы.
Показано, что на фоне развития рака предстательной железы, как локального характера, так и с метастазами, происходит повышение уровня провоспалительных сигнальных молекул. Максимальный их уровень до лечения имеет место при метастатическом раке, в обоих случаях экспрессия этих молекул уменьшалась в динамике лечения и достоверно снижалась после окончания комплексной терапии.
Изучены особенности состояния кровотока в опухолевых очагах в предстательной железе пожилых пациентов. Показано, что в доброкачественных и злокачественных очагах имеются отличия по расположению сосудов, их извитости, скорости кровотока, и плотности. Установлено, что в пожилом возрасте васкуляризация предстательной железы при злокачественном процессе характеризуется преимущественным расположением сосудов в опухолевом очаге, при этом их отличает выраженная извитость и расположение по всему объему опухоли с некоторым преобладанием в периферических отделах опухоли.
Проведенное исследование показало положительный нейроэндокринный эффект доксазозина при его использовании в схемах лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы.
Установлено, что определение уровня экспрессии основных гормонов, продуцируемых нейроэндокринными клетками предстательной железы и других сигнальных молекул, является информативным тестом, который можно использовать с диагностической и прогностической целью при возраст-ассоциированных заболеваниях предстательной железы.
Впервые выявлено, что динамика уровня провоспалительных сигнальных молекул, включая IFN-, IL-11 и IL-18 при гормонрезистентном раке предстательной железы может служить показателем эффективности проводимой комплексной терапии при этом заболевании в пожилом возрасте.
Установлено тканеспецифическое регулирующее действие пептида простамакса на культуру клеток предстательной железы как у молодых, так и у старых животных, что открывает перспективы для пептидергической терапии патологии предстательной железы, ассоциированной со старением.
Практическая значимость работы
Установлено, что определение уровня экспрессии основных гормонов, продуцируемых нейроэндокринными клетками предстательной железы, является информативным тестом, который можно использовать с диагностической и прогностической целью при возраст-ассоциированных заболеваниях предстательной железы.
Определение уровней основных сигнальных молекул является преспективным для диагностики, оценки тяжести и определения прогноза при основной возраст-ассоциированной патологии предстательной железы.
Цветное дуплексное сканирование простаты в пожилом возрасте с оценкой характера кровотока и кровообращения предстательной железы в совокупности с нейроиммуноэндокринным обследованием позволит улучшить возможность дифференциальной диагностики хронического простатита, доброкачественной гиперплазии и рака предстательной железы.
Впервые выявлено, что динамика уровня провоспалительных сигнальных молекул, включая IFN-, IL-11 и IL-18 при гормонрезистентном раке предстательной железы может служить показателем эффективности проводимой комплексной терапии это серьезной патологии в пожилом возрасте.
Установлено тканеспецифическое регулирующее действие пептида простамакса на культуру клеток предстательной железы как у молодых, так и у старых животных, что открывает перспективы для пептидергической терапии патологии предстательной железы, ассоциированной со старением.
Основные положения, выносимые на защиту
-
В процессе старения происходит изменение структурно-функциональной организации нейроэндокринных клеток предстательной железы. Гормоны, продуцируемые нейроэндокринными клетками, влияют на развитие и течение патологических процессов в предстательной железе.
-
Определение уровня экспрессии гормонов – кальцитонина и синаптофизина в ткани предстательной железы у пожилых пациентов является информативным тестом, который может быть использован с диагностической и прогностической целью при доброкачественной гиперплазии и аденокарциноме предстательной железы.
-
Синтетический пептид простамакс обладает выраженной тканеспецифичностью регуляторного действия в отношении предстательной железы, как молодых, так и старых животных, что открывает перспективы для использования пептидов в гериатрической практике.
-
Ряд лекарственных веществ, например, доксазозин, обладает комплексным положительным влиянием на объективный статус пожилых пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы и сопутствующей соматической патологией, улучшает клиническую симптоматику и нейроиммуноэндокринный статус. При сочетании доброкачественной гиперплазии предстательной железы с соматической патологией необходимо применение препаратов, осуществляющих модуляцию нейроиммуноэндокринных взаимодействий в едином направлении, что будет способствовать повышению качества и эффективности лекарственной терапии.
5. Определение уровней экспрессии основных нейроиммуноэндокринных сигнальных молекул является перспективным для диагностики, оценки тяжести и определения прогноза при основной возраст-ассоциированной патологии предстательной железы.
Апробация и реализация результатов исследования
Результаты диссертации доложены и обсуждены на XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006); III Всероссийской научно практической конференции «Общество, государство и медицина для пожилых» (Москва, 2006); Девятой Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Человек и его здоровье» (Санкт-Петербург, 2006); II научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти Э.С. Пушковой (Санкт-Петербург, 2006); XIII съезде сердечно-сосудистых хирургов (2007), очно-заочной конференции «Взаимодействие медицинской науки и практики» (2007), Всероссийской конференции «50 лет мелатонину» (Санкт-Петербург, 2008); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008). Основные результаты исследования внедрены в научно-педагогическую и лечебную работу НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отта РАМН, Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН, Центра простатологии РАЕН, медицинского факультета Белгородского Государственного Университета.
Результаты исследования изложены в учебных изданиях «Руководство по нейроиммуноэндокринологии», рекомендованном Департаментом образования Росздрава в качестве учебника для медицинских вузов, и «Избранные лекции по геронтологии», рекомендованном Учебно-методическим объединением по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России в качестве учебного пособия для системы послевузовского медицинского образования.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 37 работ, в том числе
12 статей в журналах (из них – 11 в изданиях по перечню ВАК Минобрнауки РФ), 1 монография, 5 глав в учебниках и руководствах,
19 тезисов докладов.
Связь с научно-исследовательской работой Института
Диссертационная работа является научной темой, выполняемой по основному плану НИР Санкт-Петербургского института биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН.
Структура и объем диссертации
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов обследования больных, 4 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы. Работа изложена на 206 страницах машинописного текста, содержит 16 таблиц, 53 рисунка. Список использованной литературы включает 337 источника, в т.ч. 47 отечественных и 290 - зарубежных.
.
