Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 11
1.1. Роль антифосфолипидного синдрома матери в формировании респираторных расстройств у новорожденных 11
1.1.1. Современные представления о патогенезе респираторных расстройств новорожденных и роль АФС как одного из факторов их развития 11
1.1.2. Метаболические особенности развития респираторных расстройств у новорожденных 18
1.2 Особенности течения беременности при антифосфолипидном синдроме 23
ГЛАВА II. Материалы и методы исследования 32
2.1. Клиническая характеристика беременных 33
2.1.1. Клиническая характеристика беременных контрольной группы и новорождённых 35
2.1.2. Клиническая характеристика беременных женщин с отёками и преэклампсией различной степени тяжести и новорождённых 36
2.1.3. Клиническая характеристика беременных женщин с АФС и новорождённых 37
2.2. Методы исследования 40
2.2.1. Общеклинические методы 40
2.2.2. Исследование параметров гемостаза: АЧТВ, фибриноген, ПТИ, РФМК, антитромбин III 41
2.2.3. Исследование антикоагулянта волчаночного типа 42
2.2.4. Анализ антител к фосфолипидам 42
2.2.5. Исследование трофобластического Pi - гликопротеина 43
2.2.6. Методы статистической обработки полученных данных 43
ГЛАВА III. Результаты гематологических и иммунологических исследований 45
3.1. Гематологический и иммунологический статус беременных женщин 45
3.1.1. Динамика параметров гемостаза у беременных и их взаимосвязь с течением и исходом беременности 45
3.1.2. Динамика уровня антител к фосфолипидам у беременных и их взаимосвязь с течением и исходом беременности 55
3.2. Иммунологическое исследование новорождённых различных групп 66
ГЛАВА IV. Респираторные расстройства у новорожденных 74
4.1. Респираторные расстройства у новорожденных сразу после рождения и их связь с количеством и классами AT к ФЛ в пуповиннои крови детей 74
4.2. Респираторные расстройства у новорожденных сразу после рождения и их связь с количеством и классами AT к ФЛ в сыворотке крови матери 79
4.3. Связь респираторных расстройств у новорожденных с гемостазиологическими нарушениями у матери 83
4.4. Связь респираторных расстройств новорожденных с недоношенностью, гипотрофичностью и незрелостью 87
4.5. Частота развития респираторного дистресс синдрома новорожденных на фоне симптомов респираторных расстройств 89
ГЛАВА V. Развитие респираторного дистресс - синдрома у новорожденных разных групп 94
5.1. Взаимосвязь РДС новорожденных с уровнем и классами AT к ФЛ у детей 94
5.2. Степень связи РДС новорожденных с уровнем и классами AT к ФЛ в сыворотке крови матери 101
5.3. Взаимосвязь РДС новорожденных с гемостазиологическими нарушениями у матери 105
5.4. Связь РДС новорожденных с недоношенностью, гипотрофичностью и незрелостью 110
5.5. Последствия респираторного дистресс синдрома 111
Заключение 113
Выводы 121
Список литературы 123
- Современные представления о патогенезе респираторных расстройств новорожденных и роль АФС как одного из факторов их развития
- Клиническая характеристика беременных женщин с АФС и новорождённых
- Динамика параметров гемостаза у беременных и их взаимосвязь с течением и исходом беременности
- Респираторные расстройства у новорожденных сразу после рождения и их связь с количеством и классами AT к ФЛ в сыворотке крови матери
Введение к работе
Актуальность проблемы. В настоящее время респираторные расстройства новорожденных являются одной из самых актуальных проблем пульмонологии. Распространенность этих патологических состояний не только не уменьшается, но и имеет отчетливую тенденцию к росту: с 14,4%о в 1991 году до 18%о в 2002 году [83]. Данная проблема привлекает внимание все большего числа исследователей и клиницистов, как в нашей стране, так и за рубежом. В последние годы сформировался самостоятельный раздел педиатрической пульмонологии - пульмонология неонатального периода.
Фундаментальными работами Ю.Ф. Домбровской, М.Т. Луценко, К.А. Сотниковой, Р.А. Малышевой, Н.И. Пузыревой, Б.Ч. Новиковой, Л.Е. Пробатовой были заложены основы отечественной пульмонологии новорожденных [15, 21, 23, 53]. Этими исследованиями показано своеобразие бронхолегочной патологии у новорожденных, характеризующееся не только особенностями течения заболеваний, но и существованием патологических процессов в легких, которые свойственны только этому возрастному периоду. Зачастую именно они определяют высокие показатели заболеваемости и смертности в неонатальном периоде.
Особенности заболеваний бронхолегочной системы в периоде новорожденности связаны, прежде всего, с тем, что в этом возрасте, как ни в каком другом, существует тесная связь формирования патологического статуса у ребенка с состоянием здоровья матери, течением у нее беременности и родов. Различные соматические, инфекционно-воспалительные и эндокринные заболевания у матери, осложненное течение беременности и родов создают угрозу недоношенности, морфофункциональной незрелости, возникновения внутриутробной гипоксии и асфиксии в родах, внутриутробного инфицирования и инфекции, развития респираторного дистресс-синдрома новорожденных (РДС) [141, 167].
В процессе адаптации к внеутробной жизни наиболее значительным функциональным изменениям подвержены дыхательная и сердечно -
8 сосудистая системы ребенка. Наиболее тяжелой патологией новорожденных
в настоящее время является РДС. Это определяется тем, что, несмотря на
существенные достижения в изучении вопросов этиологии и патогенеза
данного состояния, заболеваемость остается на высоком уровне, а, по мере
разработки методов выхаживания детей с экстремально низкой массой тела,
напротив, имеет тенденцию к росту.
Большого внимания заслуживает изучение этиологии развития РДС [35], поскольку полученные данные могут быть использованы для разработки мер профилактики и предупреждения его развития, а при отсутствии возможности предупреждения этой патологии - мер ранней коррекции. С этой позиции интересно изучение антифосфолипидного синдрома (АФС) у женщин, вынашивающих беременность. Пусковые механизмы развития гемостазиологических и аутоиммунных нарушений при АФС могут являться причинами развития РДС у новорожденных. О проявлениях АФС у беременных женщин в настоящее время известно много. Однако остается малоизученной кагорта новорожденных, родившихся у матерей с этой патологией [193, 196], в частности, возможности развития РДС у этих детей. Публикуемые в литературе данные не дают полного и однозначного ответа на этот вопрос [13].
Цель научной работы: определение влияния антифосфолипидного синдрома матери на развитие респираторных расстройств и респираторного дистресс-синдрома у новорожденных.
Задачи исследования:
Изучить изменение уровня антител к фосфолипидам (кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилхолину, фосфатидилэтаноламину) в крови женщин при физиологической беременности, преэклампсии различной степени тяжести, антифосфолипидном синдроме в динамике беременности.
Изучить особенности содержания и соотношения антител к фосфолипидам (кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилхолину, фосфатидилэтаноламину) в пуповинной крови у новорожденных от матерей с
физиологической беременностью, преэклампсией различной степени
тяжести, антифосфолипидным синдромом.
Определить изменения параметров гемостаза в динамике беременности у женщин с физиологической беременностью, преэклампсией различной степени тяжести, антифосфолипидным синдромом.
Провести анализ взаимосвязи формирования респираторных расстройств и РДС у новорожденных с количеством и характером антител к фосфолипидам в крови беременных и ребенка, и тяжестью нарушений гемостаза.
Научная новизна:
Впервые показан в динамике беременности (физиологической и на фоне АФС) характер количественных и качественных соотношений антител IgM и IgG к ФС, IgM и IgG к КЛ и IgM к ФХ у беременных с АФС с гемостатическими нарушениями, течением беременности, ее осложнениями и исходами.
Впервые изучен спектр антител к 4 классам фосфолипидов: кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилхолину и фосфатидилэтаноламину подтипов М и G у новорожденных при физиологической беременности, беременности на фоне осложненного течения второй половины и на фоне АФС.
Впервые изучена связь симптомов респираторных расстройств новорожденных с количеством и характером соотношения антител IgG к КЛ, IgM к ФС; а также степень тяжести РДС с уровнем антител IgM и IgG к ФХ, КЛ в крови матери и новорожденного.
Впервые изучена связь респираторных расстройств новорожденных и развитие РДС с низким содержанием антитромбина III и тромбоцитов у женщин в динамике беременности.
10 Практическая значимость исследования:
На основании проведенных исследований получена возможность формирования из числа женщин, имеющих клинико-лабораторные проявления АФС, на этапе прегравидарной подготовки и в период беременности контингента риска по рождению детей с респираторными расстройствами и развитию РДС.
Это позволит проводить адекватную прегравидарную подготовку, дифференцированную диспансеризацию беременных группы риска и обеспечение выхаживания новорожденных с повышенным риском развития РДС, снизить частоту его возникновения и перинатальную смертность новорожденных.
Разработана, апробирована и внедрена в практическое здравоохранение математическая модель, позволяющая прогнозировать индивидуальный риск развития РДС новорожденных и контролировать эффективность лечебно-профилактических мероприятий.
Положения, выносимые на защиту:
Осложнения и неблагоприятные исходы беременности у женщин с АФС обусловлены количеством и соотношением антител к фосфолипидам и гемостазиологическими нарушениями и отличаются от изменений этих показателей у женщин с физиологической беременностью.
Количественный и качественный состав антител к фосфолипидам у новорожденных и матерей, беременность которых протекает на фоне АФС, отличается от такового у новорожденных и матерей с физиологической беременностью.
Респираторные расстройства у новорожденных в первые часы жизни наиболее часто встречаются и тяжелее протекают при нарушениях гемостаза у беременных и увеличенном содержании и нарушении соотношения антител к фосфолипидам в крови женщин и детей.
4. Степень тяжести РДС у детей связана с количеством и классами
антител к фосфолипидам в крови беременных и новорожденных, и
гемостазиологическими нарушениями у беременных женщин в период гестации.
Внедрение результатов исследования:
Основные положения, выводы и рекомендации для практического здравоохранения внедрены в учебный процесс на кафедре хирургии детей и подростков с курсом акушерства и гинекологии ФПК Владивостокского государственного медицинского университета. На основании полученных результатов разработано и внедрено в практическое здравоохранение рационализаторское предложение.
Апробация работы:
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Дальневосточной региональной научно - практической конференции «Современные аспекты детской хирургии и педиатрии» (г.Владивосток, 2003 г.) и региональных конгрессах «Человек и лекарство» (г.Владивосток, 2004 -2006 г.г.)
Работа прошла апробацию на заседании кафедры пропедевтики внутренних болезней ВГМУ (3 октября 2006г) и на заседании проблемной комиссии по «Внутренним болезням, фармакологии, клинической фармакологии» ВГМУ (11 октября 2006 г.).
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Она иллюстрирована 12 рисунками и 30 таблицами. Список литературы включает 232 источника, из них 97 отечественных и 135 зарубежных.
Современные представления о патогенезе респираторных расстройств новорожденных и роль АФС как одного из факторов их развития
Нарушения функции внешнего дыхания остаются одной из основных форм перинатальной патологии и смертности новорожденных [62]. Усилия специалистов, направленные на устранение факторов риска развития дыхательных расстройств, использование методов стимуляции созревания сурфактантной системы плода и заместительной терапии сурфактантом позволяют в ряде случаев уменьшить тяжесть дыхательных расстройств у новорожденных [21, 45, 48, 49, 60, 63, 87, 96]. Однако, поскольку в их генезе существенную, а нередко и ведущую роль играют нарушения созревания сурфактанта, гемодинамики в легких и гипоксия, становится ясным, что дальнейшая разработка проблемы должна идти по пути изучения ведущих патофизиологических механизмов нарушений функции дыхания и изыскания методов ранней диагностики развития РДС [23, 79].
Особенности заболеваний бронхолегочной системы в периоде новорожденности связаны, прежде всего, с тем, что в этом возрасте, как ни в каком другом, существует тесная связь формирования патологического статуса у ребенка с состоянием здоровья матери, течением у нее беременности и родов. Нарушения в становлении жизненно важных систем реализуются различными респираторными нарушениями у плода и новорожденного [23]. Несмотря на многочисленные исследования в этой области, данный вопрос остается актуальным, так как факторы, способствующие возникновению респираторных расстройств у новорожденных, остаются недостаточно изучены, между тем, ключом к благоприятному исходу респираторных расстройств является их прогнозирование, адекватная профилактика и терапия [39].
Можно предположить, что одним из факторов, способствующим развитию респираторных расстройств, может являться антифосфолипидный синдром матери, вынашивающей беременность. Учитывая, что активный контакт пролиферирующих клеток трофобласта с плазмой матери, а значит и циркулирующими антителами, начинается между 10 и 13 днем после оплодотворения, когда начинают образовываться лакуны, нельзя исключать их прямого или опосредованного влияния на процесс имплантации и эмбрионические стадии [172, 173]. Установлен факт трансплацентарной передачи плоду антител (AT) к фосфолипидам (ФЛ) без развития каких -либо осложнений в постнатальном периоде, которые можно было бы квалифицировать как проявления АФС[85,231]. Возможно также прямое повреждающее действие антифосфолипидных антител на ткани плода. Описаны поражения сердечно-сосудистой системы плода в виде блокады проводящих путей [52, 94], наблюдали тромбозы, развившиеся в аорте, в мозговых артериях и верхнем сагиттальном синусе [151, 182]. В доступной нам литературе мы не встретили данных о повреждающем действии AT к ФЛ на легочную систему плода.
В легких содержатся липиды, которые выполняют особую роль: поверхностно - активного фактора, регулятора (с помощью эйкозаноидов) соотношения вентиляции и перфузии, а также участвуют в секреции сурфактанта, основными компонентами которого являются фосфолипиды [53]. В связи с этим одним из патогенетических механизмов повреждающего действия AT может быть их воздействие на ФЛ сурфактанта.
В легких находится единственное капиллярное ложе, через которое в норме должен проходить весь поток крови. Капиллярная циркуляция в них идеально подходит для оказания контролирующего влияния на циркуляцию сосудоактивных гормонов. Учитывая наличие при антифосфолипидном синдроме гемостазиологических расстройств, нельзя исключить развитие тромбо-геморрагических осложнений, а также нарушений в метаболическойфункции легких [88].
В крови у новорожденных при болезни гиалиновых мембран выявляется гипофибриногенемия и более глубокий, чем обычно, дефицит антитромбина III и тромбоцитов [84,103,125]. При АФС снижено количество антитромбина III за счет повышенного его потребления и образования комплексов тромбин - антитромбин III. Кроме того, имеет место тромбоцитопения [43, 44]. Респираторные расстройства, по мнению ряда авторов, патогенетически тесно связаны с ДВС - синдромом и являются его проявлением [84, 103]. В свою очередь, нельзя исключать АФС, как пускового механизма развития ДВС - синдрома.
Заболевания легких, такие, как бронхиальная астма, респираторный дистресс - синдром у взрослых, характеризуются патофизиологическими механизмами, включающими повышенную проницаемость сосудов, обструкцию воздушных путей, гиперсекрецию слизи, инфильтрацию лимфоцитами бронхиальной и паренхиматозной тканей, повреждение структуры легочных мембран. Они связаны с высвобождением потенциальных химических медиаторов воспаления, к которым относятся производные липидов: полиненасыщенные жирные кислоты, простагландины, лейкотриены, под общим названием эйкозаноиды [53, 89, 171, 184]. Эйкозаноиды являются естественными медиаторами воспаления и образуются из арахидоновой кислоты ФЛ клеточных мембран под воздействием фосфолипазы А2. При АФС, в свою очередь, происходит активация фосфолипазы А2 [126, 127].
В настоящее время известна модель развития тромбоцитопении при АФС [52, 121]: 1. После слабой активации тромбоцитов отрицательно заряженные фосфолипиды экспонируются на поверхности тромбоцитов. 2. Фосфолипид - связывающие протеины, также как, например, р2 -гликопротеин I, слабо связываются с отрицательно заряженными фосфолипидами, представленными на тромбоцитарной поверхности, образуя антигенную мишень [78]. 3. Антифосфолипидные антитела стабилизируют эту связь путем образования комплекса с антигенной мишенью и, дополнительно, путем образования связи между FcyRII - рецептором и своей Fc - частью. 4. Большая занятость FcyRII - рецептора приводит к трансдукции сигнала и активации тромбоцитов в результате сигнал - обусловленной мобилизации кальция из тубулярной системы в цитоплазму и активации фосф о липазы А2, что ведет к запуску «арахидонового каскада» с образованием значительных количеств тромбоксана А2, ведущего к интенсивной необратимой внутрисосудистой агрегации тромбоцитов, вазоконстрикции и, следовательно, к нарушениям микроциркуляции. Агрегация тромбоцитов, в свою очередь, сопровождается реакцией высвобождения из них биологически активных веществ, также оказывающих влияние на агрегацию тромбоцитов и микрочастиц . — дериватов с прокоагулянтной активностью. Реакция высвобождения происходит при мобилизации кальция в цитоплазме в необходимых для этого количествах. В процессе реакции высвобождения из тромбоцитов выделяются ADF, ТхАг и серотонин, которые сами по себе вызывают дальнейшую активацию тромбоцитов с гиперагрегацией и вазоконстрикцией, а также факторы PF4, J3 - тромбоглобулин, который ингибирует действие простациклина -важнейшего естественного антиагреганта; фактор роста, фактор Виллебранда, фибронектин, тромбоспондин, а также лизосомальные ферменты [86, 120, 134, 135, 149, 155, 156].
Клиническая характеристика беременных женщин с АФС и новорождённых
Следует отметить, что для I триместра беременности при АФС характерны невынашивание, синдром задержки развития и внутриутробная гибель плода. В то время как в более поздние сроки на фоне гиперкоагуляции, свойственной нормальной беременности, провоцируются тромбозы, в том числе в послеродовом и послеоперационном периодах. Вместе с тем утяжеляется течение гестозов. При высоком титре AT к ФЛ возможно их прямое повреждающее действие на плод. Не следует забывать, что и во время беременности может наблюдаться разнообразная симптоматика, свойственная АФС (от неврологических до кожных проявлений) [9, 34, 51, 56, 75, 116].
Недавно получены данные о важной роли AT к ФЛ - зависимой активации системы комплемента в развитии акушерской патологии при АФС [208]. Система комплемента, состоящая более чем из 30 белков, играет важную роль в развитии воспаления, иммунного ответа и аутоиммунитета [119], а также фетальной толерантности. Хотя активированные компоненты комплемента обнаруживают в нормальной плаценте, полагают, что при нормальной беременности его активация находится под контролем регуляторных белков (DAF, МСР, CD59) на мембране трофобласта. По данным экспериментальных исследований, у мышей с дефицитом белка Спу (аналога ингибитора классического и альтернативного пути активации комплемента у человека) отмечается тяжелая акушерская патология, приводящая к гибели эмбриона. J.E.Salmon и соавт. (2002) показали, что у мышей с дефицитом Спу блокада активации комплемента с помощью рекомбинантного Crry-Ig предотвращает гибель эмбриона [208]. У мышей с дефицитом компонента комплемента Сз не удается индуцировать акушерскую патологию при введении AT к ФЛ. Более того, введение Crry-Ig предотвращает развитие воспалительных изменений в плаценте, вызываемых AT к ФЛ. В последующих исследованиях, выполненных той же группой ученых [132], было установлено, что С5а и нейтрофилы являются основными медиаторами, вызывающими патологию плода при экспериментальном АФС, индуцированном введением IgG AT к ФЛ человека. При этом AT к С5а и пептиды, блокирующие взаимодействие С5а с Csa-рецепторами, предотвращают развитие акушерской патологии. По мнению исследователей, индуцированное AT к ФЛ поражение плода протекает в несколько этапов. Вначале AT к ФЛ реагируют с клетками плаценты и вызывают активацию комплемента по классическому пути, что, в свою очередь приводит к образованию анафилотоксинов, в первую очередь С5а, который индуцирует активацию нейтрофилов, моноцитов и тромбоцитов, их накопление в зоне повреждения, высвобождение медиаторов воспаления, включая окисленные формы кислорода, протеолитические ферменты, хемокины, цитокины, Сз компонент комплемента и пропер дин. Секреция Сз и пропердина нейтрофилами, а также присутствие апоптозных и некротизированных децидуальных клеток вызывают активацию альтернативного пути, тем самым, усиливая реакции воспалительного каскада, в частности, лейкоцитарную инфильтрацию и дополнительную активацию С3 и С5а. При этом исходы индуцированного AT к ФЛ повреждения плаценты -внутриутробная гибель или задержка роста плода — зависят от выраженности воспалительной реакции. У беременных с АФС характерно снижение уровня интерлейкина -3 (IL-3). IL-3 является активным фактором роста трофобласта, способствует имплантации и развитию плаценты [177, 178], а также оказывает регуляторное действие на фибринолитические процессы в эндометрии (за счет активации урокиназы, превращающей плазминоген в плазмин). Особый интерес представляет изучение роли AT к ФЛ в патогенезе преэклампсии. Причины развития ее многофакторны, сложны и полностью не изучены. Одним из основополагающих механизмов в патофизиологии преэклампсии является повышение свертываемости крови с формированием фибрина и агрегатов фибрин-тромбоциты [55, 71, 72, 211]. При развитии преэклампсии условия для вазоспазма и нарушения микроциркуляции создаются на ранних стадиях гестации, и связаны с поражением эндотелия материнских сосудов, которое начинается в 1-й половине гестации и обусловлено особенностями плацентации. На ранних стадиях гестации у пациенток с последующим развитием гестоза происходит торможение миграции трофобласта, и извитые материнские артерии сохраняют морфологию небеременных. Это предрасполагает спиральные артерии к спазму и снижению межворсинчатого кровотока [201]. Гипоксия, развивающаяся в маточно-плацентарном комплексе, вызывает локальное поражение эндотелия с выделением цитотоксических факторов (эндотелии, серотонин), ведущих к его генерализованному поражению, с потерей тромборезистентных свойств сосудов и активацией агрегационной активности эритроцитов и тромбоцитов, с повышением чувствительности сосудов к вазоактивным веществам, нарушением синтеза одного из главных вазодилататоров и дезагрегантов — простациклина, и превалированием действия его агониста - тромбоксана [47]. Параллельно с этими изменениями возникает нарушение синтеза и дисбаланс ПГ материнского и плодового происхождения (ПГ класс Е и F, простациклин, тромбоксан и др.). Субстратом для образования ПГ являются полиненасыщенные жирные кислоты фосфолипидных мембран клеток и арахидоновая кислота. Простагландины обеспечивают динамическое равновесие в системе гомеостаза, а также вызывают необходимые изменения в организме женщины при беременности. Недостаточная продукция простациклина и ПГ Е или гиперпродукция ПГ F и тромбоксана сопровождаются генерализованным сосудистым спазмом, приводящим к отсутствию снижения ОПСС, уменьшению сердечного выброса, снижению кровотока и клубочковой фильтрации почек, нарушению микроциркуляции в плаценте [47]. По данным, полученным за последние 15 лет, преэклампсия сопровождается нарушенной плацентацией, уменьшенной перфузией плаценты, дисфункцией эндотелиальных клеток и системным вазоспазмом. Преэклампсия при наличии AT к ФЛ характеризуется тяжелым и атипичным течением, появлением симптомов в конце II - начале III триместра, ранним развитием ассиметричной формы задержки внутриутробного развития плода. Установлено, что наиболее часто при преэклампсии и внутриутробной гипотрофии плода встречаются AT к КЛ (IgM - 46%, IgG - 22%), ФС (IgM -37%, IgG - 16%) и ФХ (IgM - 41%, IgG - 23%) [80]. Уровень AT к ФЛ при преэклампсии коррелирует с тяжестью патологии.
Динамика параметров гемостаза у беременных и их взаимосвязь с течением и исходом беременности
У женщин с физиологическим течением беременности изменений в системе гемостаза в I триместре не выявлено. Все показатели находились в пределах физиологической нормы (табл. 2).
Однако у женщин с АФС в ША и ШБ подгруппах уже начиная с I триместра показатели системы гемостаза достоверно (р 0,001) отличаются от таковых при физиологическом течении беременности (табл. 2). Выявлено, что существуют различия между показателями гемостаза у беременных с АФС, получавших прегравидарную подготовку, и без нее. Проведенный анализ показал, что у женщин ША подгруппы все исследуемые параметры остаются в пределах физиологической нормы, за исключением циркуляции РФМК, которая имеет место с первых недель в количестве до 4 мг/л. В то же время у беременных без прегравидарной подготовки с ранних сроков беременности отмечены выраженная тромбоцитопения, незначительное снижение антитромбина III, удлинение АЧТВ и циркуляция РФМК. При этом им сопутствовала циркуляция в крови ВА у всех беременных этой группы. Снижение концентрации антитромбина III и количества тромбоцитов, а также наличие РФМК явилось основанием уже с I триместра расценить гиперреактивность гемостаза в целом как фон для развития ДВС [8]. При сравнительной оценке показателей гемостаза у беременных с АФС следует отметить эффективность проводимой прегравидарной терапии женщинам IIIA подгруппы. Средние значения показателей гемостаза в I триместре у них не выходили за пределы нормы. Исключение составляет циркуляция РФМК у некоторых беременных. Незначительное количество РФМК отмечено и у женщин с физиологическим течением беременности. Из-за высокой скорости обмена фибриногена в организме у беременных, может наблюдаться некоторое увеличение низкомолекулярных фрагментов продукции дегидратации фибрина. Возможно, это обусловлено усилением синтеза фибриногена в ответ на локальную утилизацию его в плаценте (фибриноид, фибрин). Параллельно с увеличением содержания фибриногена отмечается относительное снижение активности фактора III (фибринстабилизирующего фактора) в среднем на 50%, что не нарушает его гемостатической функции, но облегчает процесс фибринолиза локальных отложений фибрина [50]. Изменения в системе гемостаза у женщин с АФС приводят к тромбозу сосудов трофобласта, нарушениям имплантации, децидуальной васкулопатии, следствием чего является формирование фето-плацентарной недостаточности (ФПН) уже с первого триместра. ФІШ в этом случае является первичной и имеет хроническое течение. Подтверждением этого служит уровень ТБГ, определяемый у беременных с АФС и физиологическим течением беременности. 49 У женщин с физиологическим течением беременности ТБГ определялся с ранних сроков и его уровень соответствовал сроку беременности. У женщин с АФС выявлено несоответствие значений ТБГ сроку беременности. В 4-5 недель гестации у беременных IIIA подгруппы ТБГ был отрицательным в 12 случаях (48%), у ШБ - в 20 случаях (80%). У остальных женщин его значения находились на нижней границе нормы. По мере прогрессирования беременности к 7-8 неделям ТБГ определяли у всех женщин, но в разной концентрации. Среднее значение в 7 - 8 недель гестации в ША подгруппе составило 3653±293 нг/мл, в ШБ подгруппе 1686±37б нг/мл, в то время как при физиологическом течении беременности - 8024±568 нг/мл. По мере прогрессирования беременности отмечали замедленное нарастание ТБГ у женщин с АФС по сравнению с женщинами с физиологическим течением беременности. Нарушения в системе гемостаза матери приводят к тромбозу сосудов плаценты, что ведет к нарушению спецификации трофобласта в выполнении синтетической и транспортной функции. Материнская кровь является главным поставщиком строительного материала для синтеза белков, поэтому стабильное жидкое состояние крови имеет важное физиологическое значение для функционирования трофобласта. Выраженные изменения в системе гемостаза приводят к известным механизмам отслойки трофобласта и часто являются одним из факторов гибели эмбриона [10, 11]. Вероятно, неполная инвазия трофобласта, пристеночный тромбоз, фибриноидный некроз, нарушение белковообразующей функции синцития приводят к резкому снижению продукции ТБГ. Нарастание нарушений в микроциркуляторном русле ведет к дальнейшему развитию ФПН, хронической гипоксии и гибели плода. Прослеживается прямая умеренная корреляционная зависимость между низким уровнем ТБГ в сыворотке крови беременных женщин и нарушениями в системе гемостаза (г=0,56, р 0,05). По данным УЗИ у женщин с физиологической беременностью нарушений имплантации выявлено не было. У женщин с АФС при УЗИ дефекты имплантации выражались в следующем: низкая плацентация плодного яйца (НППЯ) у 16% в ША и у 32% в ШБ подгруппе; наличие ретрохориальной гематомы (РХГ) у 16% в ША и у 20% в ШБ; несоответствие сроку беременности (НСБ) в I триместре у 8% в ША и у 20% в ШБ; гипертонус миометрия (ГМ) - у 24% в ША и у 36% в ШБ; деформация плодного яйца (ДЛЯ) - у 8% в IIIА и у 8% в ШБ подгруппах. Установлено, что перечисленные дефекты имплантации коррелируют с выраженностью нарушений в системе гемостаза. Как видно из приведенных данных, удельный вес нарушений имплантации больше у беременных, не получавших прегравидарную подготовку. II триместр беременности. В группе женщин с физиологическим течением беременности во II триместре показатели системы гемостаза находились в пределах физиологической нормы. У некоторых женщин в крови выявлялись РФМК, но их количество не превышало 4 мг/л. Изменений других параметров не отмечали (табл. 2).
Респираторные расстройства у новорожденных сразу после рождения и их связь с количеством и классами AT к ФЛ в сыворотке крови матери
Так как при имплантации и дальнейшем развитии беременности играет важную роль отрицательно заряженный фосфолипид - ФС, который экспрессируется на поверхности клеток трофобласта. AT к ФС, имеющиеся у беременных с АФС, которые обладают к нему особым тропизмом, могут напрямую связываться с микроворсинчатой поверхностью трофобласта и периваскулярными участками, нарушая нормальное течение беременности. Полученные нами данные доказывают, что с ранних сроков гестации в нарушении нормального течения беременности принимают активное участие AT к ФС. Дополняют их AT к КЛ и ФХ. Нарушая инвазию трофобласта, влияя на изменения гемостаза AT к ФЛ, способствуют раннему формированию фетоплацентарной недостаточности. Об этом свидетельствует низкий ТБГ и его замедленное увеличение по мере прогрессирования беременности. Сформировавшаяся ФПН и нарушенный AT транспорт веществ через плаценту приводит к развитию у плода задержки развития, диагностированной по УЗИ. Дальнейшее развитие осложнений беременности, таких как Преэклампсия и преждевременные роды так же взаимосвязано с повышенным уровнем AT к ФЛ. Это объясняется содержанием ФЛ в оболочках и мембранах клеток и клеточных органелл (ядра, митохондрии, микросомы), где они образуют структурную основу мембраны - фосфолипидный бислой. Многие мембранные энзимы (Na+, К4- АТФазы, энзимы дыхательной цепи и др.) проявляют свое действие только в липидном окружении. Активность энзимов снижается или полностью теряется, если из мембран извлекают ФЛ, и, напротив, она восстанавливается, если к делипидированным мембранам возвращают ФЛ [40]. Следует отметить, что липиды локализуются в цитоплазме синцития ворсин хориона. Из них 2/з составляют ФЛ, которые обеспечивают проницаемость клеточных мембран плаценты, Уз - стероиды и небольшое количество нейтральных жиров. AT к ФЛ нарушают весь сложившийся баланс в клетках. Несмотря на лечение, получаемое беременными с АФС, дети рождаются недоношенными, гипотрофичными и незрелыми. В группе сравнения дети с явлениями гипотрофии и незрелости рождались, также у женщин, имевших повышенное содержание AT к ФЛ. Полученные данные свидетельствуют, что беременных группы сравнения нужно вести так же, как беременных основной. Следует предположить, что влияние AT к ФЛ на новорожденного не прекращается с момента появления его на свет, а несет в себе потенциал новых нарушений. В литературе [7] имеются данные, что при наличии у новорожденных кардиальной патологии, обнаруживаются AT к КЛ. У здоровых детей такое сочетание отсутствует. Необходимо проведение дальнейших исследований для определения влияния AT к ФЛ на новорожденных, поскольку данных об этом не достаточно.
Таким образом, AT к ФЛ у беременных основной и группы сравнения связаны с неблагоприятным течением и исходом беременности и влияют на развитие у новорожденного недоношенности, незрелости и гипотрофичности. Гемостазиологические нарушения у беременных в основной группе связаны с повышением IgM и IgG AT к КЛ и ФХ, в группе сравнения - с IgM AT к ФС и КЛ.
Плод синтезирует собственные антитела, которые независимо от природы антигенной стимуляции, являются полиреактивными IgM. В -лимфоциты новорожденного с фенотипом CD 5+ способны синтезировать субклассы IgGj и IgG3, но не IgG2 или IgG4, к которым принадлежат AT к капсулярному полисахариду бактерий. Основное количество IgG ребенок получает от матери через маточно-плацентарный барьер во внутриутробном периоде благодаря невысокой молекулярной массе и наличию рецепторов к IgG на трофобласте [41]. IgM, в силу своего высокого молекулярного веса, не проникают через плаценту в периоде внутриутробного развития [4, 29]. При нарушении функционирования фето-плацентарного комплекса изменяются функции плаценты, одна из них иммунологическая барьерная. В результате этого увеличивается пропускная способность плаценты для иммунокомпетентных клеток, в связи с чем, возможна атака аллогенными материнскими лимфоцитами развивающегося плода и развитие различных патологических состояний плода и новорожденного. Установлена возможность трансплацентарной передачи AT к К Л "плоду без развития симптомов АФС [28, 231]. В этой связи представляло интерес исследование пуповинной крови новорожденных от женщин разных групп на наличие AT к ФЛ, а также определение взаимосвязи их количества и классов с недоношенностью, незрелостью и наличием гипотрофии у новорожденных.
У новорожденных контрольной группы превалируют IgG AT к ФЛ по сравнению с IgM, с преобладанием AT к ФХ и ФС (табл. 8). Содержание IgG AT к исследуемым классам ФЛ соответствовало таковому у матерей. Количество IgM оказалось меньше материнских. Данное обстоятельство объяснимо тем, что при нормальном функционировании фето-плацентарной системы к плоду проходят IgG, a IgM плод в незначительных количествах синтезирует самостоятельно.
У новорожденных основной группы отмечено повышенное содержание IgM и IgG AT к ФЛ по сравнению с контрольной группой (табл. 8). Соотношение антител IgM и IgG в ША и ШБ подгруппах несколько отличалось. У новорожденных ША подгруппы преобладали IgG AT к КЛ и ФХ, над IgM, а в классах AT к ФС и ФЭ превалировали IgM. У новорожденных ШБ подгруппы в основном преобладали IgM, за исключением AT к КЛ, у которых уровень IgG выше, чем IgM. Общим для этих подгрупп было наиболее высокое содержание IgG AT к КЛ.
