Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литературы...21
1.1. Частота, структура и значимость психических расстройств при РЗ.21
1.2. Роль стресса в патогенезе РЗ и РТДС...26
1.3. Воспаление - ключевое звено патогенеза РЗ и РТДС...29
1.4. Провоспалительные цитокины и депрессия... 34
1.5. Когнитивные нарушения при РЗ...37
1.6. Влияние РТДС на восприятие боли при РЗ...40
1.7. Усталость как симптом, объединяющий РЗ и РТДС...43
1.8. Нарушения сна при РЗ...44
1.9. Сердечно-сосудистые заболевания и РТДС при РЗ...46
1.10. Тип аффективности как характеристика, определяющая восприятие стрессовых факторов, особенности течения РТДС и РЗ...49
1.11. Психологические особенности больных РА и СКВ...57
1.12. Провоспалительные цитокины - уникальная мишень для терапии РЗ и РТДС...58
1.13. Влияние терапии РЗ на психическое состояние...61
1.14. Терапия психических расстройств при РЗ...64
Глава 2. Материал и методы исследования...68
2.1. Общая характеристика обследованных больных...68
2.1.1. Клинико-лабораторная характеристика больных РА на момент включения в исследование...69
2.1.2. Клинико-лабораторная характеристика больных СКВ на мо- мент включения в сследование ...71
2.2. Методы исследования...75
2.2.1. Клинические методы исследования...75
2.2.2. Комплексное клинико-психопатологическое и клинико-психологи- ческое обследование...78
2.2.3. Методы диагностики сердечно-сосудистых заболеваний...83
2.2.4. Лабораторные методы обследования...84
2.2.5. Методы статистической обработки...85
Глава 3. Результаты собственных исследований (часть i): взаимосвязь ра с психическими РТДС ...88
3.1. Частота и структура психических расстройств у больных РА...88
3.2. Социально-демографические показатели и РТДС при РА...92
3.3. Клинико-лабораторная характеристика и воспалительная активность РА в зависимости от наличия РТДС ...94
3.4. Связь деструктивных изменений костей и суставов с РТДС у больных РА...99
3.5. Влияние РТДС на восприятие боли при РА...106
3.6. Усталость и РТДС при РА...114
3.7. Нарушения сна и РТДС при РА...122
3.8. Когнитивные нарушения при РА...128
3.9. Сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз и РТДС при РА.138
3.10. Сравнительная характеристика больных РА в зависимости от типа аффективности...145
3.11. Роль стрессовых факторов в провокации и динамике РА и
РТДС...153
3.12. Провоспалительные цитокины и психические расстройства при РА...160
3.13. Многофакторный анализ по прогнозированию РТДС у больных РА...164
3.13.1. Многофакторный анализ по прогнозированию большой депрессии у больных РА...166
3.13.2. Многофакторный анализ по прогнозированию малой депрессии у больных РА...170
3.13.3. Многофакторный анализ по прогнозированию тревожных расстройств у больных РА...173
Глава 4. Результаты собственных исследований (часть ii): динамика ртдс и ра на фоне терапии ...177
4.1. Динамика РТДС на фоне терапии...177
4.1.1. Динамика РТДС у больных РА на фоне психофармакотерапии..179
4.1.2. Динамика РТДС у больных РА на фоне терапии ГИБП...185
4.1.3. Динамика РТДС на фоне стандартной терапии РА...188
4.2. Динамика РА на фоне терапии...191
4.3. Многофакторная модель прогнозирования эффективности терапии РА...207
Глава 5. Результаты собственных исследований (часть iii): взаимосвязь скв с психическими расстройствами ...211
5.1. Частота и структура психических расстройств у больных СКВ...211
5.2. Социально-демографические показатели и психические расс тройства при СКВ ...216
5.3. Воспалительная активность и психические расстройства при СКВ...218
5.4. Характер течения СКВ и психические расстройства...223
5.5. Необратимые изменения систем и органов (индекс повреждения) и психические расстройства при СКВ...226
5.6. Боль и психические расстройства при СКВ...234
5.7. Усталость и психические расстройства при СКВ...241
5.8. Нарушения сна и психические расстройства при СКВ...248
5.9. Когнитивные нарушения при СКВ...254
5.10. Сердечно-сосудистые заболевания, атеросклероз и РТДС при СКВ...261
5.11. Сравнительная характеристика больных СКВ в зависимости от типа аффективности...267
5.12. Роль стрессовых факторов в провокации и динамике СКВ и РТДС...275
Глава 6. Результаты собственных исследований (часть iv): динамика психических расстройств и скв на фоне те- рапии ...281
6.1. Динамика психических расстройств на фоне терапии...281
6.1.1. Динамика РТДС у больных СКВ на фоне психофармакотера- пии...282
6.1.2. Динамика РТДС на фоне стандартной терапии СКВ...288
6.1.3. Динамика делирия на фоне терапии...290
6.2. Динамика СКВ на фоне терапии...292
6.3. Психические расстройства как фактор риска, связанный со смертно- стью и выживаемостью пациентов с СКВ...301
6.3.1. Психические расстройства как фактор риска, связанный со смер- тельным исходом при СКВ...301
6.3.2. Психические расстройства как фактор риска, связанный с выжи- ваемостью больных СКВ...308
Обсуждение...314
Выводы...331
Практические рекомендации...333
Список литературы
- Провоспалительные цитокины и депрессия...
- Клинико-лабораторная характеристика больных СКВ на мо- мент включения в сследование
- Клинико-лабораторная характеристика и воспалительная активность РА в зависимости от наличия РТДС
- Социально-демографические показатели и психические расс тройства при СКВ
Введение к работе
Актуальность темы
Повышенный интерес отечественных и зарубежных ревматологов к проблеме коморбидных психических расстройств (ПР) не случаен. Частота ПР при иммуновоспалительных ревматических заболеваниях (РЗ) достигает 89% и превышает таковую в общей популяции в 7-15 раз (Pincus T. и соавт., 1996; Bruce T.O. и соавт., 2008; Katon W.J., 2011).
Причины частых ПР при РЗ до конца не выяснены. Как полагают исследователи, в 90-е годы XX столетия произошла смена доминирующей парадигмы патогенетической взаимосвязи ПР и иммуновоспалительных РЗ от преимущественно сомато-психической к двустороннему влиянию. Последнее обусловлено прогрессом в области нейронаук, установлением участия иммунной и нейроэндокринной систем в патогенезе стрессовых, тревожных и депрессивных расстройств с разработкой диатез-стрессовой модели (Monroe S. M. и соавт., 1991). Эта модель объединяет нейроиммунные звенья патогенеза ПР, прежде всего депрессии, и РЗ (Smith R.S., 1991).
При РЗ диагностируют широкий спектр ПР, включая расстройства тревожно-депрессивного спектра (РТДС), психозы, делирий. Особое внимание уделяют депрессивным и тревожным расстройствам в связи с их особой распространенностью и клинико-прогностической значимостью у больных РЗ (Яльцева Н. В., 2009; Kekow J. и соавт., 2011).
В ряде исследований подтверждена значимая роль хронических стрессовых факторов умеренной выраженности в провокации дебюта и/ или обострений как РЗ, так и ПР (Zautra A.J. и соавт., 1998; Bale T. L., 2006).
В последние годы показано, что детские психические травмы, в частности - родительская депривация, имеют первостепенное значение в формировании предрасположения к развитию хронических соматических, в частности, аутоиммунных заболеваний и ПР во взрослом возрасте. Серией работ продемонстрировано двукратное увеличение риска развития аутоиммунных заболеваний и депрессии у взрослых, перенесших в детстве два и более психотравмирующих события (Cohen P. и соавт., 1998; Dube S.R. и соавт., 2009).
В условиях хронического стресса происходит чрезмерная активация гипоталамо - гипофизарно - надпочечниковой системы (ГГНС), приводящая к её дисфункции с нарушением продукции кортизола и развитием хронического системного воспаления. Именно хроническое воспаление является ключевым звеном в патогенезе как иммуновоспалительных РЗ, так и депрессии (Haroon E. и соавт., 2012). Провоспалительные цитокины, представляя собой важнейшие сигнальные молекулы, передающие информацию между иммунной, эндокринной и нервной системами, влияют на функцию ГГНС и поддерживают системное воспаление при РЗ и ПР. Крайне важной для формирования симптомов ПР является способность провоспалительных цитокинов снижать продукцию нейротрансмиттеров - серотонина, норадреналина, дофамина, и увеличивать их обратный захват в синаптической щели (Miller A.H. и соавт., 2009; Eisenberger N.I. и соавт., 2010). Оказывая нейротоксическое воздействие на мозг, провоспалительные цитокины снижают нейрогенез, что ведет к развитию острых (делирия) (, и соавт., 2010; van den Boogaard M. и соавт., 2011) и хронических когнитивных нарушений (КН) (Tarkowski E. и соавт., 2003, Leonard B.E., 2009).
Воспаление признано первостепенным патофизиологическим механизмом развития ряда хронических неревматических заболеваний, в том числе - депрессии (., 2010). Учитывая вовлеченность многих систем организма и наличие разнообразных соматических симптомов, депрессию определяют как системное расстройство. Кроме того, депрессия увеличивает риск развития РЗ. В частности, известно, что РЗ чаще развиваются на фоне предшествующей депрессии (Hanly J.G. и соавт., 2005).
Несмотря на высокую частоту РТДС у больных РЗ, они не редко остаются недиагностированными и нелеченными. Связано это, прежде всего, с тем, что все внимание обращено на основные иммунопатологические аспекты болезни, а депрессия и тревога рассматриваются в качестве «нормальной» реакции на хроническое заболевание. Выявление депрессии осложнено и тем, что некоторая симптоматика РЗ совпадает с проявлениями депрессии (например, хроническая усталость, двигательная заторможенность, боль, потеря веса, бессонница, снижение аппетита). Кроме того, у ревматолога, как и у врачей других специальностей, часто не хватает информированности и времени для диагностики ПР. По некоторым данным, только пятая часть пациентов с РЗ и депрессией готовы обсуждать проблемы настроение с лечащим врачом, и только четвертая часть больных получает адекватную психофармакологическую и психотерапевтическую помощь (Sleath B. и соавт., 2008). Оставаясь без лечения, депрессия может поддерживать воспаление, усиливать восприятие боли, хроническую усталость, влиять на приверженность к лечению и, таким образом, на течение и исход РЗ. Показано, что, независимо от других факторов риска, депрессия приводит к двукратному увеличению вероятности преждевременной смерти больных ревматоидным артритом (Ang D.C. и соавт., 2005). Это может быть связано с увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и их фатальных осложнений на фоне депрессии, а также с отказом от лечения, как проявлением суицидального поведения (Treharne G. J. и соавт., 2000). Кроме того, депрессия не редко ассоциируется с КН, и пациенты забывают или не понимают значимости регулярного приема препаратов, что приводит к снижению эффективности терапии и ухудшению прогноза (Appenzeller S. и соавт., 2004). В целом депрессия способствует двукратному снижению работоспособности, потере работы и увеличению стоимости лечения пациентов с РЗ (Lwe B. и соавт., 2004; Joyce A.T. и соавт., 2009).
В настоящее время имеются немногочисленные данные, подтверждающие точку зрения, что проведение адекватной психофармакотерапии, учитывающей особенности психопатологической структуры ПР, может не только способствовать редукции последних, но и улучшить течение и прогноз РЗ. Вместе с тем, подходы к лечению ПР при РЗ до настоящего времени не разработаны. Неоднородность депрессий не позволяет ограничиться формальным введением антидепрессантов и нейролептиков в комплексную терапию РЗ. Это связано с тем, что характер депрессии во многом определяется структурой личности и влиянием стрессовых факторов. РЗ не является решающим фактором, определяющим характер ПР, но приводит к необходимости максимально дифференцированно проводить терапевтические мероприятия. Учитывая общие патогенетические механизмы, назначение неадекватной психофармакотерапии может быть сопряжено с повышенным риском обострения РЗ. В то же время, адекватная терапия ПР будет реально способствовать противовоспалительному эффекту и улучшению течения РЗ.
Таким образом, проблема своевременной диагностики и лечения ПР в ревматологической практике является актуальной с клинических позиций и чрезвычайно значимой с точки зрения медицинских, социальных и экономических последствий и требует междисциплинарного подхода с разработкой практических рекомендаций по ведению больных РЗ с участием ревматологов, психиатров и медицинских психологов. Выше изложенное послужило основанием для проведения настоящей работы.
Цель исследования
Установить взаимосвязь иммуновоспалительных РЗ с ПР для разработки комплексной системы диагностики, дифференцированной терапии и реабилитации у больных ревматоидным артритом (РА) и системной красной волчанкой (СКВ).
Задачи
-
Уточнить частоту, структурные особенности и время манифестации ПР у пациентов РА и СКВ.
-
Установить роль стрессовых факторов в развитии ПР при РА и СКВ с учетом типа аффективности.
-
Проанализировать связь между клинико-лабораторными проявлениями активности, необратимыми изменениями систем и органов, характером течения и длительностью РА, СКВ и ПР с учетом типа аффективности.
-
Уточнить степень влияния ПР на восприятие боли у больных РА и СКВ.
-
Проанализировать взаимосвязь психических и сердечно-сосудистых нарушений при РА и СКВ.
-
Определить вклад ПР в качество жизни и приверженность к лечению больных РА и СКВ.
-
Выявить факторы риска, способствующие развитию ПР у больных РА и СКВ.
-
Оценить влияние антиревматической терапии на характер и частоту ПР.
-
Определить влияние психофармакотерапии на эффективность лечения и течение РА и СКВ.
-
Разработать подходы к дифференцированной психофармакотерапии (антидепрессанты, анксиолитики, нейролептики различных фармакологических групп), психотерапии и психологической реабилитации больных РА и СКВ.
Научная новизна
Впервые на большой группе больных показана значимость стрессовых факторов и детских психических травм в провокации дебюта и обострений как РА, СКВ, так и РТДС. Установлено, что у большинства больных РА и СКВ хроническая депрессия предшествует развитию РЗ.
На основе сравнительного анализа структуры ПР и тяжести РЗ продемонстрирована значимость ранней диагностики РТДС при РА и СКВ.
Установлена положительная связь между большой депрессией и воспалительной активностью РА и СКВ, уровнем провоспалительных цитокинов при РА, что косвенно подтверждает роль хронического аутоиммунного воспаления в патогенезе депрессии.
Показано, что РТДС снижают приверженность пациентов РА и СКВ к лечению, способствуют усилению боли, усталости и усугубляют течение РЗ, приводя к более выраженным необратимым изменениям систем/ органов и утяжеляя прогноз.
На основе полученных данных с учетом психопатологической структуры ПР и типа аффективности пациентов разработаны подходы к персонифицированной профилактике и терапии ПР при РА и СКВ, внедрены копинговые стратегии, улучшающие адаптацию пациентов в условиях хронического стресса, повышающие эффективность противовоспалительной, базисной терапии и качество жизни пациентов с РА и СКВ.
Практическая значимость
В результате исследования большой когорты пациентов получены объективные данные о частоте и структуре ПР при РА и СКВ, связи активности основного заболевания, необратимых изменений систем/ органов, степени восприятия боли, выраженности усталости, наличия нарушений сна, сопутствующих ССЗ с ПР.
В практику здравоохранения по итогам проведенной работы рекомендовано внедрение клинико-психопатологических и клинико-психологических методов обследования пациентов, с помощью которых возможно раннее выявление РТДС и выделение групп высокого риска развития РТДС у больных РА и СКВ. Определены критерии дифференцированной психофармакотерапии (антидепрессанты, анксиолитики, нейролептики) и психотерапии ПР для улучшения течения и исходов РА и СКВ, а также реабилитационные мероприятия, имеющие профилактическую направленность.
Разработана прогностическая формула, которая позволяет с высокой чувствительностью и специфичностью определить вероятность хорошего/ удовлетворительного ответа (критерии EULAR) на стандартную терапию РА с учетом психофармакотерапии ПР.
Положения, выносимые на защиту
-
ПР характерны для большинства больных РА и СКВ.
-
При РА и СКВ наиболее часто встречаются хронические ПР, в частности, депрессивные.
-
Сведения о наличии хронических стрессовых факторов, детских психических травм (родительской депривации) и определение типа аффективности позволяют прогнозировать развитие РТДС у больных РА и СКВ.
-
Выраженность депрессии при РА и СКВ ассоциируется с выраженностью аутоиммунного воспаления.
-
Хронический психосоциальный стрессовый фактор и хроническая депрессия усугубляют течение и исходы РА и СКВ.
-
Хроническая депрессия и её длительность влияют на выживаемость и смертность больных СКВ.
-
Своевременное выявление и лечение ПР позволяет повысить эффективность терапии и улучшить прогноз при РА и СКВ.
Конкретное участие автора в получении научных результатов
На основе анализа имеющихся литературных данных, посвященных изучаемой проблеме, автором определены цель и задачи исследования, выбраны оптимальные методы для проведения научной работы. Автором были разработаны протоколы исследований, сформированы специальные электронные базы для хранения, накопления и использования данных на 125 больных РА и 180 - СКВ; выполнена статистическая обработка материала. На клинической базе ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН автором лично проведен физикальный осмотр обследуемых лиц, анализ клинико-лабораторных данных, результатов клинико-психопатологического и клинико-психологического обследования. Полученные результаты были обобщены, проанализированы, обсуждены и сопоставлены с литературными данными, на их основании сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику. Результаты исследования отражены в публикациях, в которых личный вклад автора составляет не менее 85%.
Внедрение в практику
Основные результаты работы, проведенной в рамках программы "Стрессовые и депрессивные расстройства при системной красной волчанке и ревматоидном артрите" (тема № 318), утвержденной РАМН (регистрационный номер 01.2.006.10653, УДК (616.72-002.-77 + 616.5-002.-525.2)-06:616.89), внедрены в практику ФГБУ "НИИР им. В.А. Насоновой" РАМН и ФГБУ "Московский НИИ психиатрии" Минздрава России. Для выявления и коррекции ПР у больных РА и СКВ совместно с медицинскими психологами и психиатрами ФГБУ "Московский НИИ психиатрии" Минздрава России проводится их скрининг и психопатологическая диагностика. С целью ранней диагностики ПР осуществляется динамическое наблюдение за больными РА и СКВ. Материалы работы использованы в написании главы «Психосоциальные аспекты ревматических заболеваний» в национальном руководстве по ревматологии (под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008). Изданы методические рекомендации для врачей "Стрессовые факторы и расстройства тревожно-депрессивного спектра у больных системными ревматическими заболеваниями: принципы диагностики и фармакотерапии" (Москва, 2011).
Публикации
По материалам диссертации опубликована 41 печатная работа: 1 глава в монографии, 1 методические рекомендации для врачей, 22 научные статьи (21 в рецензируемых изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки РФ) и 17 тезисов, 12 из которых в зарубежной печати.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены: на Первом съезде ревматологов Урала (Тюмень, март 2006); конференции "Современные принципы терапии и реабилитации психически больных" (Москва, 2006); ежегодном Европейском конгрессе ревматологов EULAR (Париж, 2008 (постерные доклады), Копенгаген, 2009 (устный доклад), Рим, 2010 (постерные доклады), Лондон, 2011 (постерные доклады); Берлин, 2012 (постерные доклады), Мадрид, 2013 (постерный доклад)); 8-й Международной конференции по СКВ (Китай, Шанхай, июнь 2007); юбилейной научно-практической конференции Клинической больницы №85 ФМБА России "60 лет науке в практике" (Москва, 5 июня 2008 года); V Съезде ревматологов России (Москва, март 2009); ежегодной научно-практической конференции ФГБУ "НИИР" РАМН (Москва, октябрь 2009); Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007, 2009); общероссийской конференции «Взаимодействие специалистов в оказании помощи при психических расстройствах» (Москва, 2009); 2-м Восточно-Европейском психиатрическом конгрессе Ассоциации психиатров Восточной Европы и Балкан (Москва, 2009); ежегодной научно-практической конференции ФГБУ "НИИР" РАМН «Системные ревматические заболевания и спондилоартриты» (Москва, октябрь 2010); совещании региональной организации Всемирной Ассоциации Психиатров "Традиции и инновации в психиатрии" (Санкт-Петербург, июнь 2010); V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, ноябрь 2010); II Конгрессе ревматологов России (Ярославль, апрель 2011); ревматологической секции Московского общества терапевтов (Москва, сентябрь 2012); научно-практической конференции "Нейропсихиатрические и сомато-психиатрические проблемы современной медицины" (Самара, февраль 2013); 21-м Европейском конгрессе психиатров (Франция, Ницца, апрель 2013); VI съезде ревматологов России (Москва, май 2013); V Международном конгрессе «Нейрореабилитация-2013» (Москва, июнь 2013); заседании бюро Отделения Клинической Медицины РАМН (Москва, декабрь 2013).
Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании Ученого Совета ФГБУ "НИИР им. В.А. Насоновой" РАМН (протокол № 18 от 01 октября 2013 года).
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 371 странице машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 41 отечественный и 327 зарубежных источника, 3-х приложений. Диссертация проиллюстрирована 154 таблицами и 77 рисунками.
Провоспалительные цитокины и депрессия...
Цитокины представляют собой важнейшие сигнальные молекулы, передающие информацию между иммунной, эндокринной и нервной системами, а также внутри иммунной системы. Именно цитокины активируют специфические рецепторы иммунных, эндокринных и нейрональных клеток, влияя на их функцию. Цитокины - основные молекулы, влияющие на ГГНС и поддерживающие системное воспаление при РЗ и депрессии. Известно, что цитокины представляют собой довольно крупные белки (6-70 kDa), которые не проникают через гемато-энцефалический барьер (ГЭБ). Каким же образом цитокины влияют на головной мозг, вызывая депрессию? Описаны 5 способов такого влияния [160]: 1) пассаж цитокинов в мозг в местах, где ГЭБ ослаблен - через капилляры, локализующиеся вокруг третьего и четвертого желудочков; 2) активный транспорт цитокинов через ГЭБ с транспортными молекулами; 3) активация клеток, выстилающих сосуды мозга (включая эндотелиальные клетки и периваскулярные макрофаги), которые продуцируют цитокины и другие воспалительные медиаторы в паренхиму мозга; 4) трансмиссия сигналов цитокинов через рецепторы, ассоциированные с периферическими афферентными нервными волокнами (например, n.vagus), которые передают сигналы цитокинов в соответствующие регионы мозга, включая гипоталамус; 5) проникновение моноцитов/ макрофагов из периферической крови в мозг и высвобождение ими цитокинов. Ряд исследований демонстрируют, что именно молекулы NF-В являются важнейшими передатчиками сигналов цитокинов в мозг [160]. Кроме того, и глиальные элементы (астроциты и микроглия), и нейроны мозга могут продуцировать цитокины и экспрессировать рецепторы цитокинов [242]. Наиболее активно продуцируют в мозге цитокины клетки микроглии - эквивалент макрофагов. Известно, что в условиях стресса именно микроглия является важным субстратом воспалительного ответа в мозге [133]. Интересно, что уплотнение микроглии в некоторых областях мозга характерно для жертв суицида, страдавших большой депрессией и биполярным расстройством, а также для пациентов с шизофренией [313]. Помимо влияния цитокинов на функцию ГГНС, крайне важной для формирования симптомов РЗ и депрессии является их способность влиять на метаболизм нейротрансмиттеров - серотонина (5-hydroxytryptamine (5-НТ)), норадреналина, дофамина [160, 220, 242]. Гиперпродукция провоспалительных цитокинов приводит к снижению выработки аминокислоты триптофана - предшественника серотонина. Связано это с индуцирующим воздействием цитокинов на активность фермента индоламин-2,3-диоксигеназы, способствующего распаду триптофана до кинуренина и, соответственно, снижению концентрации триптофана, а вместе с ним – серотонина [77, 117, 161, 245, 295, 339, 363]. Кинуренин, в свою очередь, преобразуется в кинурениновую кислоту в астроцитах и квинолиновую кислоту в микроглии. Кинурениновая кислота ингибирует высвобождение глутамата, который может снижать синтез дофамина. Квинолиновая кислота оказывает нейродегенеративное действие на нейроны головного мозга, что способствует развитию деменции [220]. Интересно то, что снижение концентрации триптофана характерно лишь для хронического стресса или состояний, характеризующихся стабильно высокой концентрацией цитокинов. В условиях же острого стресса и/ или кратковременного повышения уровня цитокинов содержание триптофана/ серотонина в тканях мозга увеличивается, с чем и связан антидепрессивный, мобилизирующий эффект данных состояний [118]. Известно, что рецепторы серотонина присутствуют не только в нейронах, но и в других клетках, включая тромбоциты и активированные Т-лимфоциты, и серотонин участвует в регуляции функционирования этих клеток, в частности в регуляции иммунного ответа. Недавние исследования показали, что у пациентов РА, по сравнению с подобранными по полу и возрасту здоровыми лицами, снижено количество 5-HT2A рецепторов серотонина. Появились также работы, в которых авторы связывают снижение количества серотониновых рецепторов и нарушение обмена серотонина при РА с наличием генетического полиморфизма rs6313 (Т102С) гена рецепторов серотонина – 5-HTR2A. Кроме того, они отмечают ассоциацию между данным полиморфизмом и предрасположенностью к РА. Интересно отметить, что rs6313 HTR2A полиморфизм ассоциируется также с шизофренией [205]. Провоспалительные цитокины непосредственно влияют на синтез дофамина. Показано, что внутримышечное введение ИФН- лабораторным крысам приводило к снижению концентрации тетрагидробиоптерина и дофамина и к стимуляции выработки оксида азота (NO) [242]. Тетрагидробиоптерин - важный кофактор фермента тирозингидроксилазы, которая конвертирует тирозин в L-3,4-дигидроксифенилаланин (L-DOPA), необходимый для синтеза дофамина.
Цитокины также влияют на метаболизм глутамата, снижая экспрессию переносчиков глутамата и увеличивая высвобождение глутамата астроцитами и олигодендроцитами мозга. Увеличение концентрации глутамата приводит к снижению образования трофических факторов, в том числе мозгового нейротрофического фактора (BDNF), что снижает нейрорепарацию и способствует нейродегенерации. Интересно, что уменьшение числа глиальных элементов - олигодендроцитов в области миндалевидного тела является основной морфологической характеристикой большой депрессии [160].
Доказано, что помимо влияния на синтез нейротрансмиттеров, цитокины способны усиливать их обратный захват, усугубляя снижение концентрации серотонина, дофамина, норадреналина в синаптической щели, что поддерживает депрессивные симптомы [242].
В условиях хронического стресса провоспалительные цитокины, в большей степени это касается ИЛ-1, снижают нейрогенез, что также характерно для депрессии.
Таким образом, провоспалительные цитокины являются крайне важными молекулами, поддерживающими основные клинические проявления РЗ и депрессии, и потенциальными терапевтическими мишенями, воздействие на которые поможет справиться как с соматическими, так и с психическими проявлениями хронического воспалительного процесса.
Клинико-лабораторная характеристика больных СКВ на мо- мент включения в сследование
Соматические симптомы часто являются основными у пациентов с депрессией (в среднем у 65%). К наиболее частым соматическим симптомам депрессии (около 60%) относят боль. Локализация боли при депрессии может быть различной. Чаще пациенты жалуются на боль в суставах, спине, в области сердца, в животе и головную боль. Согласно другим источниками, хроническая боль, определяющаяся как практически ежедневная боль в течение как минимум трех месяцев, увеличивает риск развития депрессии в три раза. От 5 до 85% пациентов, предъявляющих жалобы на боль, имеют депрессию. У пациентов, предъявляющих жалобы на боль в двух и более различных областях, вероятность выявления депрессии выше в шесть раз, а у пациентов, испытывающих боль в трех различных областях – в восемь раз по сравнению с теми, кто испытывает боль в одной области [57]. Боль является самой частой жалобой у пациентов с РЗ. 87,9% пациентов с РА предъявляют жалобы на боль [304]. Основной причиной боли при РЗ считаются хроническое аутоиммунное воспаление, дефигурация и деструкция суставов. Депрессия как фактор, поддерживающий боль при РЗ, зачастую остается без внимания, хотя является существенной причиной, усугубляющей восприятие боли. Так J. Fifield и соавт. [128] отметили, что пациенты с РА, которые имели в анамнезе депрессивный эпизод, но не были в депрессии на момент исследования, предъявляли жалобы на более выраженную боль по сравнению с теми, у кого депрессии в анамнезе не было. A.J. Zautra и соавт.[365] показали, что пациенты с РА и рекуррентным депрессивным расстройством имеют более высокий уровень боли по сравнению с больными, которые никогда не имели депрессии или пережили единичный депрессивный эпизод. В более поздней работе B. W. Smith и A.J. Zautra [306] продемонстрировали, что тревога, депрессия, психосоциальный стресс и негативный аффект являются предикторами боли у женщин с РА. Исследование M. Kojioma и соавт. [206] показало независимое влияние выраженности депрессии и воспаления на боль у пациентов с РА, подчеркнув, тем самым, наличие патогенетической взаимосвязи между болью, воспалением и депрессией. В систематическом обзоре R.R. Edwards и соавт. [120] показали, что депрессия и способность к катастрофизации боли являются основными факторами, ассоциирующимися с выраженностью и чувствительностью к боли, ФН, воспалительной активностью, недостаточным эффектом проводимой терапии и ранней смертностью при РЗ. Н.С. Крыжановская в своем исследовании показала, что уровень субъективного восприятия боли у больных РА определяется в большей степени не особенностями течения заболевания, а психологическими факторами (сниженной стрессоустойчивостью, высоким уровнем раздражительности, импульсивности, эмоциональной напряженности) [23].
Депрессия усиливает боль, а боль - депрессию, приводя к формированию порочного круга, в условиях которого развивается резистентность к проводимой противовоспалительной и анальгетической терапии, ухудшается течение и прогноз РЗ [127, 259, 338]. Взаимосвязь боли и депрессии при РЗ обусловлена их едиными патогенетическими механизмами, связанными с дисфункцией ГГНС, гиперпродукцией провоспалительных цитокинов и их влиянием на болевые рецепторы (ноцицепторы), сопутствующим снижением концентрации нейротрансмиттеров (серотонина, норадреналина, дофамина) и связанного с этим уменьшением их модулирующего эффекта на нисходящие антиноцицептивные пути и развитием гипералгезии [65, 98, 202]. Именно данные патогенетические взаимосвязи объясняют низкий болевой порог, характерный для пациентов с РА и для пациентов с депрессией [106, 118, 134, 178, 183, 217, 219]. В развитии хронического болевого синдрома наряду с нарушенной модуляцией боли большую роль играет повышение возбудимости периферических и центральных (спиннальных) ноцицепторов – их сенситизация. Именно при РЗ и периферическая, и центральная сенситизация ноцицепторов обусловлена, преимущественно, воздействием на них цитокинов, хемокинов, факторов роста, кининов и простаноидов. КТГ также может воздействовать на ноцицепторы, вызывая их сенситизацию [57]. Сенситизированные нейроны в ответ на различные раздражители генерируют разряды с увеличенной частотой и сохраняют повышенную активность дольше. Кроме того, при РЗ, сопровождающихся хронической болью, недостаточно активизируется эндогенная антиноцицептивная система, объединяющая различные структуры периферической и центральной нервной системы.
Клинико-лабораторная характеристика и воспалительная активность РА в зависимости от наличия РТДС
Принимая во внимание имеющиеся представления об общности некоторых звеньев патогенеза, в частности, о роли аутоиммунного воспаления и провоспалительных цитокинов в патогенезе РТДС и РЗ была проанализирована связь уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6) с различными ПР при РА. Уровень провоспалительных цитокинов был определен у 45 пациентов РА, вошедших в исследование.
Отмечено, что уровень всех провоспалительных цитокинов (ФНО-, ИЛ-1, ИЛ-6) был выше у пациентов РА с различными РТДС при сравнении с больными без РТДС. Уровень ФНО- был выше у пациентов РА с малой (222,0 (0,01; 488,0) пг/мл) и большой (69,7 (0,01; 1011,7) пг/мл) депрессией по сравнению с пациентами с тревожными расстройствами (38,4 (24,4; 39,4) пг/мл) и больными РА без РТДС (20,5 (0,01; 41,0) пг/мл). Концентрация ИЛ-1 была выше у пациентов РА с тревожными расстройствами (2,85 (0,37; 4,68) пг/мл), малой (2,45 (0,01; 4,9) пг/мл) и большой (1,69 (0,16; 6,91) пг/мл) депрессией по сравнению с больными без РТДС (0,11 (0,01; 0,21) пг/мл). Содержание ИЛ-6 было наиболее высоким у пациентов с тревожными расстройствами (39,1 (2,6; 85,3) пг/мл) по сравнению с пациентами без РТДС (16,8 (5,45; 96,4) пг/мл), пациентами с большой (9,55 (4,2; 90,3) пг/мл) и малой (2,65 (1,55; 143,9) пг/мл) депрессией. Однако статистически значимых различий между группами получено не было, по всей вероятности, из-за малочисленности групп. Статистически значимые различия были получены при сравнении уровня провоспалительных цитокинов в зависимости от наличия УКР. Уровень ФНО- (61,3 (31,9; 701,4) vs 0,01 (0,01; 228,7) пг/мл, р 0,05) и ИЛ-1 (3,18 (0,2; 6,45) vs 0,01 (0,01; 3,86) мг/мл, р 0,05) был значимо выше у пациентов РА с УКР по сравнению с больными без УКР. В связи с преобладанием у пациентов РА с УКР нарушений логического мышления (выявлены у 70% больных с КН) сходные закономерности в отношении уровней провоспалительных цитокинов были получены при сравнении больных с нарушениями логического мышления и без таковых. Интересно, что у пациентов РА с нарушением логического мышления был статистически значимо выше уровень ФНО- (327,7 (39,4; 1011,6) vs 4,1 (0,01; 69,6) пг/мл, р 0,05) и ИЛ-6 (19,4 (4,8; 253,2) vs 2,6 (1,3; 23,6) пг/мл, р 0,05) (таблица 60).
Учитывая данные литературы о том, что провоспалительные цитокины являются основной "биологической причиной" усталости, мы проанализировали связь уровня провоспалительных цитокинов с наличием клинически значимой усталости. Среди обследованных 45 пациентов РА клинически значимая усталость (FSS 4баллов) была выявлена у 36 (80%). При анализе уровней провоспалительных цитокинов в зависимости от наличия клинически значимой усталости у обследуемых больных РА выявлено, что концентрация ФНО- (71,7 (22,5; 409,3) vs 39,4 (38,4; 41,0) пг/мл) была выше у пациентов с клинически значимой усталостью. Медиана уровня ИЛ-1 (2,85 (0,21; 4,68) vs 0,37 (0,03; 4,9) пг/мл) и ИЛ-6 (157,4 (74,0; 169,3) vs 4,12 (1,3; 253,2) пг/мл) была выше у пациентов без клинически значимой усталости, однако максимальная концентрация данных цитокинов была выявлена именно у пациентов с клинически значимой усталостью.
Мы проследили также связь выраженности боли с уровнем провоспалительных цитокинов. Среди 45 обследованных пациентов РА максимально выраженную боль (7-10 баллов по шкале BPI) испытывали 17 (37,8%) пациентов, боль средней интенсивности (5-6 баллов по шкале BPI) - 12 (26,7%) и слабую боль (1-4 балла по шкале BPI) - 16 (35,5%) больных. Уровень ФНО- был выше в группе пациентов РА с сильной (327,7 (0,01; 2275,2) пг/мл) и средней (52,9 (4,1; 391,2) пг/мл) выраженностью боли, по сравнению с пациентами с минимальной выраженностью боли (40,2 (38,4; 69,6) пг/мл). Различия были статистически достоверны (р=0,042) при сравнении группы с сильной и слабой болью. Концентрация ИЛ-1 по медиане была выше у пациентов РА со средней (4,9 (4,8; 6,0) пг/мл) и максимальной (1,69 (0,01; 17,3) пг/мл) интенсивностью боли, и ниже - у пациентов с минимальной выраженностью боли (0,2 (0,01; 2,85) пг/мл). Различия между уровнем ИЛ-1 у пациентов с минимальной и средней выраженностью боли были статистически значимыми (р=0,044). Медиана уровня ИЛ-6 была, напротив, выше у пациентов с минимальной выраженностью боли (48,8 (3,5; 121,4) пг/мл) и ниже у пациентов с максимальной болью (19,4 (2,2; 90,3) пг/мл) и болью средней интенсивности (9,1 (2,5; 704,3) пг/мл) (таблица 61). аффективности. Выявленные различия, однако, статистически не значимы. Таким образом, наличие и выраженность РТДС и КН у больных РА ассоциируется с более высоким уровнем провоспалительных цитокинов, в первую очередь - ФНО- и ИЛ-1. Выраженная боль и усталость при РА сопровождаются повышением концентрации ФНО- и ИЛ-1 и являются наиболее частыми клиническими проявлениями хронического системного иммуновоспалительного процесса, объединяющего РА и РТДС. У пациентов РА с тоскливой и апатической аффективностью выявлялся более высокий уровень провоспалительных цитокинов. Все выявленные особенности косвенно подтверждают роль аутоиммунного воспаления, сопровождающегося повышением уровня провоспалительных цитокинов, в патогенезе РТДС и УКР при РА.
Социально-демографические показатели и психические расс тройства при СКВ
Сертралин назначали в начальной суточной дозе 12,5-25мг однократно утром. Лечение проводилось на фоне стандартной терапии СКВ. В 6 случаях в конце первой недели лечения суточную дозу препарата увеличивали до 50 мг. При наступлении быстрого, в течение трёх дней, положительного эффекта препарата суточная доза не повышалась и в большинстве случаев составляла 25 мг в сутки. Препарат хорошо переносился больными - каких-либо нежелательных явлений, несовместимости с препаратами, использующимися для лечения СКВ, отмечено не было. Миансерин назначали 35 больным, 30 женщинам и 5 мужчинам. В данную группу вошли пациенты среднего возраста 49,1±2,2 лет, со средней длительностью РТДС 147±59,6 мес. и средней длительностью СКВ 191,7±61,9 мес. Среди РТДС в данном группе были выявлены: единичный депрессивный эпизод - у 5 (14,3%), рекуррентное депрессивное расстройство - у 9 (25,7%) пациентов, дистимия – у 14 (40,0%) пациентов, расстройство адаптации - у 3 (8,6%), ГТР - у 4 (11,4%) пациента. По типу аффективности больные распределились следующим образом: тоскливая аффективность - у 17 (48,6%) пациентов, апатическая – у 13 (37,1%), тревожная - у 5 (14,3%) пациентов.
По психопатологической структуре РТДС у 27 (77,1%) больных были отнесены к тоскливому, у 7 (20,0%) - к тревожному, у 1 (2,9%) – к апатическому диапазонам тревожно-депрессивного спектра. Миансерин назначали в начальной суточной дозе 7,5 - 15 мг в вечернее время. В ряде случаев (7 пациентов) доза доводилась до 30 мг. Иногда, при начальном назначении препарата отмечалась легкая, субъективно благоприятная седация в первой половине дня, которая исчезала или уменьшалась после третьего дня терапии. Нормализация ночного сна наступала в первые дни приема препарата. Как и в первой группе пациентов, не было отмечено нежелательных явлений, препарат хорошо переносился и сочетался с основной терапией СКВ. Амитриптилин был назначен 3 больным, 1 мужчине и 2 женщинам. В данную группу вошли пациенты, средний возраст которых составил 33,0±8,3 года, со средней длительностью РТДС 20,0±9,8 мес. и средней длительностью СКВ 85,6±41,9 мес. У 2 пациентов был диагностирован текущий депрессивный эпизод (1 - единичный и 1 - рекуррентный) и у 1 пациентки - расстройство адаптации с преобладанием тревожной симптоматики. По типу аффективности больные с депрессивным эпизодом соответствовали тревожной аффективности, пациентка с расстройством адаптации - апатической аффективности. Амитриптилин назначался в дозе 10-20 мг/сут в вечернее время. Так же как и при назначении миансерина в начале терапии в первой половине дня у пациентов отмечалась легкая седация, которая исчезала через несколько дней приема препарата. Нормализация ночного сна отмечалась практически после приема первой дозы препарата, достаточно выраженным оказывалось анксиолитическое и связанное с ним антидепрессивное действие.
Препарат хорошо переносился пациентами, нежелательных явлений отмечено не было. Флупентиксол назначали 6 пациентам, 1 мужчине и 5 женщинам, у которых, помимо тревожно-депрессивной симптоматики, было выявлено УКР в виде нарушения логического мышления. В большинстве случаев препарат назначался после курса антидепрессантов, при сохранении КН. В данную группу вошли пациенты, средний возраст которых составил 41,1±3,7 года, средняя длительность РТДС составила 134,8±40,2 мес., средняя длительность СКВ 167,7±38,8 мес. Из РТДС у данных пациентов была преимущественно диагностирована дистимия - у 5 (83,3%) человек, и ГТР - у 1 (16,7%) человек. РТДС у 1 пациента были отнесены к тоскливому и у 5 – к апатическому диапазонам тревожно-депрессивного спектра. По типу аффективности больные распределились следующим образом: апатическая – 4 (66,7%), тоскливая – 2 (33,3%) пациента. Для всех пациентов, которым назначали флупентиксол, был характерен высокий показатель по шкале восприятия стресса PSS-10. Флупентиксол назначался в начальной суточной дозе 1 мг - 2 раза по 0,5 мг в утреннее и дневное время. В ряде случаев (3 пациента) доза доводилась до 2 мг. Нежелательных явлений не наблюдалось, препарат хорошо переносился и сочетался с основной терапией СКВ. Анализ динамики РТДС показывает, что при терапии флупентиксолом быстрее редуцируется тревожная симптоматика - достоверное улучшение наступает в конце первой недели терапии, тогда как депрессивная симптоматика и переживания, связанные со стрессовой ситуацией начинают достоверно уменьшаться с конца второй недели терапии. Влияние терапии флупентиксолом на логическое мышление было оценено с помощью блока диагностических методик (классификация, исключение четвертого лишнего, пиктограмма). В отличие от оценки влияния флупентиксола на РТДС, когнитивные функции оценивали при первичном обследовании, на 14 и 21 день терапии.
Анксиолитики (гидроксизина гидрохлорид и морфолиноэтилтиоэтоксибензимидазола дигидрохлорид) принимали 6 пациенток, средний возраст которых составил 29,2±3,9 лет, средняя длительность РТДС - 8,2±1,9 месяца, средняя длительность СКВ - 123,4±31,3 мес. У 3 (50%) пациенток было диагностировано ГТР и у 3 (50%) - расстройство адаптации с выраженной тревожной симптоматикой. Выявленные ПР были отнесены к тревожному спектру. По типу аффективности больные распределились следующим образом: апатическая – 4 (66,6%), тревожная - 1(16,7%), тоскливая – 1 (16,7%) пациент. Морфолиноэтилтиоэтоксибензимидазола дигидрохлорид (Афобазол) назначался в дозе 10 мг - 3 раза в день, гидроксизина гидрохлорид (Атаракс) - в суточной дозе 50 мг (12,5 мг - утром и днем и 25 мг на ночь). Длительность приема составила 2-6 недель.
