Введение к работе
Актуальность проблемы.
Применение радиоыодифицирувдих агентов в настоящее время рас-іатривается как один из основных подходов к повышению эффектив-сти лучевой терапии злокачественных новообразований (С. ЕЯрмо-нко, 1987; А.А.Вайнсон и др., 1990; Hall, 1985; Overpaard, 89). Опыт использования целого ряда модификаторов в сочетании новыми сведениями о механизмах их действия и идеями по совер-нствованию практического применения свидетельствуют о перспек-вности дальнейшего развития данного направления.
Общепризнано, что радиорезистентность опухолей в значительной ре определяется наличием в них фракции гипоксических клеток, зникающей из-за неполноценности системы ыикроциркуляции новооб-зований и обладающей повышенной устойчивостью к действию тонирующей радиации ( С. Е Ярмоненко и др. , 1980; Overgaard, 1989; зіапа et al., 1990). Положительный эффект большинства ра~иомо-&ИЦИРУЮЩИХ средств в своей основе так или иначе связан с прео-иением этой неблагоприятной ситутации." К числу таких "кислород-зксимых" модификаторов относятся гипертермия (ГТ), искусствен-1 гипергликемия (ИГ), электроноакцешфные соединения (ЗАО, га-іьіє гипоксические смеси и др.
В начале 80-х годов С. П. Ярмоненко была сформулирована и прин-
іиально обоснована идея полирадиомодификации - комбинированного
іменения различных радиомодифицирующих средств для максимально-
расширения терапевтического интервала между лучевым поражением
холей и нормальных тканей (С. П. Ярмоненко, 1081, 1982). Несмот-
на безусловную привлекательность данного подхода к усовертенс-
ванию радиотерапии, к сегодняшнему дню имеется лишь относи-
ьно небольшое число работ по его практической разработке, при-
во многих из них радиобиологического обоснования наилучших
етаний радиомодификаторов проведено не было. Вместе с тем,
лиз полученных результатов говорит о несомненной целесообраз-
ти развития такого рода исследований, что подтверждается и вы-
ами. сделанными в последние годы зарубежными специалистами
rman et al., 1988; Sutherland, 1991; Overgaard et al., 1991).
Данное диссертационное исследование посвящено эксперименталь-
разработке режимов полирадиомодификации с использованием при
рчении опухолей таких модификаторов как ГТ и ИГ. Выбор послед-
в качестве основных изучаемых радиомодифицирующих агентов об-
їяется целым рядом причин. Отметим только, что в настоящее
- 2 -время ГТ является наиболее мопшыы и широко применяемым во ВС мире средством усиления лучевой терапии опухолей (Overgaai 1989). Интенсивно изучаемая в работах отечественных исследовав лей ИГ, хоть и не обладающая столь сильным самостоятельным дейс вием при облучении, могла, как представлялось, быть наиболее г фективно использована именно в сочеташш с другими иодификатої ми, в первую очередь с той же ГТ (Э.А.Хаврид и др.. 1987; С.П.5 моненко, 1987; Osinsky et al., 1990).
Основные усилия были сконцентрированы на изучении механизі реализации совместного радиомодифицирующего действия ИГ, ГТ других выбранных модификаторов и поиске на этой основе оптима. ных условий для реализации эффекта полирадиомодификац..л. Так. < около 20 лет назад von Ardenne (1972) был предложен подход, в < нове которого лежала "двойная атака" на опухоли с помощью ИГ ГТ, создающая, по утверждению автора, благоприятные условия ; проводимого на ее фоне дальнейшего лечения. Ориентируясь на ; представления, в Минске, в НИИ онкологии и медицинской радиолої были получены первые хорошие экспериментальные и клинические ] гультаты при облучении после совместного применения ИГ и (Э. А.Жаврид и др., 1979; Ю. П. Истомин и др., 1980; ККАлександ и др, 1980). Однако, приблизительно в это же время была показ наибольшая терапевтическая эффективность нагревания опухолей рез несколько часов после облучения (Field, Bleehen, 19 Overgaard, 1980, 1982), а также целесообразность именно, постра ационного введения глюкозы (С. ПЯрмоненко и др., 1981). Поэт оптимальность примененной в Минске схемы представлялась не о видной и этот вопрос требовал изучения.
Наряду с оптимизацией и стандартизацией способов лучевой рапии опухолей не менее актуальна разработка подходов к ее ин видуализации, в том числе к предсказанию эффективности примене радиомодифицирующих агентов в каждом конкретном случае. Яредпо галось, что эта лдея может быть реализована на основе выявле наиболее важных и поддающихся конторолю в ходе лечения парам ров, определяющих результат модифицирующего воздействия.
Цель и задачи работы.
Цель исследования - разработать радиобиологически обосноЕ ные оптимальные способы комбинированного применения ИГ и лока ной ГТ друг с другом и в сочетании с другими радиомодифицируш агентами при экспериментальной лучевой терапии опухолей.
В процессе достижения поставленной цели планировалось решение іледующих задач;
-
Выявить основные параметры и механизмы, определяющие эф-йктивность раздельного и совместного применения ИГ и ГТ в качес-'ве адъювантов лучевой терапии опухолей.
-
Разработать и обосновать оптимальные режимы комбинирован-гого применения ИГ и ГТ при облучении злокачественных новообраэо-;аний. «
-
Оценить целесообразность включения в схемы полирадиомоди-икации с использованием ИГ и ГТ других радиомодифицирующих аген-ов - вазоактивных соединений, ЭАС и газовых гипоксических сме-ей.
-
Изучить возможности прогнозирования и контроля эффектив-ости применения рассматриваемых модификаторов.
-
Рекомендовать экспериментальные разработки для апробации в линической практике.
Научная новизна.
Доказано, что при наиболее эффективном пострадиационном при-іенении ИГ усиление противоопухолевого действия облучения прямо вязано с выраженностью подавления кровотока и снижения рН в но-ообразованиях. При этом установлено преимущественное повышение оражения гипоксических опухолевых клеток.
Продемонстрирована оптимальность сочетанного использования ИГ ГТ не до, как предполагалось ранее, а после облучения опухолей в этом случае удается получить максимальный противоопухолевый ффект без усиления лучевых реакций нормальны' тканей. Показано, то при такой схеме полирадиомодификации сверхаддитивное действие одификаторов в отношении раковых клеток реализуется уже в первые утки после приведения терапии, причем оно осуществляется преиму-ественно в наиболее гипоксичных центральных зонах опухолевых уз-ов с участием выраженных нарушений микроциркуляции.
Экспериментально обоснована целесообразность именно постради-ционного применения ИГ, ГТ и других агентов, существенным компо-ентом действия которых является ингибирование кровотока опухо-эй. При этом доказана перспективность разработки схем полирадио-эдификации с целенаправленным максимальным подавление кровоснаб-эния злокачественных новообразований после облучения.
Значение фактора преимущественного ослабления кровотока в пухолях особенно сильно проявляется при терморадиотерапии: ис-
пользование для этой цели ИГ и/или вазоактивных соединении в і межуток времени между облучением и последующей ГТ позволяет иг рательно усилить противоопухолевое действие обоих агентов, примере ИГ показано, что данный эффект связан не столько с j можностю улучшения прогрева новообразований, сколько с модифі рованием "биологической" компоненты воздействия.
Радиомодифицирующее действие ИГ и особенно ИГ с последуі ГТ при их пострадиационном применении существенно возрастаем увеличением размера опухолей. При этом доказано определяющее і яние фактора подавления под действием модификаторов опуходеї кровотока, который снижался до наиболее низкого уровня при і действии на крупные новообразования.
Установлено, что оценка пострадиационного ингибирования і вотока в опухолях под действием изучаемых модификаторов мс быть рекомендована для прогнозирования индивидуальной эффега ности применения последних.
Установлено, что с помощью пострадиационной ИГ удается пс сить эффективность лучевой терапии, осуществляемой на фоне прі нения метронидазола, доза которого за счет этого может быть с жена. Доказано, что реализация данного эффекта происходит вели твие усиления при ИГ цитотоксической компоненты действия ЭАС гипоксические клетки. Справедливость вывода о целесообразнс сочетания ЭАС до и ИГ после облучения подтверждена и для друї аналогичного сенсибилизатора - АК-2123.
Выявлена целесообразность включения метронидазола, даже в ниженной концентрации, в схемы полирадиомодификации с постра? ционным сочетанным применением ИГ и ГТ, а также ИГ и вазоактш соединений.
Продемонстрировано, что при полирадиомодификации, включал агенты разнона^авленного действия - ИГ и ГТ для усиления прс воопухолевого эффекта предшествующего облучения и газовую гш сию для ослабления лучевых реакций нормальных тканей, - можно биться дальнейшего улучшения результатов лечения. Показана ц« сообразность применения общей гипоксии при терморадиотерапі как самостоятельной, так и проводимой с использованием ИГ.
Практическая значимость.
Обоснованы и предложены для апробации в радиоонкологичес клинике эффективные . подходы к расширению терапевтического т'. вала 8а счет осуществления полирадиомодификации при лучевой т<
- Б -и с использованием ИГ, ГТ и ряда других радиомодифицирующих ентов:
-
Сочетанное применение ИГ и ГТ после лучевой терапии опухо-й.
-
Совместное использование с ИГ и/или ГТ в пострадиационный риод дополнительных средств подавления кровотока опухолей - ва-активных соединений и лигатура
-
Усиление лучевой терапии, проводимой на фоне ЭАС, постра-ационным созданием ИГ или ИГ в сочетании с ГТ, причем с возмок-стью некоторого снижения дозы ЭАС.
-
Проведение гипоксирадиотерапии с последующей ГТ, в том еле осуществляемой на фоне ИГ.
При этом сделан общий практический вывод о целесообразности именения ИГ, ГТ и других модификаторов, тгкб:ч>уищх кровоток эимущест.энно в опухолях, именно в пострадиационный период.
Доказана наибольшая эффективность совместного использования и ГТ при лечении крупных новообразований.
Оценка уровня подавления кровоснабжения опухолей при постра-адионном применении ИГ, ГТ и вазоактивных химических соединений сомендована для прогнозирования индивидуальной эффективности шого способа модификации.
В настоящее время основные экспериментальные разработки дис-этации апробируются в радиоонкологических клиниках Москвы, Мин-1, Киева, Обнинска и Ташкента при лечении больных со злокачест-гаыми опухолями орофарингеальной области, пищевода, легких, здии, прямой кишки, конечностей.
Публикации и апробация работы.
По материалам выполненных исследований опубликовано 50 науч-: работ. Основные положения диссертационной работы доложены на:
-
Совещании Координационного совета Всесоюзной межведомст-[ной программы "Шдификатор" (декабрь 1983 г., Минск);
-
Рабочем совещании стран-членов СЭВ по проблеме "Модифика->" (июнь 1984 г. , Москва);
-
XI Всесоюзном съезде рентгенологов и радиологов (октябрь '4 г., Таллин);
-
Школе-семинаре "Гипертермия в комплексном лечении злока-твенных опухолей" (февраль 1985 г., Москва);
-
Всесоюзной школе "Подходы к повышению эффективности луче-
- 6 -вой и комбинированной терапии опухолей" (март 1985 г., Москва)
-
Проблемной комиссии "Радиобиология" (май 1985 г., Тбк си);
-
Рабочем совещании "Прогнозирование реакций нормальнь опухолевых тканей на облучение (Радиобиологические основы прог зирования реакции на облучение)" (апрель 1986 г., Обнинск);
-
I Всесоюзном симпозиуме "Применение гипертермии в онко гии" (май 1986 г., Москва);
-
IX Всесоюзной научной конференции "Восстановительны компенсаторные процессы при лучевых поражениях" (октябрь 1986 Ленинград);
-
V Всесоюзном симпозиуме "Управление радиочувствите, ностью опухоли и нормальных тканей" (май 1987 г., Алма-Ата);
-
Всесоюзном совещании "Механизмы радиационной гибели к. ток и ее пострадиационной модификации" (октябрь 1987 г., Пущине
-
Симпозиуме ВОЩ АШ СССР и фирмы "Сименс", ФРГ "Соврем* ные методы и технические средства лучевой терапии онкологичесь больных" (октябрь 1987 г., Москва);
-
Рабочем совещании "Гипергликемия и возможности ее прик нения в онкологии" (декабрь 1987 г., Дубна);
-
Республиканской научно-практической конференции "Компде сная терапия злокачественных опухолей с применением модифициру щих методов лечения" (май 1988 г., Днепропетровск);
-
5-ом Международном симпозиуме по гипертермической онкол гии (август-сентябрь 1988 г., Киото, Япония);
-
Секции медицинских физиков Московского научного общэст рентгенологов и радиологов (апрель 1989 г., Москва);
-
XII Международном симпозиуме по клинической гипертерм (апрель 1989 г., Рим, Италия);
-
Всесою; юм симпозиуме "Новые методы интенсивной терапии лечении онкологических больных" (июнь 1989 г., Калинин);
-
I Всесоюзном радиобиологическом съезде (август 1989 г. Москва);
-
13-ом Международном симпозиуме по клинической гипертермз (май 1990 г. , Акр, Израиль);
-
I Конференции-конкурсе НИИ экспериментальной диагностш и терапии опухолей (май 19&J г., Москва);
-
II Всесоюзном симпозиуме с международном участием "Гипєе термин в онкологии" (май 1990 г., Минск);
-
11-ой Конференции Европейского общества гипертермическс
жкологии (сентябрь 1900 г., Латина, Италия);
-
VIII Съезде онкологов УССР (сентябрь 1990 г. , Донецк);
-
XII Всесоюзном съезде рентгенологов и радиологов (ноябрь .990 г., Ленинград);
-
14-ом Международном симпозиуме по клинической гипертермии май 1991 г., Дубна);
-
9-ом Международном конгрессе по радиационным исследовани-ш (июль 1991 г., Торонто, Канада).
Структура и объем работы.
