Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 8
ГЛАВА II. Материалы и методы 25
ГЛАВА III. Результаты собственных наблюдений 45
ГЛАВА IV. Обсуждение полученных результатов 97
Заключение 102
Выводы 104
Практические рекомендации 105
Список литературы
- Обзор литературы
- Материалы и методы
- Результаты собственных наблюдений
- Обсуждение полученных результатов
Обзор литературы
Как описывают А.А. Визель и соавт. (2004), «однажды начавшись, сар-коидоз может иметь острое и хроническое течение, может спонтанно исчезать, рецидивировать, несмотря на проведенное лечение, или, в редких случаях, приводить к летальному исходу».
Одним из наиболее спорных является вопрос о том, что считать выздоровлением и чем отличается рецидив заболевания от обострения. В научной литературе эти термины применяются неоднозначно. Прежде всего, как указали Г.Л. Бородина и соавт. (2002), отсутствуют общепринятые критерии излечения саркоидоза. По утверждению Ю.Ю. Гармаш (2005), при сегодняшнем уровне знаний о саркоидозе можно говорить не об излечении, а лишь об обеспечении длительной ремиссии этого заболевания.
Н.Ю. Бурова, В.Е. Туганова (1982) указывают, что возникновение патологических изменений после проведенного лечения в сроки до 2 лет расценивают, как обострение процесса, а спустя 2 года и более - как рецидив. С.Д. Полетаев и соавт. (1982) высказывают ту же идею, но применяют термин «реактивация процесса».
З.И. Костина и соавт. (2001) высказывают другую точку зрения: сроки появления единичного рецидива после лечения и регрессии впервые выявленного СОД, а также сроки между повторяющимися рецидивами при хронических рецидивирующих формах заболевания могут быть более короткими — от 10-14 месяцев до 2 лет и более длинными — до 5-10 и даже 15 лет. С этим совпадает мнение Н.Ю. Буровой и В.Е. Тугановой (1982), которые ввели понятие «рецидивирующее течение процесса», не зависящее от сроков проводимой терапии. Авторы отмечают, что наиболее стойкое улучшение наступает при спонтанном излечении легких. Обострения чаще возникают в течение 1-го года после гормональной терапии и протекают бессимптомно. В.А. Дорогань и соавт. (2003) высказывали мнение о сложности разграничения фаз регрессии и стабилизации, использующихся в существующей классификации.
Существующие мнения о частоте рецидивирования достаточно противоречивы. Точная частота рецидивов неизвестна. В существующих источниках высказываются весьма разные сведения. Ряд исследователей подчеркивают, что определяется отчетливая тенденция к увеличению числа неблагоприятно протекающих форм заболевания, росту рецидивов саркоидоза и уменьшению частоты спонтанных регрессий (Дауров Б.И., 2002).
В частности, СЕ. Борисов (1995) сообщает, что в настоящее время клиническое благополучие сохраняется менее, чем у 20% больных СОД, тогда как расстройства состояния и потеря трудоспособности наблюдаются не менее, чем у 80% больных.
А.Н. Вельских (1996), Е.Б. Владимирова и соавт. (2005) также отмечают заметное уменьшение числа случаев спонтанного излечения этого заболевания, увеличение частоты развития хронических диффузных форм СОД и экстра-пульмональных его локализаций, что обусловливает у части больных неопределенный и неблагоприятный прогноз.
Напротив, З.И. Костина и соавт. (1981) на основании отдаленных результатов наблюдения установили, что излечение СОД наступило у 79,4%, леченных кортикостероидными гормонами. Среди нелеченых больных у 27,2% отмечены рецидивы заболевания. Т.о рецидивы заболевания в отдаленные сроки наблюдения у нелеченых больных отмечались в 3 раза чаще, чем у леченых. Между тем, А.Ф. Поддубный (2000) отметил спонтанное выздоровление при саркоидозе в 90% случаев. М.Л. Шулутко, Н.А. Ларюшкина (1982) отмечают, что повторные обострения не приводили к инвалидизации больных и неблагоприятному прогнозу. При этом другие исследователи сообщают, что каждое последующее обострение или рецидив протекали тяжелее предыдущего (Солодковский М.Л., 1989).
А.Ф. Поддубный (2000) считает, что частота рецидивов не превышает 7,6%. Другие исследователи утверждают, что для больных саркоидозом характерна более высокая частота рецидивирования - до 27,8 % (СЕ. Борисов и соавт., 2002; Бородина Г.Л. и соавт., 2002; Романов В.В. и соавт., 2003). Зарубежные исследователи, в частности, Е. Jonathan et al. (1997) утверждают, что частота рецидивов значительно выше, - до 74% больных, получивших лече 12 ниє. Учитывая высокую частоту рецидивирования процесса, СЕ. Борисов и соавт. (2002) предлагают у данной категории пациентов продолжать пожизненное наблюдение.
Об отсутствии активности судят по длительной (не менее 5 лет), стабильной рентгенологической картине легких, стабильному состоянию легочной вентиляции и отсутствию признаков наличия осложнений. В пользу активного процесса свидетельствуют наличие динамических изменений клинико-рентгенологической картины и обнаруживаемые при бронхоскопии симптомы «ишемических пятен» или «сосудистых теней», наличие бугорковых высыпаний или бляшек. В крови могут быть обнаружены лейкопения, лимфопения, гипергаммаглобулинемия, гиперкальциемия и гиперкальцийурия, повышение активности АПФ. Кроме того, могут быть выявлены биохимические сдвиги в виде нарушения системы перекисного окисления липидов и антиоксидантнои защиты, изменения цитограммы бронхоальвеолярного секрета и показателей иммунитета (Цебекова Л.А., 1990; 1996; Визель А.А., 2000; Каминская Г.О. и соавт., 2003).
Однако, как указывает СЕ. Борисов (1995), универсальные достоверные соответствия между клинико-рентгенологическими и лабораторными исследованиями при саркоидозе органов дыхания отсутствуют, поскольку гемограмма, биохимические показатели крови и туберкулиновые пробы отражают активность саркоидозного гранулематоза опосредованно и в небольшой степени. Большее значение имеет только повышение активности сывороточного АПФ, обусловленное деятельностью клеток гранулемы, хотя выраженной корреляции между активностью АПФ и обычно используемыми в качестве маркеров активности лабораторными показателями не отмечается. Автор утверждает, что маркеры определения наличия или отсутствия активности (АПФ, кальцийурия, иммунологические показатели и др.) сложны, не всегда достоверны.
Материалы и методы
Полученные результаты обработаны с помощью методов вариационной статистики с определением показателя достоверности по Фишеру - Стьюденту. Достаточность (репрезентативность) количества наблюдений рассчитывалась по кратному стандартной ошибки.
Результаты клинических наблюдений обработаны непараметрическими методами с использованием критерия знаков и парного критерия Wilcocson. При обработке данных расчет среднего квадратичного отклонения (Q) проводился по формуле: в числителе амплитуда вариационного ряда (Xmax - Xmjn), в знаменателе величина К (определяемая по таблице СИ. Ермолаевой в зависимости от числа наблюдений), далее определялась достоверность различий (Поляков Н.В. и соавт., 1995).
Для выявления диагностически значимых параметров и их ценности в прогнозировании развития рецидивов проведен многофакторный анализ методом логистической регрессии в отношении данных от 69 пациентов со стадией заболевания II. Анализировались 5 признаков: индекс массы тела, наличие внутригрудной лимфоаденопатии, наличие суставного синдрома, наличие и степень выраженности отклонений денситометрических показателей минеральной плотности кости. Полученные результаты исследований обработаны с применением следующего логит - преобразования: Р= 1/ (1+Еу), где Р — вероятность того, что произойдет интересующее событие, Е — основание натуральных логарифмов 2,71..., Y— стандартное уравнение регрессии. Чтобы правильно оценить риск развития рецидива методом логистической регрессии, степень выраженности признака кодировалась путём введения бинарных переменных - наличия признака и степени его выраженности. Для таких факторов, как индекс массы тела, наличие внутригрудной лимфоаденопатии и суставного синдрома, а также отклонение денситометрических показателей минеральной плотности кости, использовалась одна бинарная переменная -наличие признака (0 - нет, 1 — да). Дополнительно для денситометрического « показателя минеральной плотности кости вводилась вторая бинарная переменная - степень выраженности признака (0 — нет или слабая, 1 - сильная). Затем составляли отношения шансов.
Силу связи фактора с бинарным показателем - наличие или отсутствие рецидива — описывает отношение шансов. Отношение шансов показывает, во сколько раз шансы исхода (риска развития рецидивов) выше у пациента с данным фактором по сравнению с пациентом без данного признака. Для проведения статистического анализа выбрана программа SPSS 16.0 for Windows-Superior Performance Software System (http://www. spss.com/downloads/ Papers.cfm?P...amp;DLType=Demo). После статистической обработки данных такие признаки, как наличие суставного синдрома и внутригрудной лимфоаденопатии получили низкие показатели значимости и были исключены из дальнейшего анализа. Следующим этапом являлся анализ таких показателей, как индекс массы тела, наличие отклонений денситометрических показателей минеральной плотности кости и степень их выраженности. Для этого создана интегральная модель с включением данных показателей и проведена оценка их значимости.
По полученным результатам оценивали степень значимости исследуемых показателей относительно возможности развития рецидивов. Риск развития рецидива обсчитывался по формуле: Р= 1/ (1+Еу), где Е константа коэффициента регрессии (Е = - 18,589), Y= - 18,589 + 0,750 Х1 4,715 Х2 + 5,105 ХЗ, где Y-доверительный интервал для риска развития рецидива, XI - индекс массы тела, Х2 -наличие остеопороза (О-отсутствует, 1 имеется), ХЗ - степень выраженности остеопороза (О-слабая, 1-сильная). Оценка степени риска развития рецидивов основана на значении показателя Р. Если величина Р составляла 0 - 0,3 — риск развития рецидива оценивался, как низкий, 0,4 - 0,6 - как средний, 0,7 - 0,9 — как высокий.
Дополнительно для оценки прогностической значимости различных критериев (клинических, общеклинических лабораторных, клеточного состава бронхоальвеолярной лаважной жидкости, рентгенологических и функцио 43 нальных показателей) в отношение возможного рецидивирования были определены показатели относительного и абсолютного рисков, отношения шансов с определением доверительного интервала, а также чувствительность и специфичность методов прогнозирования (Флетчер Р. и соавт., 1998). Показатель относительного риска (ОР) характеризует силу связи между факторами риска развития рецидивов и заболеванием, т.е. учитывает биологический эффект воздействия фактора. Показатель абсолютного риска (АР) позволяет учитывать социальный эффект действия соответствующих факторов риска развития рецидивов и определяется как доля (%), на которую уменьшилась бы частота встречаемости рецидивов у пациентов с легочно-медиастинальной формой саркоидоза органов дыхания, при отсутствии данного фактора. Отношение шансов (ОШ) показывает, во сколько раз шансы исхода (риска развития рецидивов) выше у пациента с данным фактором по сравнению с пациентом без данного признака. Доверительный интервал (ДИ) показывает верхний (ДИ max) и нижний (ДИ min) предел значений отношения шансов.
Значения показателей относительного и абсолютного риска, отношения шансов были определены у больных с рецидивирующим течением заболевания и пациентов с клиническим излечением.
Степень значимости каждого признака по величине относительного риска и отношения шансов оценивалась: высокая степень значимости — 2 и более, средняя - от 1,5 до 2 и низкая - до 1,5.
Значение показателя абсолютного риска оценивалось по трем степеням: высокая степень - более 50 %, средняя — от 25% до 50% и низкая - менее 25 %.
При проведении исследования принимались во внимание и считались прогностически значимыми только те критерии, которые обеспечивали высокую степень риска развития рецидива.
Была разработана дифференциально-диагностическая таблица и рассчитаны диагностические коэффициенты на основе прогностически значимых признаков с использованием критерия информативности Кульбака. Всего было исследовано 63 признака. В основу балльной шкалы риска были отобраны 9 признаков, обладавших наибольшей информативностью (критерий Кульбака 0,4). Таблица позволяет рассчитать риск развития рецидива для каждого случая по сумме диагностических коэффициентов (СДК). С учетом порогового значения было выделено 3 группы риска. В случае превышения суммы баллов «+»9 (порог А) данные больные нами относились в группу высокого риска развития рецидивов. При СДК менее -»9 (порог В) вероятность возникновения рецидива низкая. При значении СДК в интервале от «-» 9 до «+» 9 установленных порогов А и В данный больной относился в группу умеренного риска.
Результаты собственных наблюдений
При сопоставлении результатов гистологического исследования и клинического состояния пациентов были выявлены некоторые особенности. Распределение больных с выявленным характером клинической симптоматики и различными результатами гистологического исследования биоптатов легочной ткани (наличие или отсутствие активности заболевания) представлено в таблице 9.
Результаты гистологического исследования биоптатов легких в зависимости от наличия клинической симптоматики заболевания Результат гистологическогоисследования биоптата легких Клиническая симптоматика заболевания Всего (55)
Имеются вегетативные нарушения, респираторные расстройства, изменения лабораторных показателей4 Отсутствуют респираторные нарушения, вегетативные расстройства, значения лабораторных показателей в пределах нормы Активность процесса подтверждена наличием саркоидной гранулемы 39,4% (13) 4,5% (1) 25,5% (14)
Клиническое излечение подтверждено отсутствием гранулема-тоза 60,6% (20) 95,5% (21) 74,5% (41) Как следует из таблицы 9, среди пациентов с нормальной и стабильной рентгенологической картиной легких, но имеющих дыхательные расстройства и/или вегетативные нарушения, проведение ЧББЛ с гистологическим исследованием биоптатов легкого позволило подтвердить сохранение активности заболевания у 13 из 33 пациентов, т.е. у 39,4%.
Среди пациентов, не имевших признаков респираторных расстройств и/или вегетативных нарушений проведение ФБС с ЧББЛ и гистологическим исследованием пунктатов легкого выявило сохранение активности саркоидоза только у одного из 22, т.е. в 4,5% (р 0,05). У этих лиц имелись остаточные изменения в легочной ткани в виде распространенного пневмосклероза, признаков эмфиземы, фиброза корней, что и явилось основанием к проведению исследования с целью исключения активности заболевания.
Таким образом, пунктирование легочной ткани позволяет выявить у 25,5% больных скрытую активность заболевания после окончания курса глюкокортикостероидной терапии.
У 39,4% пациентов, имеющих респираторные расстройства или вегетативные нарушения после лечения саркоидоза, гистологическое исследование пунктата легкого позволило выявить активность заболевания, когда клинико-рентгенологически диагностировать наличие активности процесса не предоставлялось возможным.
У лиц, не имеющих респираторных нарушений или отклонений в лабораторных показателях, проведение гистологического исследования выявило наличие активности заболевания только у 4,5% больных.
Частота сохранения активности заболевания (рецидивирующее течение) в зависимости от стадии процесса представлены в таблице 10.
Как следует из таблицы 10, у 7,7% больных СОД со стадией заболевания II сохранялась активность процесса (рецидивирование) и проявлялась клиническими признаками интоксикации (в виде респираторных нарушений, вегетативных проявлений, артралгий) или изменениями в лабораторных показателях, эпизодами отрицательной рентгенологической динамики и присутствием гранулем в биоптатах легочной ткани. Таблица 10.
Частота сохранения активности заболевания (рецидивирующее течение) в зависимости от стадии процесса Стадия Проявление активности заболевания Отри нательная рентгенологическая динамика, признаки интоксикации или изменения лабораторных показателей Стабильная рентгенологическая картина, признаки интоксикации или отклонение лабораторных показателей, наличие гранулемы II(п=181) 7,7% (Низ 181) 25,5% (14 из 55) ГЇІ (п=7) 100,0% (7 из 7) 0 У 25,5%) больных отсутствовали рентгенологические признаки активности, но имелись клинические признаки интоксикации (респираторные нарушения, вегетативные проявления, артралгии) или изменения в лабораторных показателях, а при гистологическом исследовании биоптатов в легочной ткани были определены саркоидные гранулемы.
Оценка рентгенологической динамики позволила определить сохранение активности заболевания у всех (100,0%) больных со стадией заболевания ІЇЇ. Характер начала заболевания оценивался по архивным данным и уточнялся у пациентов при выполнении настоящего исследования.
Характер дебюта заболевания у больных с различным течением саркоидоза Характер течения заболевания Характер начала развития заболевания Острое Подострое Латентное Клиническое излечение 100,0% (4) 52,6% (20) 63,0% (17) Рецидивирующее 0% (0) 47,4% (18) 37,0% (10) Всего 100,0% (4) 100,0% (38) 100,0%(27) - различия статистически достоверны (р 0,05) Характер клинических проявлений дебюта заболевания у пациентов с различным клиническим течением процесса представлен в таблице 11. Как следует из таблицы 11, различий в частоте острого и подо строго начала заболевания у больных с клиническим излечением и рецидивирующим течением СОД не отмечалось.
Латентное начало саркоидоза наблюдалось у 63,0% лиц с клиническим излечением и у 37,0% больных с рецидивирующим течением заболевания.
У больных с различным течением саркоидоза проведена оценка прогностической значимости дебюта заболевания на рецидивирование процесса. Были определены показатели относительного, абсолютного рисков, отношения шансов и доверительного интервала с верхним и нижним пределом (Флетчер Р. и соавт., 1998). Учитывались критерии высокого риска: относительный риск «2 и более», абсолютный «50% и выше», отношение шансов «2 и более». Полученные данные представлены в таблице 12.
Обсуждение полученных результатов
Значение настоящего исследования продиктовано увеличением заболеваемости, неизвестными до настоящего времени причинами возникновения и высокой частоты рецидивирования саркоидоза, отсутствием критериев, которые позволяли бы прогнозировать характер течения заболевания.
Целью настоящего исследования явилось выявление критериев риска рецидивирования, основанных на максимально точной оценке состояния процесса и разработка методики прогнозирования рецидивирующего течения заболевания. Для этого изучена динамика рентгенологической картины, оценены клинические проявления, лабораторные показатели, гистологическая картина легочной ткани, что позволило разделить больных на группы лиц с сохраняющейся активностью процесса и пациентов с клиническим излечением. У данных пациентов были сопоставлены следующие признаки: стадия заболевания, пол, возраст, ИМТ, характер дебюта заболевания, его клинические проявления, лабораторные и функциональные показатели, характер остаточных изменений в легочной ткани, особенности рентгенологической картины, клеточный состав БАЛЖ, МПК.
По результатам исследования установлено, что имеется прямая связь между стадией заболевания и рецидивированием. Аналогичные данные приводят в своих работах А.А. Визель и соавт. (2004). В данном исследовании рецидивирующее течение отмечено у 33,2 % больных с легочно-медиастинальной формой саркоидоза при стадии заболевания II. У 3,7% пациентов процесс носит прогрессирующий характер и наблюдается при стадии заболевания III. При этом не имеют значение пол, возраст или какие-либо другие факторы, т.к. рецидивирование наблюдается у всех лиц обоего пола и разного возраста.
При II стадии заболевания принадлежность к женскому полу является весьма значимым для оценки риска рецидивирования саркоидоза. А.А. Визель и соавт. (2004), Ю.Ю. Гармаш (2005) отмечают данный признак, как прогностический критерий развития рецидивирования. В данном исследовании преобладали лица женского пола; доля которых составила 78,7%, а доля мужчин - 21,3%. В группе больных с рецидивирующим течением СОД (28 человек) не было мужчин, что свидетельствует о явном доминировании лиц женского пола.
Признаком, определяющим высокий риск развития рецидивирования, считают возраст старше 40 лет (Высоцкая Л.П. и соавт., 2003; Визель А.А. и соавт., 2004; Vilarino С, Baloira А., 2003). При рецидивирующем течении саркоидоза органов дыхания в стадии II преобладали лица в возрасте старше 41 года, которые составили 92,9%. Л.П.Высоцкая и соавт. (2003) и зарубежные специалисты C.Vilarino, A. Baloira (2003) указывают на связь рецидивирования и сопутствующего ожирения. Противоположные данные отмечает Н.Е. Араблинская и соавт. (2006). В данной работе выявлена связь между наличием повышенного веса и рецидивированием саркоидоза. Рецидивирующее течение наблюдалось у больных с увеличением ИМТ, соответствующему градации «ожирение». При III стадии заболевания увеличение показателя ИМТ у лиц с рецидивированием процесса не имело прогностического значения, так как больных с измененным и неизмененным показателем присутствовало в равном количестве.
З.И. Костина и соавт.(1981), Л.В. Озерова (1999) считают, что острый характер начала заболевания сопровождается благоприятным течением саркоидоза органов дыхания. Другие указывают на постепенное начало заболевания, как одну из причин, ведущую к реактивации процесса (Высоцкая Л.П. и соавт., 2003; Vilarino С, Baloira А., 2003). В данном исследовании выявлено более частое клиническое излечение у лиц с латентным началом саркоидоза.
Российские исследователи (Высоцкая Л.П., Швакова Н.П., 2003) и зарубежные (Jonathan Е., Gottlieb J., 1997; Vilarino С, Baloira А., 2003) отмечают влияние на реактивацию процесса хронических обструктивных болезней легких, больших остаточных изменений легких и внутригрудных лимфоузлов. А.А. Визель и соавт. (2004) указывают, что наличие лейкопении, лимфопении, палочкоядерного сдвига в лейкоформуле, гиперкальциемии способствуют рецидиву саркоидоза. Сходные данные приводит в своей работе Ю.Ю. Гармаш (2005), Н.А. Араблинская и соавт. (2006). В данном исследовании не было выявлено существенных различий в общеклинических лабораторных показателях у больных саркоидозом.
Анализ рентгенологической картины легких также не выявил каких-либо различий у больных сравниваемых групп. Не обнаружили значимой прогностической ценности и показатели иммунитета, а также картина клеточного состава бронхоальвеолярной лаважной жидкости. В настоящее время диагностическая значимость различных параметров БАЛЖ дискутируется (Judson М.А., 1999; Costabel U. et al., 2001). Учитывая полученные данные о том, что глюкокортикостероидная терапия нивелирует изменения в составе БАЛЖ, использование ее в качестве критерия рецидивирования процесса спорно и требует дальнейшего изучения (ATS/ERS/WASOG Statement on sarcoidosis, 1999, J.T. Chartman et. al, 2003).
Роль остеопороза в развитии рецидивов до настоящего времени не анализировалась, несмотря на то, что его частое наличие у больных саркоидозом признается повсеместно (Ринге И.Д., 1991; Корнев Б.М., 1996). Сопоставление клинико-рентгенологических показателей у пациентов с различным течением заболевания выявило, что рецидивирование достоверно чаще наблюдается у лиц со сниженным показателем минеральной плотности кости, что отмечается, как правило, после проведения 8-10 мес. глюкокортикостероиднои терапии. Дополнительное исследование в виде изучения анамнеза о костных переломах, рентгенологическом исследовании позвоночника, оценке динамики уменьшения роста и наличия дорсалгий позволяет утверждать, что у данных пациентов наблюдается не просто снижение показателя МІЖ, а наличие остеопороза. Нами дополнительно проведена математическая обработка методом логистической регрессии, которая подтвердила высокую степень корреляции между снижением МПК, степенью его снижения и рецидивированием заболевания. Полученные результаты в определенной степени согласуются с представленными исследованиями показателей обмена кальция больных. Согласно результатам исследования, у больных с рецидивирующим течением заболевания значение показателя пропептида проколлагена I хотя и находится в пределах нормы, но достоверно превышает таковой у пациентов с клиническим излечением. У этих же больных содержание в крови паратгормона соответствует норме, но достоверно ниже, чем у лиц с клиническим излечением. Данные обстоятельства указывают на различия в обмене кальция у больных с рецидивирующим течением саркоидоза органов дыхания и лиц с клиническим излечением. Признано, что данные нарушения ведут к развитию остеопороза (Корнев Б.М., 1996; Scharma S.K. et 1.Д987). Следовательно, снижение показателя МПК, наличие признаков остеопороза и рецидивирование процесса являются звеньями одной цепи.
Результаты наблюдений обработаны методом вариационной статистики, непараметрическими методами, методом логистической регрессии при помощи программы SPSS 16.0 for Windows-Superior Performance Software System. Кроме того, определены степени относительного и абсолютного рисков, отношение шансов риска рецидивирования и определены чувствительность и специфичность данного метода. Установлено, что при легочно-медиастинальной форме саркоидоза органов дыхания наиболее значимыми признаками рецидивирования процесса являются 5 критериев. Обследование и наблюдение больных показало, что при наличии III стадии заболевания или II в сочетании её с женским полом, возрастом старше 41 года, наличием ожирения и остеопороза рецидивирование процесса наблюдается у 85,7% больных. Отсутствие данных признаков сопровождается клиническим излечением у 73,2% пациентов.
