Содержание к диссертации
Введение
1 Обзор литературы 12
1.1 Биомаркеры, как новый инструмент ведения больных ХОБЛ 12
1.2 Биомаркеры воспаления при обострении ХОБЛ 15
1.3 Внебольничная пневмония как причина обострения ХОБЛ 20
1.4 Нозокомиальные пневмонии у больных ХОБЛ 31
1.5 Сердечная дисфункция у больных ХОБЛ. 35
1.6 Биомаркеры повреждения миокарда при обострении ХОБЛ. 39
1.7 Венозные тромбоэмболии у больных ХОБЛ. 46
1.8 Лептинемия у больных ХОБЛ и синдромом альвеолярной гиповентиляции. 48
2 Материал и методы исследования 52
2.1 Пациенты. 52
2.2 Методы исследования 53
2.3 Измерение уровней сывороточных/плазменных биомаркеров 58
3 Дизайн исследования. 59
3.1 Статистический анализ 59
4 Результаты собственных исследований 61
4.1 Диагностическая и прогностическая роль биомаркеров воспаления при обострении ХОБЛ 61
4.2 Особенности течения, прогноз внебольничной пневмонии у больных ХОБЛ 70
4.3 Нозокомиальная пневмония и биомаркеры воспаления у больных ХОБЛ 76
4.4 Изучение диагностической и прогностической роли маркера сердечной дисфункции Nt-pro-BNP при обострении ХОБЛ. 82
4.5. Изучение диагностической и прогностической роли биомаркеров повреждения миокарда (Troponin I, H-FABP) и BNP-fragment у больных с обострением ХОБЛ 89
4.6. Тромбоэмболия легочной артерии у больных ХОБЛ. 96
4.7 Изучение динамики сывороточного лептина у больных ХОБЛ при синдроме альвеолярной гиповентиляции и проведении НВЛ 101
Клинические примеры 105
5 Обсуждение результатов 112
5.1. Роль биомаркеров воспаления при обострении ХОБЛ. 112
5.2. Внебольничная пневмония как причина обострения ХОБЛ. 119
5.3 Особенности нозокомиальной пневмонии у больных ХОБЛ. 126
5.4. Диагностическая и прогностическая значимость Nt-pro-BNP при обострении ХОБЛ. 132
5.5. Диагностическая и прогностическая роль биомаркеров повреждения миокарда (Troponin I, H-FABP) и BNP-fragment у больных с обострением ХОБЛ 136
5.6 ТЭЛА у больных ХОБЛ. 143
5.7 Роль лептина у больных ХОБЛ в сочетании с синдромом альвеолярной гиповентиляцией при проведении НВЛ . 147
Заключение 150
Выводы 159
Практические рекомендации 161
Приложение 162
Литература 170
- Внебольничная пневмония как причина обострения ХОБЛ
- Диагностическая и прогностическая роль биомаркеров воспаления при обострении ХОБЛ
- Клинические примеры
- Роль лептина у больных ХОБЛ в сочетании с синдромом альвеолярной гиповентиляцией при проведении НВЛ
Введение к работе
Актуальность исследования.
Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности во всем мире, и представляет экономическую, социальную проблему. Летальность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции, что составляет около 4% в структуре общей летальности [GOLD, 2010], и к 2020 г. ожидается, что она будет находиться на 3-м месте [Murray & Lopez, 1997].
Эпизоды обострений ХОБЛ играют существенную роль в увеличении заболеваемости, смертности и затрат на лечение заболевания. Частое развитие обострений у больных ХОБЛ приводит к более низкому качеству жизни [Seemungal et al., 1998], быстрому снижению функции легких и прогрессированию заболевания [Donaldson et al., 2002, Perera, et al., 2007]. Тяжелое обострение заболевания, приводящее к острой дыхательной недостаточности (ОДН), является основной причиной смерти больных ХОБЛ [Zielinski et al., 1997].
Обострение ХОБЛ – это относительно длительное (не менее 24 ч) ухудшение состояния больного, по своей тяжести выходящее за пределы нормальной суточной вариабельности симптомов, характеризующееся острым началом и требующее изменения схемы обычной терапии [GOLD, 2010].
Как известно, 50-70% всех обострений ХОБЛ обусловлены инфекцией дыхательных путей [Sapey & Stockley, 2006], 10% развиваются за счет атмосферных поллютантов, до 20-40% эпизодов обострения приходится на сердечно-сосудистые события (ТЭЛА, декомпенсация ХСН и др.) [Janssens, 2001, Rutten et al, 2005, Tapson, 2008]. Этиология 30% всех обострений ХОБЛ не выяснена [Sapey & Stockley, 2006].
Обострения любой этиологии у пациентов с любой степенью тяжести заболевания, могут являться причиной осложненного течения и летальности ХОБЛ [Calverley et al., 2007, Wedzicha et al., 2008, Ferguson et al., 2008, Fernandez C., et al., 2009, Huiart et al., 2005], а выявление причины обострения, особенно при наличии сложного коморбидного фона, представляет значительные трудности [Lesser et al., 1992, Hull et al., 1997, Rutten et al., 2005, Hunt et al., 2001]. Следовательно, идентификация причины обострения болезни является важной проблемой в ведении больных ХОБЛ.
Использование культуральных методов диагностики для установления причины обострения ХОБЛ остается спорным из-за хронической колонизации микроорганизмами дыхательных путей у большинства пациентов ХОБЛ. [Lacoma et al., 2009]. Традиционный маркер прогрессирования ХОБЛ - объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) - слабо коррелируют с симптомами болезни и не отражает эффекты внелегочных проявлений [Jones & Agusti, 2006]. В связи с этим, новые стратегии ведения больных ХОБЛ являются необходимыми не только для выявления причины обострения болезни, но и для оценки индивидуального риска для каждого пациента.
В настоящее время оценка биологических маркеров стало новым инструментом ведения больных ХОБЛ. Поиск биологических маркеров, которые могут оценить различные аспекты ХОБЛ, такие как патогенез, тяжесть, прогноз болезни и ответ на терапию, были изучены во многих исследованиях [Barnes et al., 2006, Cazzola & Novelli, 2010], однако по мере накопления данных возникло много сложностей по их интерпретации, воспроизводимости и корреляции с другими параметрами ХОБЛ [Ilyin 2004, Cazzola & Novelli, 2010,]. В связи с этим, дальнейшее изучение профиля биомаркеров является необходимым и важным для верификации причин обострения ХОБЛ, поиска возможных взаимосвязей с ориентированными на пациента результатами.
Цель исследования:
- изучить причины обострения, особенности их клинической картины, течения, прогноза и провести комплексную оценку диагностической и прогностической значимости сывороточных биомаркеров у больных с обострением ХОБЛ.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности течения, диагностическую и прогностическую роль сывороточных биомаркеров воспаления (CRP, IL-6, TNF-а) при обострениях ХОБЛ, вызванных инфекционными причинами (инфекции нижних дыхательных путей, внебольничная и нозокомиальная пневмонии).
-
Оценить диагностическую и прогностическую роль биомаркеров сердечной дисфункции (Nt-pro-BNP, BNP-fragment) при обострении ХОБЛ.
-
Изучить диагностическую и прогностическую значимость биомаркеров повреждения миокарда (Troponin I, H-FABP) при обострении ХОБЛ.
-
Изучить частоту, клинические особенности и исходы ТЭЛА, а также роль биомаркеров (D-димер, Nt-proBNP) в ее диагностике у больных с обострением ХОБЛ.
-
Проанализировать динамику биомаркера лептина сыворотки у больных с обострением ХОБЛ при синдроме альвеолярной гиповентиляции.
Научная новизна:
Впервые показано, что:
- CRP является чувствительным и специфичным маркером для диагностики бактериальной инфекции и пневмонии у больных ХОБЛ: пороговое значение CRP для диагностики бактериальной инфекции у больных с обострением ХОБЛ составляет 16,5 мг/л (чувствительность 93%, специфичность 93%), пороговое значение CRP для диагностики пневмонии у больных ХОБЛ составляет 51,5 мг/л (чувствительность 87%, специфичность 91%);
- 30-дневная летальность больных ХОБЛ с внебольничной пневмонией определяется концентрацией CRP на момент госпитализации и индексом коморбидности Charlson; 6 месячная летальность - индексом коморбидности Charlson;
- предикторами повторной госпитализации больных после обострения ХОБЛ в течение 6 мес являются индекс коморбидности Charlson, частота обострений ХОБЛ 3 раз в год и крайне тяжелое течение ХОБЛ (ст. IV по GOLD);
- концентрации Nt-proBNP и BNP-fragment являются предикторами госпитальной летальности от всех причин у больных ХОБЛ;
- выявленные корреляционные связи показывают ассоциацию повышенных уровней Nt-proBNP и BNP-fragment с дисфункций правого и левого желудочков, легочной гипертензией, с гипоксемией при обострении ХОБЛ;
- концентрации биомаркеров повреждения миокарда (H-FABP и Tn I) повышаются обострениях ХОБЛ, вызванных инфекционными факторами и декомпенсацией сердечной недостаточности;
- при обострении ХОБЛ повышенные уровни биомаркеров повреждения миокарда (H-FABP и Tn I) ассоциированы с 30-дневной летальностью от всех причин;
- летальность от всех причин больных с ХОБЛ за 6 мес определяется уровнями BNP-fragment во время госпитализации и частотой обострения болезни 3 раз в год;
- динамика концентрации лептина сыворотки у больных с обострением ХОБЛ и синдромом альвеолярной гиповентиляции позволяет прогнозировать эффекты респираторной поддержки.
Практическая значимость:
Определение CRP является ценным маркером для скрининга и подтверждения активного инфекционного обострения ХОБЛ, внебольничной и нозокмиальной пневмонии, что важно для решения тактики лечения данной категории больных.
У больных ХОБЛ с внебольничной пневмонией отмечено более значимое повышение температуры тела, более частые ознобы и боли в грудной клетке, по сравнению с больными ХОБЛ без пневмонии. Наличие внебольничной пневмонии ухудшает прогноз больных ХОБЛ.
Концентрации NT-pro-BNP и BNP-fragment значимо повышены у больных с обострением ХОБЛ и легочной гипертензией, и систолической дисфункцией левого желудочка. Повышение уровней NT-pro-BNP и BNP-fragment является неблагоприятным прогностическим фактором для больных с обострением ХОБЛ. Обострение ХОБЛ сопровождается повышением уровней биомаркеров повреждения миокарда (H-FABP и Tn I), что является предиктором госпитальной летальности больных с ХОБЛ.
Оценка динамики лептинемии у больных с ХОБЛ и синдромом ожирения-гиповентиляции при развитии гиперкапнической острой дыхательной недостаточности позволяет прогнозировать эффекты неинвазивной вентиляции лекгих и помогает корректировать ее параметры.
Основные положения диссертации, выносимые на защиту:
Обострение ХОБЛ характеризуется усилением локального и системного воспаления, а также повышенным риском сердечно-сосудистых событий.
Изученный спектр биомаркеров отражает роль различных легочных и внелегочных факторов в патогенезе обострения ХОБЛ и их связь с течением и прогнозом заболевания.
Изученные маркеры позволяют прогнозировать течение болезни (CRP, Nt-proBNP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин, D-димер), мониторировать эффекты терапии (CRP, лептин); прогнозировать клинические исходы (CRP, Nt-proBNP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин); проводить мониторинг неблагоприятных реакций (CRP, Nt-proBNP, BNP-fagment, Troponin I, H-FABP, лептин), выявлять новые биологические механизмы, участвующие в патогенезе обострения ХОБЛ (CRP, Nt-proBNP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин, D-димер), и рассматривать вопросы о коррекции терапии (CRP, BNP-fragment, Troponin I, H-FABP, лептин).
Связь работы с научными программами.
Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (номер государственной регистрации темы 01201180319).
Внедрение результатов исследования.
Результаты, полученные в ходе работы над диссертацией, внедрены в клиническую работу пульмонологического и 1-го и 2-го терапевтических отделений, отделения реанимации и интенсивной терапии ГКБ №57 г.Москвы. Основные положения диссертации включены в учебную программу кафедры пульмонологии ГБОУ ВПО РНИМУ им Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.
Апробация работы.
Основные положения работы доложены и обсуждены на:
- 16-м, 17-м, 18-м, 19-м, 20-м Ежегодном Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Копенгаген, 2007; Мюнхен, 2008; Вена, 2009; Барселона, 2010, Амстердам, 2011 гг.);
- 16-м, 17-м, 18-м, 19-м, 20-м, 21-м Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006.; Казань, 2007.; Екатеринбург, 2008.; Москва, 2009-10.; Уфа, 2011 гг);
- Научных сессиях ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (Москва 2007, 2008, 2009, 2010, 2011 гг.);
- Совместном заседании ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава РФ (Москва, 2009, 2010, 2011 г.).
Публикации.
По теме диссертации опубликовано 33 печатных научных работ в отечественных и зарубежных изданиях, из которых 12 статей в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура работы.
Диссертация изложена на 215 страницах машинописи. Состоит из введения, глав: обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение результатов, заключения, выводов, практических рекомендаций. Иллюстрирована 15 рисунками и 52 таблицами. Библиографический указатель содержит 10 отечественных и 240 зарубежных источников. Диссертация изложена на русском языке.
Внебольничная пневмония как причина обострения ХОБЛ
Если ХОБЛ в настоящее время является 4-й ведущей причиной смертности среди всех причин в популяции, летальность от внебольничной пневмонии (ВП) занимает 7-е ведущее место среди всех причин смертности и 1-е среди инфекционных заболеваний в США [Mannino et al., 2002, MMWR Morb Mortal Wkly Rep, 2000, Зубков, 2005, Чучалин, 2007, Синопальников & Козлов, 2006]. Летальность от ВП среди госпитализированных больных колеблется в пределах 5-15 % [BTS. САР. 1987, Lim et al, 2001, Torres & Menedes, 2006], достигая 50% в блоках интенсивной терапии [Hirani & MacFarlane, 1997], несмотря на достигнутые успехи антибактериальной и другой терапии.
ВП является распространенным заболеванием среди больных ХОБЛ [Arancibia, et al., 2002, Ruiz et al., 1999]. В исследовании Pifarre и кол. доля больных ХОБЛ и пневмонией составила около 20% всех обследуемых лиц [Pifarre et al. 2007]. По данным других авторов [Portier et al., 1992] пневмония являлась причиной обострения хронической дыхательной недостаточности (ХДН) в 15% всех случаев. Некоторые авторы приводят более высокие цифры распространенности пневмоний у больных ХОБЛ с ОДН — до 23-36 % [Afessa et al., 2002,. Rieves et al., 1993].
Высокая частота ВП у больных ХОБЛ, превышающая в 2 раза, чем в общей популяции, была продемонстрирована в исследовании Merino-Sanches и кол. [Merino-Sanches et al., 2005].
Анализ аутопсий показал, что пневмония при ХОБЛ была обнаружена в 70,9% наблюдений, но ее не выявили в 34,7% случаев. У умерших дома такая пневмония не была распознана в 89% наблюдений, причем 39% больных не обращались за медицинской помощью. Среди пациентов, наблюдавшихся врачами поликлиники, пневмония не выявлена в 82,1% случаев [Черняев А.Л., 2005]. Важно то, что пневмония при ХОБЛ встречается довольно часто, но уровень ее диагностики наиболее низок среди всех видов пневмоний, выявленных на аутопсии.
Зарембо и кол. [Зарембо и кол., 2004] был также проведен анализ 46 историй болезни и протоколов аутопсий с хроническими болезнями органов дыхания пожилого и старческого возраста. По данным патологоанатомических исследований пневмония как осложнение выявлена в 46,5% случаев у умерших больных ХОБЛ (отнесенной в рубрику основного, сопутсвующего и фонового заболевания). В пожилом и старческом возрасте пневмония в качестве осложнения ХОБЛ как основного диагноза зафиксирована в протоколах аутопсий в 66,7% случаев, в качестве осложнения рака легких и ХОБЛ как фоновой патологии в 33,3% случаев. Подавляющее число пневмоний развились как внебольничные (85,7%), и лишь в 3 случаях имела место госпитальная пневмония (14,3%). Авторы рассматривают сочетание ХОБЛ и пневмонии в пожилом и старческом возрасте как взаимно отягощающие заболевания [Зарембо с соавт. 2004].
Как известно, фактором риска развития ХОБЛ является курение. В то же время, курение - известный и важный фактор риска для развития ВП. [Marcy & Merril, 1987, McCusker, 1992]. Существуют доказательства о более высокой подверженности к инфекциям дыхательных путей у курильщиков по сравнению с некурящими [Sherman, 1992]. Связь курения с развитием пневмонии продемонстрирована в нескольких исследованиях [Stopinski et al., 1993, Straus et al., 1996, Pedro-Botet et al., 1995, Falco, et al., 1991, Watanabe et al., 1991, Nauffal et al., 1990, Karvonen et al., 1994, Lipsky et al., 1994, Lange et al., 1995]. Предполагается, что эффекты табакокурения на развитие пневмонии реализуется через нарушенные защитные механизмы организма [Marcy & Merril, 1987]. Оксидативный стресс и нарушения в реактивности воспалительных клеток ассоциируются с физическими и химическими свойствами сигаретного дыма.
Сама ХОБЛ также связана с риском развития ВП [Almirall et al., 1999], что наблюдалось и в других исследованиях по ВП [Koivula et al., 1994, Lipsky et al., 1986] и госпитальной пневмонии [Celis et al., 1988]. Целый ряд исследований по ВП, включавший амбулаторный, стационарный контингент больных показал, что ХОБЛ часто упоминается в анамнезе пациентов, как сопутствующая патология [Ruiz et al., 1999, Fair et al., 2000, Fine et al., 1990, Almirall et al., 1999, Almirall et al., 1995, Torres et al., 1991, Garcia-Ordonez et al., 2001, Lim et al., 2003, Afessa et al., 2002, Georges et al., 1999, Confalonieri et al., 1999, Bodi et al., 2005], достигая 25-50% для госпитализированных больных ВП [De Celis et al, 2002].
В то же время, несмотря на то, что ХОБЛ является одним из самых частых сопутствующих заболеваний и фактором риска развития пневмонии, в настоящее время она не обозначена как фактор риска смертности пациентов ВП [Fine et al., 1996, Feldman et al., 2001, The British Thoracic Society and Public Health Laboratory Service. Q J Med 1987; 62: 195-220, Fine et al., 1990]. Из успешно валидизированных предикторов 30-дневной летальности от ВП в исследовании PORT, ХОБЛ как фактор риска исключен [Fine et al., 1997]. Кроме того, Fine и кол. в опубликованном мета-анализе по прогнозу и исходам ВП, показали, что у пациентов с предшествующей легочной патологией (ХОБЛ, интерстициальные болезни легких, астма) не наблюдалось увеличения смертности [Fine et al., 1996]. В то же время диагноз ХОБЛ, астмы и интерстициальных болезней легких обуславливали особенности течения пневмонии и влияли на течение и летальность ВП [Fine et al., 1996].
Ruiz и кол. обнаружили, что обструкция дыхательных путей обуславливала более высокий класс риска ВП [Ruiz et al, 1999]. В исследовании Menendez и кол. было предположено, что неэффективность начальной антибиотикотерапии ВП была связана с наличием у больных ХОБЛ [Menedes et al 2004]. Недавно, было предположено, что применение ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) может увеличивать риск развития ВП у больных ХОБЛ [Ernst et al., 2007, Calverley et al., 2007].
Пациенты ХОБЛ часто пользуются иГКС, так как они уменьшают воспаление в дыхательных путях [Belvisi, 2004, Restrepo, 2006]. Dambrava и кол. показали, что 45% госпитализированных пациентов ВП получают ГКС и одним из факторов его назначения является наличие сопутствующей ХОБЛ [Dambrava et al., 2006]. Согласно результатам Pifarre и кол. пациенты со среднетяжелым и тяжелым ХОБЛ, в особенности в случаях рутинного применения иГКС, могут быть включены в группу риска развития терапевтических (соматических) заболеваний [Pifarre et al. 2007]. Случаи обнаружения Pseudomonas aeruginosa и других грамотрицательных бактерий чаще встречались у больных ХОБЛ, принимавших системные или ингаляционные ГКС [Pifarre et al. 2007]. Однако, механизмы, лежащие в основе этих наблюдений, неясны.
Увеличение распространенности пневмонии не вело к повышению показателей летальности [Calverley et al., 2007]. Дискутируются вопросы о подавлении воспалительных реакций и одновременном снижении противоинфекционных механизмов защиты легких, обсуждаются данные о более высокой частоте позитивного роста микрофлоры у больных ХОБЛ с пневмонией на фоне терапии высокими дозами иГКС и высокая распространенность пневмонии [Ernst et al., 2007, Calverley et al., 2007].
Данные предположения требует дальнейшего изучения. Логически, больные ХОБЛ при развитии ВП могут иметь свои эпидемиологические и клинические особенности в отличие от других больных ВП [Ruiz de Ocan a et al., 2003]. Пациенты ХОБЛ чаще более старшего возраста с преобладанием мужчин. Старший возраст, мужской пол в свою очередь являются также факторами развития и других болезней, таких как сахарный диабет, ХСН. Анамнез курения, как упоминалось выше, характерен для больных ХОБЛ, также является фактором риска развития кардиальной патологии. Наконец, признаки дыхательной недостаточности, такие как гипоксемия, тахипноэ или гиперкапния чаще встречаются у больных ХОБЛ [Pifarre et al. 2007]. В связи с этим, постановка клинического диагноза пневмонии порой вызывает затруднения, потому что симптомы этой болезни часто напоминают симптомы гриппа, острого бронхита, или обострения бронхитического варианта ХОБЛ [Melbye et al., 1992, Melbye & Stocks, 2006]. Кашель, диспноэ, боль в грудной клетке и лихорадка являются типичными симптомами, но в большинстве случаев в клинической практике присутствуют только 1-2 из этих симптомов [Diehr et al., 1984, Melbye et al., 1992, Melbye & Stocks, 2006]. Известны ситуации, когда подозревалась пневмония, которая не обнаруживалась рентгенологически и наоборот [Diehr et al., 1984, Melbye & Stocks, 2006]. Физикальные методы исследования, например, перкуссия, может ориентировать врача только в редких случаях лобарных пневмоний, хрипы при пневмонии выслушиваются меньше, чем у 40% пациентов [Diehr et al., 1984, Melbye et al., 1992, Melbye & Stocks, 2006, Hopstaken et al., 2003], в то же время они выслушиваются и при других патологических состояниях [Melbye & Stocks, 2006]. Таким образом, обнаружение этих клинических признаков полезны для диагностики пневмонии, но также могут ввести в заблуждение врача [Melbye & Stocks, 2006].
Диагностическая и прогностическая роль биомаркеров воспаления при обострении ХОБЛ
В исследование были включены 123 госпитализированных больных с обострением ХОБЛ (мужчин 113, женщин 10, средний возраст 65,4±48,8 лет, индекс курения 42,8±14,3). Все пациенты были разделены в ходе исследования на три группы: с продукцией слизистой мокроты (п=26), с продукцией гнойной мокроты (п=74), с пневмонией на фоне ХОБЛ (п=23).
У пациентов без продукции гнойной мокроты отмечалось более низкие показатели нутритивного статуса, функции легких. Частые обострения болезни наблюдались в группе с гнойным бронхитом (табл.2)
После опроса всех пациентов на наличие трех критериев Anthonisen 3,9% больных отметили наличие 1 положительного критерия, 26,4% - 2 критериев и 69,8% - 3 положительных критериев обострения. Среди сопутствующей патологии преобладали ИБС (82,1%), артериальная гипертония (80,5%), цереброваскулярная болезнь (56,1%).
На момент госпитализации постоянный прием иГКС отмечался у половины (67/54,5%) больных, сГКС - у 15 (12,2%) пациентов, 17 (13,8%) пациентов применяли иГКС эпизодически. Домашнюю оксигенотерапию получали 13 (10,1%) больных. В условиях стационара проводилась НВЛ 12 (9,8%), ИВЛ - 2 (2,7%) больным.
Половина больных (54,5%) обострение ХОБЛ связывали с перенесенной вирусной инфекцией. Острое начало болезни наблюдалось у пациентов с гнойным бронхитом и пневмонией в 6,8% и 13,8% случаев, соответственно. Тяжесть обострения по критериям Anthonisen была выражена в группах с гнойным бронхитом и пневмонией (р 0,001).
Как видно по рис. 1 концентрация сывороточного CRP у больных с пневмонией была значительно выше, чем у пациентов с гнойной и слизистой мокротой (105,8±66,1 мг/л vs 34,5±18,8 мг/л и 12,1±7,0 соответственно, р 0,001).
У 42,3% пациентов без увеличения гнойности мокроты были нормальные уровни CRP, пациенты с гиперпродукцией гнойной мокроты имели нормальное значение CRP лишь в 5,4% случаях. У пациентов без продукции гнойной мокроты уровень CRP был ниже, чем у больных с продукцией гнойной мокроты (12,1±7,0 мг/л vs 34,5±18,8 мг/л, р 0,001). Продукция IL-6 и TNF-ct была значимо повышена у больных с пневмонией, чем у больных с продукцией слизистой (р=0,024 и р=0.010 соответственно) и гнойной мокротой (р=0,027 и р=0,013 соответственно). Лейкоциты крови были значимо повышены при развитии пневмонии у больных ХОБЛ (р=0,041)(таблЗ).
Концентрация CRP у больных с обострением ХОБЛ без пневмонии была значительно ниже (р 0.001) у пациентов с одним положительным критерием по сравнению с пациентами с 2-3 положительными критериями Anthonisen. Кроме того, пациенты, сгруппированные согласно критериям Anthonisen, по уровню лейкоцитов не отличались (табл.4).
У пациентов с и без пневмонии и у тех, у кого была предшествующая терапия ГКС уровень лейкоцитов крови имел тенденцию к увеличению (табл.5), однако, у больных без пневмонии различия не были статистически значимы. Не выявлено достоверных различий по уровню CRP у пациентов, получавших и не получавших иГКС и сГКС, но у пациентов с пневмонией уровень лейкоцитов крови был выше (р 0,05). Уровень TNF-a у пациентов без терапии ГКС был выше, чем при применении сГКС (р 0,05).
При ROC-анализе для прогнозирования пневмонии уровень CRP оказался наиболее достоверным признаком пневмонии у больных ХОБЛ по сравнению с температурой тела и лейкоцитозом периферической крови, IL-6 и TNF-a (табл.6). Площадь под кривой ROC для CRP была равна 0,921 (рО.001, 95%ДИ 0,850-0,992) (рис 2).
Возбудители пневмонии и инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) представлены в табл. 9. При пневмонии возбудители идентифицированы в 47,8%, при бронхите в 41,0% случаев.
Доминирующим этиологическим агентом при пневмонии был S.pneumoniae (21,7%). При обострении ХОБЛ чаще других высевалась Р. aeruginosa (13%), второе место занимал S.pneumoniae (9%), затем Acinetobacter spp. (5%) и Stenotrophomonas maltophilia (4%), S.aureus (3%), остальные возбудители встречались реже.
Наиболее высокие концентрации CRP отмечались у пациентов ХОБЛ при обнаружении в мокроте грамотрицателыюй флоры и S.aureus.
Концентрация сывороточного CRP по сравнению с другими изучаемыми биомаркерами воспаления у больных с и без пневмонии при развитии осложнений (эмпиема, абсцесс легких) была значительно выше, чем у больных без осложнений (197,3±101,0 мг/л vs 86,6±37,4 мг/л соответственно, р=0,018), что свидетельствовало о его диагностической значимости (табл.11).
Продукция CRP повышалась у больных с развитием системных эффектов (инфаркт миокарда, язвенное желудочно-кишечное кровотечение) и пневмоторакса.
Медленное снижение (1,6%) и повышение CRP (5,7%) от исходного уровня отмечалось у пациентов с медленно разрешающейся пневмонией и при развитии как легочных и внелегочных осложнений ХОБЛ (таблЛЗ).
Клинические примеры
Клинический пример 1.
Пациент П., 56 лет.
Диагноз: Внебольничная пневмония в нижних долях обоих легких, тяжелое течение. Хроническая обструктивная болезнь легких, тяжелое течение (GOLD III), тяжелое обострение. ОДН гипоксемическая на фоне ХДН 1. Легочная гипертензия, НК П.
Жалобы при поступлении: одышка в покое, кашель со слизисто-гнойной мокротой, кровохарканье, повышение температуры тела до 38-39С, сердцебиение, общую слабость.
Анамнез: около 5 лет наблюдается с диагнозом ХОБЛ, в год до 3 обострений (ИК 30 пачек/лет, ОФВІ 37% от долж., ФЖЕЛ 78 % от долж.). Настоящее ухудшение отмечает после переохлаждения в течение 2 дней, повысилась температура тела до 39С, усилился кашель, кровохарканье в течение дня, по СМП доставлен в приемный покой, где было проведено УЗДС нижних конечностей, консультирован хирургом и инфекционистом, данных за тромбоз вен ног и инфекционное и хирургическое заболевание не обнаружено, госпитализирован в ОРИТ.
Объективно: Состояние больного крайне тяжелое. ВМ1=24 кг/м2. Диффузный теплый цианоз. Одышка по шкале MRC 4 балла, по Borg - 8 баллов. ЧДД 35/мин. Sp02 70%. В легких рассеянные сухие хрипы, влажные хрипы в нижних отделах легких.. ЧСС 112/мин, АД 100/70 мм рт. ст.
У пациента отмечались высокие уровни CRP, D-димера, BNP-fragment, H-FABP, что отражала выраженную тяжесть пневмонии с повышением маркеров повреждения миокарда, сердечной дисфункции, прокоагуляции, системного воспаления.
Клинический пример 2.
Пациент Ч., 49 лет.
Диагноз: Хроническая обструктивная болезнь легких, крайне тяжелое течение (GOLD IV), преимущественно эмфизематозный тип, тяжелое обострение. Нозокомиальная пневмония в правом легком, осложнённая абсцессом лёгкого. ОДН гиперкапническая на фоне ХДН 2. Легочная гипертензия, НКII.
Жалобы при поступлении: на одышку при малейшей физической нагрузке и в покое, кашель со слизисто-гнойной мокротой, общую слабость.
Анамнез: 6 лет наблюдается с диагнозом ХОБЛ (ИК 30 пачек/лет, ОФВ] 24% от долж., ФЖЕЛ 65% от долж. В год отмечает до 3-4 обострений ХОБЛ. Настоящее ухудшение состояния около 10 дней, связанное с усилением диспноэ, гиперпродукцией мокроты гнойного характера, госпитализирован в стационар. На 8 день стационарного лечения состояние ухудшилось, повысилась температура тела до 38,8С, усилилась одышка, слабость.
Объективно: Состояние больного тяжелое. BMI 20 кг/м2. Диффузный теплый цианоз. Одышка по шкале MRC 4 балла, по Borg 8 баллов. ЧДД 32/мин. БрОг 78%. Грудная клетка цилиндрической формы. В легких рассеянные сухие хрипы. ЧСС 132/мин, АД 110/70 мм рт. ст. ЭКГ: синусовая тахикардия, 97 ударов в мин. Отклонение ЭОС вправо, перегрузка правого предсердия.
Рентгенография грудной клетки при поступлении: в легких без затемнений, явления эмфиземы, диффузного пневмосклероза.
Рентгенография грудной клетки на 8 день госпитализации: в легких без затемнений, усиление легочного рисунка, явления эмфиземы, диффузного пневмосклероза.
Рентгенография грудной клетки 14 день госпитализации: справа в наружном отделе у 6 ребра толстенная полость 5,5 х 6 см с горизонтальным уровнем содержимого с дорожкой к корню; в медиальном отделе 1 межреберья неоднородной структуры затемнение с дорожкой к корню; корень пониженной структурности. В остальном картина прежняя. Заключение - аебцесс правого легкого, в/д пневмония.
На контрольной рентгенограмме легких: положительная динамика: справа в в/доле остается усиление легочного рисунка, в н/доле значительно уменьшилась инфильтративное затемнение и полость в нем, стенки ее тонкостенные, размеры полости 3 х 3 х 2,5 см, прилежащий легочный рисунок усилен.
Следует заметить, что повышение CRP до 256 мг/л в момент острого ухудшения состояния пациента на 8-й день госпитализации на рентгенограмме легких инфильтрация не выявлена. По уровню CRP и клиническому состоянию пациента была назначена комбинированная антибактериальная терапия. Наблюдение в динамике подтвердило развитие у больного НП. Мониторинг уровня CRP позволил следить за эффектами терапии.
Клинический пример 3.
Пациентка 3., 57 лет
Диагноз: Хроническая обструктивная болезнь легких: тяжелое течение, тяжелое обострение. Синдром ожирения-гиповентиляции, ОДН по гиперкапническому типу на фоне ХДН III ст. Легочная гипертензия. ИБС: мерцательная аритмия, тахисистолическая форма. НК IV.
Жалобы при поступлении: на одышку в покое, сонливость, головные боли, отеки на ногах и животе, общую слабость, боли в эпигастрии и правом подреберье.
Анамнез: ХОБЛ и синдромом ожирения-гиповентиляции страдает около 6 лет, в год до 4 обострений, неоднократно лечилась в стационаре по поводу развития ОДН на фоне ХДН, проводилась неинвазивная вентиляция легких. Амбулаторно принимает спириву, симбмкорт, беродуал при необходимости. Активный курильщик, стаж курения 25 пачек/лет. Настоящее ухудшение около недели после ОРВИ, состояние больной резко ухудшилось, усилилась одышка, цианоз, сонливость, отеки, стала заторможенной, госпитализирована в экстренном порядке в тяжелом состоянии в стационар.
Объективно при поступлении: Состояние тяжелое. Заторможена, засыпает, на вопросы отвечает с трудом. ВМІ 65 кг/м2. Диффузный цианоз. Плотные отеки ног, передней стенки живота, трофические изменения кожи ног. Варикозное расширение вен ног. Одышка по шкале MRC 4 балла. ЧДД 30/мин. Sp02 72% (дыхание воздухом). В легких дыхание ослабленное, рассеянные сухие хрипы. Тоны сердца глухие, ЧСС 100/мин, АД 130/80 мм рт. ст. Живот увеличен за счет подкожно-жировой клетчатки, передняя брюшная стенка отечная, пальпация безболезненная.
Роль лептина у больных ХОБЛ в сочетании с синдромом альвеолярной гиповентиляцией при проведении НВЛ
В исследование были включены 19 пациентов с СОГ и ХОБЛ. Уровни лептина у данных пациентов были повышены, что согласуется с другими данными [Ahima, 2005]. На фоне НВЛ, в целом, у всех больных улучшилась оксигенация и снизилась гиперкапния на фоне терапии НВЛ. На 10-14 день НВЛ также отмечалось достоверно снижение уровней лептина и CRP. Большинство исследований по изучению эффектов НВЛ были проведены для описания связи лептина с синдромом обструктивного апноэ во время сна (СОАС), где уровни лептина существенно уменьшались у СОАС пациентов, получавших СРАР терапию [lp et al., 2000, Sanner et al., 2004, Chin et al., 1999, Cuhadaroglu et al., 2009, Harsch et al., 2003].
В данном исследовании динамика газов артериальной крови и лептина у некоторых больных с СОГ и ХОБЛ отличалась от общей тенденции. Так, у 9 пациентов наблюдалась медленное снижение уровня гиперкапнии и их уровни лептина снижались на фоне НВЛ без достоверной разницы.
Ограниченное число исследований изучало возможные эффекты лептина при СОГ, в том числе и в эксперименте [O Donnell et al., 2000, Yee et al., 2006]. У пациентов СОГ повышение лептина связано с подавлением респираторного драйва и развитием гиперкапнии независимо от антропометрических данных [Campo et al., 2007], и циркулирующий лептин являлся предиктором наличия гиперкапнии [Shimura et al., 2005, Phipps et al., 2002]. Значительное увеличение лептина наблюдалось после долгосрочной НВЛ [Redolfi et al., 2007]. Напротив, в других исследованиях сообщили о значительном снижении уровней лептина у больных СОГ, получавших НВЛ [Yee et al., 2006]. Тем не менее, прямое сравнение этих результатов может вводить в заблуждение, так как Yee и кол. включили в исследование пациентов с сочетанием СОГ и СОАС [Yee et al., 2006]. В отличие от этого исследования, другие авторы сообщили о росте уровня циркулирующего лептина у больных с СОГ по сравнению с эукапническими тучными пациентами, несмотря на сопоставимую степень ожирения [Phipps et al., 2002].
В нашем исследовании медленная динамика лептина служила показателем и медленной динамики гиперкапнии, что требовало настройку более жестких параметров НВЛ. Пациенты с медленной кинетикой лептина имели более высокий ИМТ, тяжелую гипоксемию, выраженный ацидоз, более низкую ФВ ЛЖ. Кроме того, данные пациенты чаще повторно госпитализировались в течение 3 месяцев после данной выписки из стационара. Возможно, обострение болезни у пациентов ХОБЛ и СОГ отражало причастность к нему лептина. Так, в другом исследовании у пациентов с ХОБЛ с низким ИМТ, уровень лептина значительно был выше по сравнению со стабильными больными ХОБЛ и нормальной массой тела.
Однако этот факт не подтверждается при сравнении с недоедающими пациентами в стабильной фазе ХОБЛ [Calikoglu et al., 2004]. Подобные результаты были получены и в другом исследовании [Yang et al., 2006]. По данным других исследований уровень лептина с поправкой на массу жировой ткани был значительно повышен у пациентов ХОБЛ при обострении болезни по сравнению с группой контроля. Концентрации лептина постепенно снижались во время обострения, но при поправке на массу жировой ткани оставались значительно повышенным во время всего срока госпитализации [Creutzberg et al., 2000, Kythreotis et al., 2009]. Нормальная обратная связь регуляции лептина жировой тканью отмечалась на 7 день обострения, а диссоциации этой регуляции наблюдалась в 1-й день обострения, возможно, из-за временной дисфункции, связанной с эпизодом обострения [Creutzberg et al., 2000]. Обсуждается роль воспаления, курения в патологической регуляции лептина у больных ХОБЛ [Hansel et al., 2009, Vernooy et al., 2009, Bruno et al., 2005]. Накопленные данные позволяют предположить, что лептин может участвовать в местной воспалительной реакции в дыхательных путях больных ХОБЛ, гипотетически регулируют инфильтрацию клетками воспаления в подслизистой дыхательных путей больных ХОБЛ [Bruno et al., 2005].
Анализ корреляционных коэффициентов в настоящем исследовании показал, что уровень лептина на момент госпитализации отрицательно коррелировал с остаточным объемом легких, динамика лептина (Д лептина) коррелировала с А РаСОг и А РаОг Интересен тот факт, что пациенты с медленной динамикой лептина имели более низкую ФВ ЛЖ. Связь лептина и функцией сердца обсуждается в литературе [Kwang et al., 2008], однако данные крайне противоречивы.
Таким образом, оценка динамики лептинемии у больных ХОБЛ и СОГ при развитии гиперкапнической ОДН позволяет прогнозировать эффекты НВЛ и помогает корректировать ее параметры.
![Взаимосвязь клинических, функциональных показателей и маркеров системного воспаления у больных с тяжелым обострением ХОБЛ [Электронный ресурс]](/i/i/4261/210112.png "Взаимосвязь клинических, функциональных показателей и маркеров системного воспаления у больных с тяжелым обострением ХОБЛ [Электронный ресурс] Нуралиева Галия Сериковна")
