Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Обзор литератры .18
1.1. Современные представления о ревматоидном артрите .18
1.2. Исторические аспекты УЗ – диагностики 27
1.3. Достоверность результатов сонографии 32
1.4. Сонодиагностика патологических изменений мышечно- cкелетной системы . 33
1.5. Роль сонографии в диагностике воспалительных и деструктивных изменений суставов 37
1.6. Клинико-лабораторные и УЗ – параллели 41
1.7. Возможности сонографии в оценке эффективности терапии .44
1.8. Значение сонографии в оценке статуса ремиссии и прогноза
болезни 47
Глава 2. Материал и методы исследования 54
2.1. Дизайн исследования 54
2.1.1. Характеристика обследованных больных 55
2.1.2. Характеристика контрольной группы 58
2.2. Методы обследования .59
2.2.1. Клинические методы исследования 59
2.2.2. Лабораторные методы исследования .61
2.2.3. Лучевые методы исследования .61
2.3. Статистический анализ .69
Глава 3. Диагностика воспалительных и деструктивных изменений суставов кистей и стоп 70
3.1. Диагностика воспалительных изменений суставов 70
3.1.1. Результаты клинической и ультразвуковой оценок воспалительной активности в суставах кистей .70
3.1.2. Результаты клинической и ультразвуковой оценок воспалительной активности в суставах стоп .77
3.2. Взаимосвязь ультразвуковых признаков синовита с клинико- лабораторными показателями воспалительной активности .79
3.3. Инструментальная диагностика структурных изменений суставов .83
3.3.1. Результаты рентгенологической и ультразвуковой оценок структурных изменений в суставах кистей 83
3.3.2. Результаты рентгенологической и ультразвуковой оценок структурных изменений в суставах стоп .86
3.4. Сравнительная оценка результатов рентгенографии, УЗИ и МРТ в диагностике эрозивных изменений суставов кистей .87
3.5. Диагностика прогрессирования деструкции по данным УЗИ и рентгенографии 96
3.6. Взаимосвязь функционального статуса с данными артросонографии и клинико-лабораторными параметрами воспалительной активности...103
3.7. Сравнительный анализ артросонографии кистей у здоровых добровольцев и пациентов с ревматоидным артритом 105
Глава 4. Мониторинг терапевтического ответа и оценка прогноза у пациентов с ревматоидным артритом на фоне терапии тоцилизумабом .110
4.1. Результаты оценки эффективности терапии тоцилизумабом по данным УЗИ суставов кистей .110
4.2. Результаты оценки рентгенологических исходов на фоне терапии тоцилизумабом .118
4.3. Результаты оценки УЗ - критериев ремиссии на фоне терапии тоцилизумабом .127
4.3.1. Динамика клинико-лабораторной и УЗ – ремиссии у больных, получавших тоцилизумаб .127
4.3.2. Динамика функционального статуса пациентов, получавших тоцилизумаб 131
4.3.3. Взаимосвязь структурных изменений в суставах по данным рентгенографии с УЗ-критериями ремиссии .132
Глава 5. Обсуждение полученных результатов 134
Выводы .164
Практические рекомендации .166
Список литературы
- Сонодиагностика патологических изменений мышечно- cкелетной системы .
- Характеристика контрольной группы
- Результаты клинической и ультразвуковой оценок воспалительной активности в суставах стоп
- Результаты оценки рентгенологических исходов на фоне терапии тоцилизумабом
Введение к работе
Актуальность темы
Ревматоидный артрит (РА) - хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся персистирующим воспалением синовиальной мембраны и деструкцией суставов в первые несколько лет от дебюта болезни [Насонов Е.Л.,2002; Каратеев Д.Е., 2013; Emery P. et al.,2011].
В течение первого года заболевания около 30% пациентов имеют временную или стойкую нетрудоспособность, достигающую к пятому году болезни 60% [Насонов Е.Л., 2004; Allaire S. et al., 2009]. Усредненные годовые затраты на 1 пациента с РА в Европе составляют - 13,5 тыс. евро, а в США – 21 тыс. евро [Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., 2010; Furneri G. et al., 2012].
Уже на ранней стадии болезни под влиянием разнообразных нарушений в системе иммунитета запускается сложный механизм формирования ангиогенеза и хронического воспаления, приводящий к прогрессирующей костной деструкции преимущественно суставов кистей и стоп [Koch A.E.,1998; Pap T. et al., 2005].
Основной постулат современной концепции РА - максимально ранняя диагностика и активная терапия, направленные на сохранение функциональных возможностей и высокого качества жизни пациентов [Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А. и соавт., 2012; Smolen J. и соавт., 2010; Felson D. и соавт.,2011].
Вариабельность течения и темпов прогрессирования, субъективность клинической оценки и низкая информативность рентгенографии к начальным структурным изменениям суставов [Backhaus M. et al., 1999; Devauchelle-Pensec V. et al., 2001] определяют трудности диагностики РА и необходимость ранней верификации предикторов неблагоприятного прогноза.
Вопрос о том, какие из маркеров прогноза отражают наиболее тесную связь с показателями рентгенологического прогрессирования, остается открытым.
Целью терапии РА является достижение стойкой ремиссии заболевания [Насонов Е.Л, 2012; Smolen J. et al., 2010; Felson D. et al., 2011]. Однако состояние ремиссии, зафиксированное по индексам активности не всегда эквивалентно полному отсутствию воспаления.
У больных даже с клинической ремиссией в ряде случаев продолжается прогрессирование деструктивных изменений суставов [Brown A.K. et al., 2006; Balsa A. et al., 2010].
Благодаря чувствительным методам визуализации, таким как ультразвуковое исследование (УЗИ) и магнитно-резонансная томография (МРТ), стало возможным верифицировать субклинический синовит, который ассоциируется с неудовлетворительными клиническими и функциональными исходами у пациентов с РА [McGonagle D. и соавт., 1999; Wakefield R.J. и соавт., 2003; Naredo E. и соавт., 2007]. В этом контексте интересны факты о влиянии гиперваскуляризации синовии по данным энергетического допплеровского картирования (ЭД) на прогрессирование структурных изменений суставов, даже у лиц, достигших клинической ремиссии [Brown A. et al., 2008; Ozgocmen S. et al.,2008; Scir C. et al., 2009; Saleem B., et al., 2011; Peluso G. et al., 2011; Foltz V., 2012].
О значимости поставленной проблемы свидетельствует международное исследование TURA (Targeted Ultrasound in RA) по «таргетной» терапии РА, которое в числе основных задач ставит оценку возможностей применения сонографии в рутинной клинической практике и их влияние на исходы болезни [Wakefield R. et al., 2012].
В отечественной литературе нет четких данных о прогностическом значении сонографии в оценке рентгенологического прогрессирования деструктивных изменений в суставах и контроле активности болезни в целом. Таким образом, всё изложенное выше определило актуальность изучаемой проблемы.
Цель работы
Определить диагностическую значимость высокочастотной сонографии с использованием ЭД при оценке воспалительных и деструктивных изменений суставов кистей и стоп; изучить динамику УЗ – параметров, их роль в оценке прогноза болезни у пациентов с различной длительностью РА при мониторинге ответа на терапию.
Задачи исследования
1. Проанализировать частоту и локализацию УЗ - признаков воспалительных и деструктивных изменений суставов кистей и стоп по данным количественных и полуколичественных методов оценки.
2. Изучить связь УЗ - характеристик с демографическими данными, клинико-лабораторными признаками воспаления, параметрами лучевых методов визуализации и показателями качества жизни.
3. Представить суставные индексы, имеющие диагностическое и прогностическое значение.
4. Изучить возможность применения сонографии для оценки эффективности терапии гуманизированными моноклональными антителами к рецепторам ИЛ 6.
5. Определить наличие взаимосвязи между динамикой рентгенологического прогрессирования и показателями клинико-лабораторной и УЗ – ремиссии.
Научная новизна
-
Впервые в России представлен алгоритм методики УЗИ мелких суставов кистей и стоп, позволяющий осуществлять детальную оценку воспалительных и деструктивных изменений суставов у пациентов с РА.
-
Предложен УЗ - индекс эрозий наиболее часто поражаемых суставов кистей (УЗ-Эр-10) для оценки темпов прогрессирования деструкции и прогнозирования неблагоприятного течения болезни у пациентов с ранним РА (РРА).
-
Впервые в России проведен УЗ-мониторинг эффективности терапии ГИБП (тоцилизумаб; ТЦЗ) с помощью сонографии суставов кистей. Доказана целесообразность применения ЭД для объективизации активности синовиального воспаления и возможность использования упрощенных УЗ - индексов синовита суставов доминирующей кисти (В-режим) в группе РРА.
-
Впервые в России изучена связь клинико-лабораторной и УЗ – ремиссии с динамикой рентгенологического прогрессирования. Показано несоответствие сонографических параметров воспаления с клиническим и функциональным статусом пациентов, тогда как прогрессирование деструктивного процесса взаимосвязано с персистирующим субклиническим синовитом.
Практическая значимость
-
Обосновано включение сонографии суставов кистей и стоп с использованием энергетического допплеровского картирования в комплексный алгоритм обследования пациентов с РА.
-
Разработана методика использования УЗИ для точной оценки активности синовиального воспаления и прогнозирования развития деструкции суставов при РА.
-
Продемонстрирована необходимость применения сонографии для оценки эффективности терапии и выявления предикторов неблагоприятного течения болезни, прежде всего прогрессирования деструкции.
Положения, выносимые на защиту
-
УЗИ «таргетных» (целевых) суставов кистей и стоп (лучезапястного (ЛЗС), межзапястного (МЗС), II и III пястно-фаланговых (ПФС), II и III проксимальных межфаланговых (ПМФС), II и V плюснефаланговых суставов (ПлФС)) способствует ранней диагностики воспалительных и деструктивных поражений.
-
Количественная оценка структурных изменений суставов при помощи УЗ - индекса деструкции в первые 6 мес. болезни – эффективный и экономичный метод ранней верификации пациентов с быстропрогрессирующим течением РА, нуждающихся исходно в более агрессивной терапии.
-
УЗ - мониторинг синовита суставов кистей в режиме ЭД дает возможность оценить эффективность терапии ГИБП, а упрощенные УЗ - индексы синовита суставов доминирующей кисти (в том числе одного лучезапястного сустава) в режиме «серой» шкалы являются доступной альтернативой для пациентов с РРА.
-
Прогрессирование рентгенологической деструкции взаимосвязано с УЗ-параметрами воспаления внутрисуставной и периартикулярной локализации (остаточным синовитом и теносиновитом локтевого разгибателя запястья).
-
Применение УЗИ для подтверждения ремиссии позволяет более корректно оценивать статус пациентов с РА, прогнозировать стабильность ремиссии и темпы рентгенологического прогрессирования структурных изменений суставов.
Конкретное участие автора в получении научных результатов
Выполнен анализ литературных данных, посвященных исследуемой проблеме, определены задачи и методы для проведения научной работы.
Автор освоил курс по УЗ-диагностике заболеваний суставов под руководством сотрудников лаборатории инструментальной и УЗ – диагностики ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН (руководитель курса - к.м.н. Пушкова О.В.). Изучил методику и возможности сонографии для диагностики и лечения пациентов с РА при участии эксперта EULAR по вопросам сонографии – профессора отдела ревматологии и клинической иммунологии больницы при университете Шарите (Берлин, Германия) M. Backhaus. Самостоятельно проводил УЗИ суставов и оценивал патологические изменения согласно критериям OMERACT.
Полученные результаты были обобщены, проанализированы и обсуждены, сформулированы выводы и практические рекомендации, которые были внедрены в практику обследования и ведения пациентов.
Внедрение в практику
Основные результаты исследования внедрены в клиническую практику лаборатории инструментальной и УЗ – диагностики ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН, ревматологического отделения НУЗ «НКЦ ОАО «РЖД» г. Москвы.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ежегодной научной конференции «Новые подходы к диагностике и лечению ревматических заболеваний» (Москва, 2009), II Всероссийском конгрессе ревматологов России, (Ярославль, 2011), Всероссийской конференции «Ревматология в реальной клинической практике», (Владимир, 2012), VI съезде ревматологов России (Москва, 2013), II Евразийском конгрессе ревматологов (Москва, 2014), а также на ежегодных Европейских конгрессах ревматологов EULAR (Лондон, 2011; Берлин, 2012; Мадрид, 2013; Париж 2014).
Первичная экспертиза диссертации проведена на заседании ученого совета ФГБУ «НИИР им. В.А. Насоновой» РАМН 04 марта 2014 года (директор – академик РАМН Е.Л.Насонов).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 32 печатных работы, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикаций основных результатов диссертационных исследований, 27 тезисов, в том числе 9 – в международной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 227 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав с изложением материалов и методов исследования, собственных результатов, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы и 3 приложения. Диссертация иллюстрирована 27 таблицами и 37 рисунками. Библиографический указатель содержит 300 источников, в том числе 53 отечественных и 247 иностранных.
Сонодиагностика патологических изменений мышечно- cкелетной системы .
Распространенность, высокая инвалидизация, снижение ожидаемой продолжительности жизни, объективные трудности адекватной медикаментозной терапии и значительные финансовые затраты государства определяют важное медико-социальное и экономическое значение РА. РА - это хроническое аутоиммунное заболевание, характеризующееся персистирующим воспалением синовиальной мембраны, вызывающим развитие деструктивных поражений суставов в первые несколько лет от дебюта болезни [243]. По результатам последнего эпидемиологического исследования, проведенного на популяционной выборке взрослых жителей России [11], распространенность РА составила 0,61 % (610 на 100 тыс. населения). Диагностика РА включает признаки воспалительной активности и наличие костных деструкций в суставах кистей и стоп [54]. Как правило, первыми в патологический процесс вовлекаются вторые и третьи ПФС, ПМФС, суставы запястья [4,108], а также мелкие суставы стоп, поражение которых в большинстве случаев протекает субклинически [240]. Решающее значение в суставной деструкции отводится развитию паннуса. Хроническое воспаление синовиальной мембраны, повышение Т- и В-клеточных иммунных реакций определяют формирование опухолеподобной пролиферации синовии [40, 152]. В ряде работ доказано, что гиперваскуляризация и ангиогенез синовиальной мембраны - главные предикторы, ответственные за инвазию и деструктивное «поведение» ревматоидного паннуса [118,174,221]. Ранним признаком РА является развитие так называемой «новой» капиллярной сети внутри синовиальной оболочки, которая обеспечивает поставку клеток и питательных веществ в инвазивный паннус. Формирование неоваскуляризации представляет собой целый «каскад» реакций, в частности, активацию сосудистых эндотелиальных клеток провоспалительными цитокинами, деградацию эндотелиального матрикса под влиянием протеаз, хемотаксис эндотелиальных клеток и развитие «новых» капилляров. Данный процесс регулируется относительным балансом про- и антиангиогенных стимулов, отвечающих за активацию и подавление пролиферации эндотелиальных клеток [82,119]. Одним из цитокинов, принимающим активное участие в данном процессе, считается сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) [218]. С другой стороны, матриксные металлопротеиназы 2 и 9 (ММП-2,-9) играют ключевую роль в деградации суставного хряща как путем стимуляции ангиогенеза, так и за счет прямого повреждения хрящевого матрикса [83]. В тоже время при анализе синовиальной жидкости было продемонстрировано наличие достоверно высокой концентрации активированного протеина С у пациентов с РА в отличие от больных остеоартрозом (ОА). Более того, отмечалась статистически значимая прямая корреляция между уровнем активированного протеина С и активной ММП-2 в синовиальной жидкости. Установлено, что концентрация последней коррелирует с рентгенологическим прогрессированием у пациентов с ранним агрессивным синовитом [68].
Появляются сведения о важной роли ММП-3 в формировании костной деструкции у пациентов с РА [163]. Так, в проспективном 8-летнем наблюдении за 118 пациентами с РРА ( 2 лет) было показано, что базальный уровень ММП-3, наряду с серопозитивностью по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и исходными показателями рентгенологической деструкции, являются независимыми предикторами структурного прогрессирования у больных РА. Вместе с тем неоднозначно значение остеокластов в генезе костной резорбции при РА [59,144,227]. Несколько исследований показали, что остеопротегерин лиганд (OPGL), названный также как рецептор активатор ядерного фактора kB лиганд (RANKL), необходимый для дифференциации остеокластов, и его рецептор RANK находят в синовиальной мембране больных РА [145].
Таким образом, становится очевидным, что уже в ранней стадии болезни под влиянием разнообразных нарушений в системе иммунитета запускается сложный механизм формирования ангиогенеза и хронического воспаления, приводящий к прогрессирующей суставной деструкции преимущественно суставов кистей и стоп. Одним из важных факторов, определяющим скорость и характер прогрессирования костно-суставной деструкции, является активность воспалительного процесса в суставах [22,50].
Предотвращение деструктивных повреждений в дебюте заболевания способствует сохранению функционального статуса больного и улучшению отдаленного прогноза болезни [19,40,219]. Доказано, что единственным реальным способом остановить неуклонное прогрессирование РА является максимально ранняя диагностика и раннее начало активной терапии под тщательным контролем ее эффективности и переносимости [23, 32,49,146, 147, 247].
Полиморфизм клинического течения и темпов прогрессирования определяют трудности диагностики РА и необходимость ранней верификации предикторов неблагоприятного течения болезни [23, 30,109]. К известным факторам риска быстрого прогрессирования РА относят возраст дебюта болезни, высокую клинико-лабораторную активность воспалительного процесса, серопозитивность по ревматоидному фактору (РФ) и АЦЦП, носительство HLA-DRB1 04, неэффективность БПВП в течение 6 мес. и наличие эрозивных изменений на рентгенограммах или МРТ [3,12,21,109,198,199,243,272].
Вопрос о том, какие из маркеров неблагоприятного прогноза отражают наиболее тесную связь с показателями рентгенологического прогрессирования, остается дискутабельным.
По мнению одних авторов [71], структурное повреждение суставов имеет место даже при нормальных значениях острофазовых показателей. Другими [56] отмечено, что у пациентов с ЧПС1 наблюдаются более высокие показатели структурного прогрессирования независимо от лабораторных данных, чем у лиц с высокой лабораторной активностью, но не имеющих клинически пораженных суставов. В исследованиях третьих [286,287], четко прослежено, что повышение уровней СОЭ и СРБ являются наиболее значимыми предиктором рентгенологического прогрессирования. В тоже время клиническая оценка суставов достаточно субъективна и не всегда достоверна, поскольку результаты могут широко варьировать в зависимости от опыта исследователя [168]. Замечено, что пациенты, имеющие высокий риск прогрессирования болезни, представляют собой потенциальных претендентов, нуждающихся в более агрессивных терапевтических подходах. Большие надежды возлагают [45] на ГИБП, которые доказали свою эффективность, благодаря быстрому подавлению клинической активности и замедлению структурного прогрессирования.
Идеальной целью терапии больных РА является достижение стойкой ремиссии заболевания [40,107]. Понятие клинической ремиссии должно включать в себя полное отсутствие клинических симптомов и лабораторных нарушений, свидетельствующих о воспалении [4].
Характеристика контрольной группы
Многие эксперты сходятся во мнении, что состояние клинической ремиссии в ряде случаев не ассоциировано с отсутствием структурного прогрессирования суставов и благополучным прогнозом болезни [70,71,88,196, 229]. Более того, примерно у 52% пациентов, достигших клинической ремиссии, вновь развивается обострение в течение последующих 24 мес. [70], что, по всей вероятности, свидетельствует о персистировании субклинической активности РА. В ряде работ показано, что примерно у 94% больных в клинической ремиссии сохраняются УЗ – признаки синовита при исследовании в «серой» шкале и у 60% пациентов отмечается гиперваскуляризация синовии в режиме ЭД [70,71,74,135,203,216,224,258,293].
Накапливается все больше информации о прогностическом значении субклинического воспаления как маркера неблагоприятного течения РА. По данным C. Scire и соавт. (2009) [259] при обследовании 106 пациентов с РРА (средняя длительность – 3,8 мес.) было показано, что наличие даже 1 сигнала васкуляризации синовии в период клинической ремиссии, существенно увеличивает риск обострения РА в краткосрочном прогнозе (периоде) болезни (6 мес.).
Представляется важным и выявленные в данной работе высокие значения прогностической ценности отрицательного результата («negative predictive value») ЭД (92,3%), которые свидетельствуют о том, что отсутствие гиперваскуляризации синовии (более 90 %) подтверждает стабильность статуса ремиссии. Кроме того, авторы подчеркивают, что только активность по данным ЭД коррелировала с уровнем СРБ в период ремиссии, отражая тесную связь с системным воспалительным процессом. Близкие результаты отметили V. Foltz и соавт. (2012) [135], которые исследовали прогностическое значение сонографии (билатеральная оценка запястья, II,III,V ПФС и II,III,V ПлФС) и низкопольной МРТ с контрастированием (доминирующая кисть - запястье, II,III,V ПФС) у 58 пациентов, достигших клинической ремиссии или низкой активности по DAS44. Авторы установили, что только гиперваскуляризация по ЭД, ее исходные значения - степень выраженности - являются независимым прогностическим маркером последующего обострения и рентгенологического прогрессирования в течение года (OR 1,4; 95% ДИ 1,1;1,9). В отношении показателей МРТ подобных взаимосвязей отмечено не было, хотя признаки синовита и отек костного мозга выявлялись в 96,5 % и 31,8 % случаев, соответственно. Следовательно, гиперваскуляризация синовии (ЭД 1) может быть расценена как специфический маркер «активного» синовита и независимый предиктор обострения болезни. Прогностические возможности сонографии все чаще побуждают ученых к проведению дальнейших клинических исследований, направленных на детальное изучение данного феномена. S. Ozgocmen и соавт. (2004) [215] при сравнении УЗ-признаков синовита ПФС (В-режим, ЭД и D-режим – спектральный допплер) с показателями локальной минеральной плотности кисти по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии и деструктивным процессом по методу SHS у пациентов РА, выявили прямую корреляционную зависимость ЭД-синовита со счетом SHS и обратную – между допплеровским индексом резистентности и минеральной плотностью ПФС, с одной стороны и счетом SHS - с другой. Подобную тенденцию ученые связывают с влиянием ангиогенеза и гиперваскуляризации синовии на процессы костной резорбции и структурного прогрессирования в суставах. В 2007 г. E. Naredo и соавт. (2008) [210] на когорте из 42 пациентов с РРА, получающих стандартные БПВП, установили четкую взаимосвязь васкулярных потоков синовии на 6 мес. с динамикой деструктивного процесса к году наблюдения. Cхожие результаты об ассоциации синовита по данным ЭД с рентгенологическим прогрессированием структурных изменений в периоде клинической ремиссии у 102 пациентов ДтРА на фоне терапии БПВП представлены в работе Brown A. и соавт. (2008) [71]. J. Fukae и соавт. (2011) [130] показали, что регресс синовита мелких суставах кистей (более чем на 70%) на 8 нед. терапии ГИБП (АДА и ТЦЗ), приводит к достоверному подавлению рентгенологического прогрессирования к 6 мес. наблюдения, в то время как персистирование синовита способствует дальнейшему структурному повреждению суставов. Таким образом, сонография в режиме ЭД позволяет точно определить активность болезни и прогнозировать неблагоприятное течение, что имеет большое значение для контроля статуса болезни. Значимость этой концепции доказывают рекомендации EULAR (2013) [96] по инструментальной диагностике РА, свидетельствующие о прогностическом значении персистирующего воспаления по данным УЗИ у пациентов в клинической ремиссии (сила рекомендации – 8,8 по ВАШ (0 -10), уровень доказательности – III). Современные клинические испытания подтверждают значимую вариабельность шансов ремиссии у пациентов с различной продолжительностью РА [69,110, 245].
G. Peluso и соавт. (2011) [224] проанализировали влияние длительности болезни на УЗ-показатели в когорте пациентов РРА (n=48) и ДтРА (n=46), отвечающих критериям клинической ремиссии (DAS 1,6). По данным билатерального УЗИ 6 суставов (запястье (ЛЗС, МЗС), II,III ПФС, II,III ПМФС) были предложены следующие УЗ-критерии: - «активный» синовит – наличие воспалительных признаков в В-режиме и гиперваскуляризация по ЭД (ЭД+/В+); - УЗ-ремиссия – отсутствие воспаления по данным обеих методик (ЭД-/В-); - «неактивный» синовит – синовит в В-режиме при отсутствии васкуляризации ЭД (ЭД-/B+).
Результаты клинической и ультразвуковой оценок воспалительной активности в суставах стоп
Примечание: Здесь и в табл. ниже - n1- количество суставов в контрольной группе; n2- количество суставов в группе РА. Достоверность различий при сравнении показателей с группой РА: р-критерий Манна – Уитни. В большинстве случаев (86%) у здоровых участников выраженность синовита была минимальной, в то время как при РА преобладала умеренная и высокая активность воспалительного процесса (78%, p 0,0001). В целом частота диагностически значимого синовита (2 и 3 степени) в группе здоровых лиц, в сравнении с больными РА, была существенно ниже как в суставах запястья (11 и 76%; p=0,01), так и в ПФС (19 и 74%; p 0,01). По результатам ЭД гиперваскуляризация синовии выявлялась в запястных суставах с частотой 13,8% (n=5) в контрольной группе против 91% (n=42) - в группе РА (p 0,0001). Признаков васкуляризации в ПФС у здоровых лиц не наблюдалось, в отличие от группы РА (0 и 50%; p 0,0001). Не отмечено значимой взаимосвязи возраста участников с наличием синовита по данным сонографии. Напротив, здоровые добровольцы с УЗ-признаками синовита были недостоверно младше, чем лица без таковых (медиана возраста 34,5 [27;42] и 39 [34;59] лет; p=0,09, соответственно). Анализ частоты деструктивного процесса, представленный в табл. 19, установил наличие эрозивных изменений в контрольной группе - в 8,3% (n=3) случаев в костных структурах запястий и в 0,3% (n=1) - в ПФС, что оказалось достоверно реже, чем в группе РА, где УЗ-эрозии выявлялись более чем у 90% пациентов (p 0,0001). Таблица 19
Продемонстрированные выше данные свидетельствуют, что изолированные признаки субклинического синовита и костных эрозий при УЗИ кистей выявляются с достаточно высокой частотой в популяции здоровых добровольцев. Однако наличие диагностически значимого (2 и 3 степени) синовита или более 1 случая костных эрозий по данным сонографии могут рассматривать как патологические изменения. Для определения достоверности выявленных УЗ - параметров были прицельно изучены сонографические признаки воспаления II ПФС у больных РА и здоровых лиц с помощью В-модальной сонографии, используя тыльную и ладонную оценку синовита.
Характеристические кривые исследуемых показателей представлены на рис. 25, 26. На ROC-графике площадь под кривои (AUC) для “тыльного” синовита составила 0,761 (95% ДИ: 0,660 – 0,862), для “ладонного”– 0,796 (95% ДИ: 0,698 – 0,893) при значимом результате выше 0,5 (р 0,001). При этом точка разделения (максимальная сумма значении чувствительности и специфичности) для “тыльного” синовита была определена как 1,95 мм (чувствительность 60,9%, специфичность - 72,2%) и для “ладонного” – 0,55 мм (чувствительность – 69,6%, специфичность – 83,3%).
Характеристическая кривая выраженности «тыльного» синовита II пястно-фалангового сустава в диагностике РА Рис. 26. Характеристическая кривая выраженности «ладонного» синовита II пястно-фалангового сустава в диагностике РА Таким образом, данные ROC - анализа продемонстрировали эффективность сонографии в диагностике воспалительных изменений ПФС и подтвердили возможность использования УЗ – критериев синовита у больных РА согласно установленным пограничным значениям между «нормой» и «синовитом»: при тыльном сканировании – 1,95 мм, при ладонном – 0,55 мм.
Современная стратегия применения ГИБП диктует необходимость объективных критериев оценки активности болезни и ее динамики у больных РА. Нами проведен мониторинг УЗ-параметров воспаления суставов кистей у пациентов с РА, получавших ТЦЗ. Анализ УЗ – признаков синовита запястий показал значимый ответ последних на фоне терапии ТЦЗ (табл.20). Так, по данным В-режима по группе в целом после 6±1 мес. наблюдения после начала лечения медиана счета уменьшилась с 11,3 [8,5;15] до 9,8 [6;12,8] (p=0,005). У больных РРА выраженность терапевтического эффекта была больше, медиана счета уменьшилась с 12 [7,5;16] до 6,3 [6;12] баллов (p 0,005) и это снижение было достоверно более выраженным, чем у больных с ДтРА (p 0,05). Мониторинг параметров ЭД продемонстрировал достоверное снижение индекса синовита как в целом по группе (p=0,005), так и у больных РРА (p 0,05). Между тем у пациентов с ДтРА динамика этого показателя не достигла уровня статистической значимости (р=0,06).
Результаты оценки рентгенологических исходов на фоне терапии тоцилизумабом
К 6 мес. терапии УЗ - признаки воспалительной активности сохранялись в 75% случаев в режиме допплеровского картирования и в 80,5% – согласно «серой» шкале. Как было замечено ранее, достоверно чаще синовит персистировал у лиц с длительным течением болезни по сравнению с группой РРА, указывая о более низком терапевтическом ответе в этой когорте больных. В ходе исследования не было выявлено достоверных различий по клиническим индексам активности у лиц, достигших УЗ - ремиссии, и теми, кто имел стойкий синовит (p 0,05). Хотя среди больных, соответствующих критериям сонографической ремиссии, частота клинической ремиссии и низкой активности болезни по индексу DAS28-СРБ была несколько выше, чем по индексу SDAI (p 0,05). Полученные результаты согласуются с работой В. Salem и соавт. (2011) [258], где оценивались УЗ - признаки синовита у пациентов (n=128), отвечающих критериям клинической ремиссии по нескольким индексам активности. Было показано, что ни по одному из использованных индексов (DAS28, SDAI, ACR, ACR/EULAR (2010)) состояние клинической ремиссии не сопровождалось (не являлось индикатором) полным отсутствием субклинического воспаления при УЗИ. Так, выраженность синовита в режимах «серой» шкалы и ЭД достоверно не различалась у лиц, достигших статуса клинической ремиссии от таковой в группе активного РА (p 0,05). Даже использование более строгих дефиниций клинической ремиссии не повышало процент пациентов с УЗ - ремиссией. Тем не менее частота сонографической ремиссии у больных со значениями счета SDAI 3,3 была существенно выше, чем у остальных пациентов: 23% против 9,3% (р 0,05), что позволило авторам рассматривать индекс SDAI как более объективный показатель для измерения клинической активности РА. Итак, результаты исследования и данные литературы подтверждают несоответствие параметров клинико-лабораторной и УЗ – ремиссии и свидетельствуют, что УЗИ может значимо улучшить оценку клинического статуса у пациентов с РА. Ранняя инициация базисной терапии РА повышает шансы клинической ремиссии и замедляет структурное прогрессирование [246]. В то же время влияние длительности болезни на достижение УЗ-ремиссии остается дискутабельным. Согласно данным G. Peluso и соавт. (2011) [224] пациенты с РРА, отвечающие клиническим критериям ремиссии (DAS28 1,6), вдвое чаще соответствовали УЗ-ремиссии (ЭД=0; В=0), нежели больные с ДтРА (43,7% против 17,4%), хотя различия не достигли уровня статистической значимости (p 0,05). У наших пациентов аналогичная тенденция четко прослеживалась при использовании В-модальной сонографии, указывая на то, что частота УЗ-ремиссии значимо связана с ранней стадией болезни (РРА/ДтРА – 44/7,4%, р 0,05). Что касается показателей допплеровского ответа, то достоверных ассоциаций с длительностью РА нами выявлено не было. Это обстоятельство может быть обусловлено как исходно большей активностью ЭД - сигналов в группе РРА, так и использованием УЗ-оборудования неэкспертного класса с меньшей чувствительностью ЭД. Изучению функциональных возможностей пациентов в настоящее время придается особое внимание как важному критерию исхода болезни.
Анализ динамики индекса HAQ отразил достаточно высокую частоту (42%) достижения функциональной ремиссии после 6 мес. терапии ТЦЗ, что согласуется с результатами недавно проведенного систематического обзора [270], где оценивалось влияние терапии ингибитора ИЛ-6 на функциональный статус и качество жизни пациентов с РА (n=2617). Терапия ТЦЗ (в среднем в течение 24 нед.) значимо улучшает функциональный статус у 60-68% больных, по сравнению с контрольной группой (32-48%), и способствует достижению популяционных значений индекса HAQ (функциональной ремиссии) в 23-48% случаев.
В нашей группе обследованных не выявлено связи функционального статуса с показателями УЗ-ремиссии. Эти наблюдения близки к упомянутой выше работе Saleem B. и соавт. (2011) [258], в которой не получено достоверных различий индекса HAQ в отношении показателей УЗ-ремиссии. Другие авторы [151], напротив, свидетельствуют о том, что у пациентов (n=60), достигших клинической ремиссии, высокий счет синовита в режиме ЭД ассоциируется с нарушением функционального статуса, по сравнению с более низкими значениями такового. Подобная лабильность индекса HAQ может быть обусловлена дополнительным влиянием таких факторов, как возраст больных, длительность РА и наличие сопутствующей патологии. Важность ремиссии у пациентов с РА твердо постулируется экспертами EULAR [247]. Однако более 50% пациентов, достигших клинической ремиссии, вновь могут иметь обострение («вспышку» заболевания) в течение последующих 24 мес. [256]. Считается, что нестабильность ремиссии является следствием персистирования субклинического синовита.
