Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Современные представления о механизмах развития и особенностях терапии сахарного диабета у больных муковисцидозом (обзор литературы) 11
1.1 Муковисцидоз - общая характеристика 11
1.1.1 Частота и распространенность заболевания 11
1.1.2 Генетика муковисцидоза 12
1.1.3 Патогенез и клиническая картина муковисцидоза 17
1.1.4 Диагностика муковисцидоза 28
1.1.5 Лечение муковисцидоза 31
1.2 Сахарный диабет и особенности его проявления при генетических заболеваниях 35
1.2.1 Классификация и эпидемиология сахарного диабета 35
1.2.2 Сахарный диабет при генетических синдромах 38
1.3 Муковисцидоз и сахарный диабет 39
1.3.1 Распространенность СД при MB 39
1.3.2 Место СД при MB в общей классификации нарушений углеводного обмена 40
1.3.3 Генетическая основа развития сахарного диабета при муковисцидозе 41
1.3.4 Патогенез сахарного диабета при муковисцидозе 42
1.3.5 Пищевое поведение у больных с муковисцидоззависимым сахарным диабетом 47
1.3.6 Диагностика нарушений углеводного обмена при муковисцидозе
1.3.7 Особенности лечения сахарного диабета у больных муковисцидозом 52
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования 56
2.1 Материал и дизайн исследования 56
2.2 Методы исследования 59
2.3 Статистическая обработка результатов 63
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований 65
3.1 Характеристика пациентов 65
3.2 Результаты оценки функции системы дыхания больных муковисцидозом 67
3.3 Анализ рН и газового состава крови больных муковисцидозом
3.4 Результаты компьютерной томографии легких больных муковисцидозом 71
3.5 Данные микробиологических исследований 73
3.6 Результаты генетического исследования у больных с муковисцидозом 74
3.7 Оценка маркеров наличия диабета 80
3.8 Анализ выживаемости больных муковисцидозом 82
3.9 Результаты клинико-статистического анализа 83
Клинические примеры 88
Заключение (обсуждение полученных данных) 99
Выводы 112
Практические рекомендации 113
Список литературы
- Патогенез и клиническая картина муковисцидоза
- Сахарный диабет при генетических синдромах
- Статистическая обработка результатов
- Анализ рН и газового состава крови больных муковисцидозом
Патогенез и клиническая картина муковисцидоза
Муковисцидоз распространенное заболевание, наследуемое по аутосомно-рециссивному типу. В настоящее время известно более 1400 мутаций (ACOG Committee Opinion, 2005), приводящих к развитию заболевания.
Беспрецедентным по своей значимости было открытие в 1989 г. I.Rommens et al. гена MB. В 1989 г. ген MB был изолирован, а затем расшифрована его структура. Ген CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - муковисцидозный трансмембранный регулятор проводимости) человека расположен на длинном плече хромосомы 7 в области q31, имеет протяженность около 250 т. п. н. и включает 27 экзонов. CFTR относится к суперсемейству АТФ-связывающих протеинов и является трансмембранным белком, располагающимся на поверхности большинства эпителиальных клеток и функционирующим как цАМФ-зависимый хлорный канал. CFTR также участвует в регуляции других ионных каналов и мембранном транспорте [Alton E.W. et al, 2013; Patel A.J. et al., 2011].
В настоящее время изучена структура этого белка. CFTR состоит из двух мембран-связанных доменов (MSD1 и MSD2), двух нуклеотид-связывающих доменов (NBD1 и NBD2) и центрального, внутриклеточного регуляторного домена (R домен) с многочисленными сайтами фосфорилирования [Corvol Н. et al, 2012; Lebo R.V., Omlor G.J., 2007; Oliynyk I. et al, 2013].
Виды мутаций гена CFTR активно изучаются уже не одно десятилетие. Так, на 1996-1997 гг. было описано около 720 мутаций в гене MB, одной из самых распространенных мутаций была признана F508del. Частота ее была вариабельна, с максимальным значением в Дании и Великобритании - 88% и минимальным в Турции - 27% [Castaldo G., Tomaiuolo R, 2013; Dramm M.L. et al, 2012].
В России частота F508del мутации составляет 56%, а в Москве - 41%. На сегодняшний день известно более 1200 мутаций гена, ответственных за развитие симптомов MB, из которых большинство являются редкими или даже уникальными [Иващенко Т.Э., Баранов B.C.. 2002; Wilschanski М. et al. 2003]. В 1989-2000 гг. проводились масштабные мультицентровые исследования с участием отечественных специалистов, которые охватывали 17 стран Центральной и Восточной Европы, включая Россию. Были определены спектры и частоты MB мутаций, характерные для этих стран, выявлены 33 частые мутации в гене CFTR. Наиболее распространенной мутацией по-прежнему была признана F08del - делеция трех нуклеотидов в 10 экзоне, приводящая к потере остатка фенилаланина в 508 положении молекулы белка [Капранов Н.И. и др., 2004; PrachL.etal., 2013].
Относительная доля этой мутации составляет около 66% всех MB хромосом обследованных в мире, около 45% всех больных MB являются гомозиготами по мутации F508del. Несколько мутаций являются частыми в определенных популяциях: W1282 у евреев-ашкенази, 2143delT в Германии, Y122X в Исландии, T338I в Сардинии, a 2183AA G и R1162X в Северовосточной Италии [Иващенко Т.Э., Баранов B.C., 2002]. В России наиболее часто встречаются следующие MB мутации: F508del (52%), CFTRdel2,3(2lKb) (6,3%), N1303K (2,4%), 2184insA (1,8%), 2143delT (2,0%), W1282X (2,7%), G542X (1,9%), 3849+10kbC (1,5%), R334W (0,7%), S1196X (0,5%), но общая доля MB мутаций, идентифицированных у российских больных, составляет всего около 75% всех обследованных мутантных хромосом [Amato F. et al., 2013; De Stefano D. et al, 2011]. По данным других авторов, до 70% случаев возникновения патологии обусловлено именно этой мутацией (делецией трех пар оснований, кодирующих аминокислоту фенилаланин в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка) [Сереброва С.Ю., 2008; Qi L. et al, 2013].
Первичный повреждающий эффект мутации гена трансмембранного регулятора муковисцидоза (МВТР) на молекулярном уровне может реализовываться в результате нарушения четырех различных процессов (синтеза МВТР, внутриклеточного транспорта, регуляции и функции МВТР, как ионного канала) [Prasad R. et al., 2010; Witt M., 2003]. Каждый из этих механизмов приводит к нарушению экскреции ионов хлора [Blohmke C.J. et al., 2012; Prevalence., 2005]. Выделяют пять или шесть общих классов мутации гена CFTR в зависимости от типа известного или предполагаемого молекулярного нарушения [Milla С.Е., 2013; Tsui L.C., 1992; Walkowiak J. et al, 2002]:
I класс - нарушение транскрипции мРНК, приводящее к синтезу нефункционального протеина CFTR. Частота некоторых мутаций этой группы превышает 2% среди MB хромосом во многих обследованных популяциях.
II класс - нарушение процессинга или транспорта CFTR белка, что приводит к деградации молекул в эндоплазматическом ретикулуме: молекула белка не достигает эпителиальной мембраны и, соответственно, не может функционировать как трансмембранный белок - канал. Самой распространенной мутацией этого типа является мутация F508del.
III класс - нарушение регуляторных доменов CFTR белка (АТФ- или нуклеотид-связывающих доменов), приводящее к дефектной активации белковых молекул. В результате на клеточной мембране образуется нормальное количество нефункционального белка CFTR. К этому типу относится мутация G551D.
IV класс - изменение ионной проводимости хлорного канала, что приводит к уменьшению времени открытия каналов и ионного потока.
V класс - снижение уровня нормальной мРНК или нормального функционального белка вследствие нарушения сплайсинга, открытия криптических сайтов или снижения уровня транспорта молекул белка МВТР [Fajac I., Sermet-Gaudelus I., 2013; Lukowski S.W. et al, 2011; Spicuzza L. et al, 2012; Valdivieso A.G. et al, 2012]. Например, это полиморфизм IVS8polyT, в случае аллеля 5Т количество мРНК, образованной в результате альтернативного сплайсинга варьирует в пределах от 5-90 % и данный аллель рассматривается как мутация [Bonnel A.S. et al., 2004; Carmody L.A. et al., 2013]. VI класс - нарушение регуляторного действия, которое CFTR оказывает на другие ионные каналы клетки [Blackman S.M. et al, 2013; Ketterer С. et al, 2011; Megiorni F. et al, 2013; Okiyoneda Т., Lukacs G.L., 2012]. Таким образом, мутации разных классов оказывают разные эффекты на белок CFTR. Следует отметить, что одна и та же мутация может быть связана более, чем с одним механизмом нарушения функции CFTR канала: так, мутация G551D как мутация III класса нарушает активацию хлорного канала, а как мутация VI класса - свойства CFTR регулировать другие ионные каналы [Megiorni F. et al, 2011; Tsui L.C., 1992; Witt M., 2003]. Другие, так называемые мажорные мутации, встречаются не чаще чем в 2-5% наблюдений. Большое число описанных мутаций гена MB обусловливает разнообразие клинических проявлений MB [Amato F. et al., 2013; De Lima Marson F.A. et al., 2013; Lopez-Causap С et al, 2013; Shmarina G. et al, 2013].
Различные варианты мутации в гене CFTR приводят либо к снижению синтеза белка CFTR из-за незавершенности процессинга РНК, либо к качественным изменениям мембранных хлорных каналов [Trajillano D. et al., 2013; Wang G., Duan D.D., 2012]. Экспрессия гена ограничена в основном эпителиальными клетками поджелудочной, слюнных, потовых желез, слизистых оболочек бронхов, кишечника, секретирующих клеток печени, ответственных за желчевыделительную функцию, семенников [Bradley G.M. et al., 2012; Knowles M.R., Dramm M., 2012]. В результате в составе секрета экзокринных желез при MB изменяется соотношение белково-углеводных фракций, снижена активность энзимов, нарушена резорбция электролитов (особенно в выводных протоках потовых желез), поджелудочная железа не образует необходимого количества пищеварительных ферментов [Dims L.M. et al, 2013; Rudnick D.A., 2012; Stecenko A.A., Moran A., 2010]. Вязкий, липкий секрет закупоривает протоки желез, что приводит к их расширению и образованию кист, которые в последующем могут инфицироваться [Carmody L.A. et al., 2013; Rowe S.M. et al, 2002].
Сахарный диабет при генетических синдромах
Материалом для бактериологического исследования являлась мокрота, полученная после глубокой экспекторации. Диагностически значимой считали концентрацию колониеобразующих единиц более 105/мл.
Генетическое исследование включало в себя выделение геномной ДНК гена МВТР из лейкоцитов венозной крови больных MB с использованием набора реактивов «Wizard Genomic DNA Purification Kit» фирмы «Promega» (USA) в соответствии с рекомендациями производителя. Анализ мутаций гена MB проводили методом мультиплексной ПЦР с последующим анализом длины амплифицированных фрагментов ДНК и образующихся гетеродуплексов. Типирование трех полиморфизмов в гене TCF7L2 (rs7903146, rsl2255372, rsl 1196205) проведено методом ПЦР с последующей рестрикцией продуктов амплификации соответствующей эндонулеазой. Последовательности праймеров разработаны в лаборатории генетической эпидемиологии МГНЦ РАМН.
Статистическая обработка полученных данных выполнена с помощью пакета программ STATISTICA 8.0. Использовали методы параметрической и непараметрической статистики. Методы описательной статистики включали в себя оценку среднего арифметического (М), стандартного отклонения (о). Достоверность различий между качественными показателями сравниваемых групп оценивали по критерию % (хи-квадрат) с учетом поправки Иетса для сравнения частот бинарного признака в двух несвязанных группах и для парных сравнений. Достоверность различий между количественными показателями в разных группах оценивали по t-критерию Стьюдента для независимых выборок (после проверки распределения признаков на соответствие закону нормального распределения по критерию Колмогорова-Смирнова) или непараметрический U-критерий Манна-Уитни. Для оценки взаимосвязи между показателями проводили корреляционный анализ с использованием рангового коэффициента корреляции Спирмена (R). Показатели, имевшую достоверную корреляцию, затем были проанализированы в простом регрессионном анализе.
Для описания относительного риска развития заболевания рассчитывали отношение шансов (ОШ). При ОШ = 1 считали, что взаимосвязь между признаком и развитием заболевания отсутствует; при ОШ 1 считали, что существует взаимосвязь между признаком и развитием заболевания; как отрицательную ассоциацию аллеля или генотипа с заболеванием (пониженный риск развития патологии) считали ОШ 1. Рассчитывали доверительный интервал (ДИ) - интервал значений, в пределах которого находится ожидаемое значение ОШ с вероятностью 95%.
При сравнении антропометрических данных четырех групп пациентов выявлено, что больные с СД 2 имеют значимо более высокие показатели ИМТ и относятся к более старшей возрастной категории по сравнению с другими группами. В то же время больные MB с НУО и MB без НУО имели более низкие показатели ИМТ, чем группа контроля (табл. 3.2).
Оценка уровня ФЖЕЛ показала, что у больных без НУО его значение было на уровне 80,4±21,0 %, в группе с НТГ - несколько ниже - 75,6±22,0 %. Минимальным было значение данного показателя у пациентов с МЗСД -67,9±22,9 %, что было значимо (р 0,05) меньше, чем у больных MB без НУО.
Также были выявлены более низкие показатели диффузионной способности легких по оксиду углерода (DLCO) у больных с МЗСД при сравнении с группами без НУО и с НТГ, причем как общей, так и удельной DLCO (рис. 3.2). Сравнение показателей, характеризующих диффузионную способность легких, продемонстрировало ряд отличий, характерных для больных с МЗСД. Так, уровень DLCO у пациентов без НУО составил 22,3±3,2 мл/мин/ мм рт. ст., у больных с НТГ 21,1±1,8 мл/мин/ мм рт. ст. В то же время в группе пациентов с МЗСД значение этого параметра было на уровне 14,8±+2,4 мл/мин/ мм рт. ст., значимо (р 0,05) ниже, чем в остальных группах.
Аналогичным было и соотношение параметра DLCO/Va. Так, у больных групп без НУО и с НТГ значения данного показателя составили 5,1±0,4 и 5,4±0,3мл/мин/ мм рт. ст./ л и было достоверно (р 0,05) выше соответствующего уровня у больных с МЗСД - 4,1±0,3 мл/мин/ мм рт. ст./л. p 0,01
Оценка результатов газового анализа крови не выявила значимых отличий уровня рН, значения которых составили в группе MB без НУО 7,395, у пациентов с MB без НТГ - 7,379 и у больных с МЗСД - 7,396 (табл. 3.4). В то же время у пациентов с МЗСД был существенно (р 0,05) снижен уровень р02 - до 63,2 мм рт ст. (против 73,5 и 71,7 мм рт. ст. у больных с MB без НУО и MB с НТГ соответственно), наряду со значимым (р 0,05) повышением уровня рС02 -до 47,0 мм рт. ст., в группах MB без НУО и MB с НТГ, соответственно 41,1 и 41,2 мм рт. ст. Отмечено было и достоверное (р 0,05) уменьшение уровня сатурации 02 у пациентов с МЗСД до 92,8 % против 94,4 % у больных обеих групп. Таблица 3.4
Таким образом, при оценке газового анализа артериальной крови выявлено снижение показателей р02, рС02 и Sat02 в группе больных с МЗСД, пациенты данной группы имеют худшие показатели функции внешнего дыхания и газового состава артериальной крови относительно соответствующих значений в группе больных MB без нарушений углеводного обмена.
Сравнение данных КТ легких показало ряд отличий по выраженности и распространенности различных рентгенологических признаков (табл. 3.5). Сравнение частоты выявления бронхоэктазов (БЭ) по данным компьютерной томографии показало, что у пациентов без НУО БЭ в 1-5 сегментах легкого выявлялись в 25,8 % случаев, тогда как в группе с МЗСД - только у 5 % пациентов, у больных с НТГ БЭ в таком количестве сегментов БЭ не выявлялись.
Оценка частоты выявления БЭ в 6-9 сегментах свидетельствовала о том, что у больных без НУО этот признак обнаруживался в 49,5 % случаев, у пациентов с НТГ - в 66,6 % случаев и в 40 % случаев при наличии МЗСД. Следует отметить, что у больных последней группы было значимо (р 0,05) выше частота выявления БЭ более чем в 9 сегментах легкого, чем в группе больных без НУО (55,0 % против 24,7 %, р 0,05).
Оценка частоты встречаемости мукоидных пробок показала, что у больных без НУО этот признак отсутствовал в 23,6 % случаев, в группе с НТГ -в 50 % случаев, а при МЗСД мукоидные пробки не выявлялись у 5,0 % пациентов. МП выявлялись в 1-5 сегментах в группе больных без НУО в 50,6 % случаев, в группе с НТГ - у 33,4 % пациентов, у больных с МЗСД чаще - в 65,0 % случаев. Также в последней группе несколько выше была и частота встречаемости мукоидных пробок в 6-9 сегментах легкого, значение показателя составило 30,0 % против 24,7 % в группе больных MB без НУО и 16,6 % у больных с НТГ.
Статистическая обработка результатов
В работах других авторов также есть сообщения о связи полиморфизма гена TCF7L2 и предрасположенностью к развитию СД у больных MB [Tong Y. et al., 2009]. Bodhini D. et al. (2007) уточнили вид полиморфизма гена TCF7L2 с наиболее выраженной ассоциацией с СД - Т -аллель rsl2255372(G/T) и rs7903146(C/T) - полиморфизмов.
Предполагается, что МЗСД изначально является инсулинопеническим состоянием и характеризуется нарушением секреции инсулина вследствие недостаточности Р-клеток [Garagorri J.M. et al., 2001]. Причем нарушение функции Р-клеток появляется задолго до постановки диагноза СД и прогрессивно нарастает [МШа СЕ. et al, 2000; Yung В. et al, 2002]. О значении постепенного развития дефицита инсулина и инсулинорезистентности у больных с MB и СД свидетельствуют данные Dobson L. at al. (2004).
Вышеизложенное свидетельствует об актуальности изучения роли гена-модификатора (TCF7L2) в возникновении МЗСД у взрослых больных MB, а также особенностей патогенетических механизмов развития данного осложнения.
В связи с этим целью нашей работы явилось изучение клинико-генетических особенностей МЗСД и НУО у взрослых больных муковисцидозом.
В рамках проведенного нами поперечного когортного сравнительного исследования были изучены результаты обследования 172 пациентов, наблюдавшихся в центре MB взрослых ФГБУ НИИ Пульмонологии ФМБА России в 2004-2012 гг.
Исследования показали, что нормальный углеводный обмен выявляется примерно у половины больных MB - в 52 % случаев. При этом нарушение толерантности к глюкозе было выявлено у 29,7 % пациентов, СД в 20,9 % случаев. В целом НУО выявляются у 40-45 % больных MB при активном обследовании.
Наше исследование продемонстрировало высокую частоту углеводных нарушений у взрослых больных MB, что согласуется с данными ранее проведенных исследований и национальных регистров ряда стран [Капранов Н.И., 2006]. Проведенный нами ретроспективный анализ показал, что СД развился у 10,6% больных. При этом ОТТГ дополнительно выявил МЗСД еще у 11,7% и НТГ у 28,6 % больных. Сахарный диабет, выявленный при ОТТГ, занимал значительную долю в структуре углеводных нарушений у больных MB и нередко являлся «случайной находкой». В связи с этим некоторые национальные регистры больных MB в западных странах выделяют такой вариант заболевания, как СД с нормогликемией натощак, отделяя его от классического СД с гипергликемией натощак, требующий постоянной заместительной инсулинотерапии [Cystic Fibrosis.., 2011]. Таким образом, суммарная доля больных MB, имеющих НУО, складывается из СД с гипергликемией натощак, СД с нормогликемией натощак и НТГ, в целом составляя 50,9 %. Учитывая, что средний возраст обследованных больных составил 25,3±5,5 лет, очевидно, что НУО является одним из самых частых осложнений MB взрослых, поражая каждого второго пациента.
Особенности клинико-лабораторных проявлений сахарного диабета у больных MB активно изучается последние 30 лет [Fischman D., Nookala V.K., 2008; Tierney S. et al, 2008;]. По данным AH B.R. (2009) СД развивается у 15% больных MB, причем у больных старше 30 лет эта цифра достигает 50 %. По данным отечественных ученых, НТГ встречается у 50-75% больных MB, клинически СД манифестирует у 5-15% [Капранов Н.И., 2006]. При этом несмотря на хорошее всасывание углеводов у больных MB, метаболизм их может быть нарушен вплоть до развития в старшем возрасте сахарного диабета.
Клинические проявления СД сходны с симптомами, характеризующими СД типа 1. Подозрение на СД вызывает появление у пациента с MB полидипсии (жажды) и полиурии (увеличенного объема мочи), а также потери веса, но диагноз ставится на основании повышенного уровня сахара крови. Сообщают о том, что для больных с MB и СД характерно уменьшение определенных антропометрических показателей (вес тела, ИМТ) [Капранов Н.И., 2006; Mueller-Brandes С. et al., 2005], что было определено и в нашем исследовании. Так, при сравнении антропометрических данных было выявлено, что пациенты с муковисцидоззваисимым СД отстают от больных MB без НУО по весо-ростовым показателям, причем эти различия носят достоверный характер.
При проведении ФВД нами было установлено, что больные с МЗСД имели более низкие значения ФЖЕЛ, ОФВ! и пробы Тиффно чем пациенты без НУО. При этом достоверно сниженными были параметры ЖЕЛ, ФЖЕЛ, и ОФВ! по сравнению с соответствующими показателями в группе без нарушений без углеводного обмена. Также обнаружены более низкие показатели диффузионной способности легких по оксиду углерода у больных с МЗСД при сравнении с группами - без НУО и с НТГ, причем как общей диффузионной способности легких, так и удельной диффузионной способности.
Сравнение данных компьютерной томографии легких показало ряд отличий по величине и распространенности различных рентгенологических признаков. Так, больные с МЗСД имели достоверно более выраженные изменения бронхиального дерева (в виде распространенности бронхоэктазов) при сравнении с группой больных без НУО и меньшее количество мукоидных пробок, чем больные с НТГ. Также значимо реже среди больных с МЗСД отмечалось отличие мукоидных пробок.
Балльная оценка результатов КТ подтвердило выявленные изменения: распространенность бронхоэктазов бала достоверно выше у больных с МЗСД.
Проведенные нами исследования показали, что НУО чаще развиваются у больных MB, имеющих «жесткие» мутации гена CFTR. Было установлено, что тяжесть НУО возрастает с увеличением частоты «жестких» и снижением частоты «мягких» мутаций. В то же время, очевидно, что «мягкие» мутации оказывают протективное влияние на углеводный обмен у больных MB.
Полученные нами данные подтверждают мнение исследователей о том, что по мере течения заболевания вероятность развития НУО возрастает, в связи с чем всем пациентам в возрасте старше 10 лет следует проводить ежегодное исследование углеводного обмена с проведением ОГТТ [Латышев О.Ю., 2008].
Механизм развития углеводных нарушений у данной категории больных рассматривается как прогрессирующее кистозно-фиброзное перерождение поджелудочной железы, приводящее к постепенному разрушению Р-клеток островков Лангерганса и формированию абсолютной инсулиновой недостаточности [Cystic Fibrosis.., 2011]. Тем самым представляется закономерным полученная нами взаимосвязь развития НУО с «тяжелыми» генотипами и очевидная протективная роль «мягких» мутаций в возникновении НУО. По данным литературы, у больных с наличием двух «тяжелых» мутаций («тяжелым» генотипом) в 100% развивается хронический фиброзно-кавернозный панкреатит и перерождение ткани поджелудочной железы, в то время как при наличии хотя бы одной «мягкой» мутации, определяющей «мягкий» фенотип, аналогичные патологические процессы отсутствуют [Castellani С. et al, 2008].
Кроме того, к ухудшению углеводного обмена при MB могут приводить высокие дозы преднизолона, в части случаев используемые для лечения заболевания. Высококалорийное питание, рекомендуемое пациентам, также может усугублять состояние углеводного обмена [Moran A. et al., 2009].
Анализ рН и газового состава крови больных муковисцидозом
Взаимосвязь структурных изменений легких с другими клинико-функциональными, морфологическими и генетическими показателями.
В группе больных MB без НУО распространенность бронхоэктазов увеличивалась по мере снижения ИМТ (г=-0,41, р 0,001). С увеличением распространенности бронхоэктазов увеличивалась бронхиальная обструкция (ОФВь г=-0,66, р 0,001; ФЖЕЛ: г=-0,65, р 0,001) и снижалась диффузионная способность легких (DLCO: г=-0,49, р=0,009) а также снижалось насыщение гемоглобина кислородом, измеренное методом пульсоксиметрии (Sp02: г=-0,63, р 0,001). Аналогичные корреляции выявлены в группе больных MB с НУО (ОФВь г=-0,50, р=0,005; ФЖЕЛ: r=-0,42, р=0,021; Sp02: г=-0,47, р=0,008) и в группе больных MB с МЗСД (ОФВь г=-0,54, р=0,016; ФЖЕЛ: г=-0,49, р=0,032; Sp02: г=-0,53, р=0,019), но при этом не было выявлено корреляционной зависимости с диффузионной способностью легких. Помимо этого, в группах больных с MB и НУО и MB с МЗСД распространенность бронхоэктазов была больше у больных с жесткими мутациями гена CFTR (г=0,60, р 0,001; г=0,63, р=0,004 соответственно).
В группе больных MB без НУО бронхиальная обструкция была более выраженной (ОФВь г=-0,31, р=0,003; ФЖЕЛ: г=-0,33, р=0,002), а диффузионная способность легких и насыщение гемоглобина кислородом снижались в большей степени (DLCO: r=-0,38, р=0,05; Sp02: г=-0,37, р 0,001) при более дистальном поражении бронхиального дерева бронхоэктазами. В группе больных MB с НУО и MB с МЗСД такой зависимости не выявлено, но в группе MB с НУО количество положительных результатов ОГТТ было связано с более проксимальным расположением бронхоэктазов (г=-0,43, р=0,041). У больных MB с НУО уровень поражения бронхиального дерева был связан с выявлением полиморфизма rsl2255372 Т/Т гена TCF7L2 (г=-0,54, р=0,013), в группе больных MB без НУО такие корреляции отсутствуют.
У больных MB без НУО по мере увеличения размеров бронхоэктазов увеличивалась бронхиальная обструкция (ОФВь г=-0,35, р 0,001; ФЖЕЛ: г=-0,32, р=0,003) а насыщение гемоглобина кислородом и диффузионная способность легких снижались (Sp02: 1=-0,30, р=0,004; DLCO: г=-0,47, р=0,012). У больных MB с НУО таких взаимосвязей не выявлено, но частота выявления полиморфизма rsl2255372 с аллелем G была связана с увеличением размеров бронхоэктазов (г=0,45, р=0,046), а частота выявления генотипа Т/Т данного полиморфизма - с меньшими размерами бронхоэктазов (г=-0,45, р=0,046). Эта взаимосвязь отсутствовала у больных MB без НУО.
В группе больных MB с МЗСД размер ателектазов легких возрастал по мере увеличения частоты генотипа С/С полиморфизма rsl 1196205 (г=0,57, р=0,04) и снижался по мере увеличения частоты аллеля G полиморфизма rsl 1196205 (г=-0,57, р=0,04). Эта взаимосвязь отсутствовала у больных MB без НУО.
В группе больных MB с НУО с увеличением числа мукоидных пробок снижались уровень антител к инсулину (г=-0,60, р=0,023), частота полиморфизма rsl2255372 (г=-0,51, р=0,022) и генотипа G/T данного полиморфизма (г=-0,52, р=0,019). При увеличении распространенности мукоидных пробок в данной группе больных увеличивалась инсулинорезистентность (HOMO IR: г=0,62, р=0,032) и частота генотипа G/G полиморфизма rsl2255372 (r=0,57, p=0,009). Эта взаимосвязь отсутствовала у больных MB без НУ О.
У больных MB без НУО при увеличении распространенности бронхогенных кист увеличивался уровень РаС02 (г=0,59, р=0,007) и соответственно снижались Ра02 (г=-0,55, р=0,015) и сатурация крови (г=-0,35, р 0,001). Тесная корреляционная зависимость по последнему показателю выявлена и у больных MB с МЗСД (г=-0,57, р=0,011). В этой же группе больных увеличение распространенности бронхогенных кист сопровождалось увеличением инсулинорезистентности (г=0,76, р=0,03).
НУО снижалась сатурация крови (г=-0,54, р 0,001), в группах сравнения такой зависимости не выявлено. В группе больных MB с МЗСД увеличение перибронхиальной инфильтрации сопровождалось увеличением бронхиальной обструкции (ОФВь г=-0,56, р=0,013) и снижением частоты жестких мутаций по гену CFTR (г=-0,52, р=0,029).
В группе больных MB без НУО с увеличением распространенности мозаичной перфузии увеличивалась бронхиальная обструкция (ОФВі: г=-0,59, р 0,001; ФЖЕЛ: г=-0,55, р 0,001) и снижалась сатурация крови (г=-0,56, р 0,001), при этом не было выявлено корреляционной зависимости с диффузионной способностью легких. А в группе больных MB с МЗСД с нарастанием мозаичной перфузии снижалась диффузионная способность легких (1=-0,90, р 0,001).
У больных MB с НУО эмфизема была более выражена при наличии генотипа G/G полиморфизма rsl2255372 (г=0,58, р=0,008) и менее выражена при наличии генотипа G/T полиморфизма rsl2255372 (г=-0,52, р=0,018).
Суммарная выраженность структурных изменений легких по данным КТ. Согласно суммарной балльной оценке структурных изменений легких, у больных MB с НУО структурные изменения были более выражены при наличии инсулинорезистентности (г=0,63, р=0,028) а также при наличии генотипа С/С полиморфизма rsl 1196205 (г=0,44, р=0,043) и аллеля G данного полиморфизма (г=0,44, р=0,043) и менее выражены при наличии аллеля Т полиморфизма rsl2255372 (г=-0,50, р=0,025). У больных MB с МЗСД более выраженные структурные изменения легких были связаны с более низкими показателями легочной функции и газообмена (ФЖЕЛ: r=-0,46, р=0,046; DLCO: г=-0,70, р=0,025; Sp02: г=-0,51, р=0,025).
Взаимосвязь микробиологического профиля мокроты с другими клинико-функциональными, морфологическими и генетическими показателями.
Частота выявления патогенных микроорганизмов (В.cepacia, S. aureus, P. aeruginosa) не имела значимых корреляций с другими клинико-функциональными, морфологическими и генетическими показателями ни в одной группе больных.
Похожие диссертации на Углеводные нарушения и сахарный диабет у взрослых пациентов с муковисцидозом
