Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 16
1.1. Фенотипы тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы 17
1.2. Причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы 21
1.2.1. Экзогенные причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы 21
1.2.2. Эндогенные причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы 23
1.2.3. Цитокиновое воспаление 25
1.2.4. Бронхиальная гиперреактивность 30
1.2.5. Сопутствующая патология 33
1.3. Современные тенденция антиастматической терапии с позиции эффективности и безопасности использования 35
1.3.1. Безопасность применения ингаляционных кортикостероидов 3 5
1.3.2. Подход step-down и комбинированная терапия 37
1.4. Качество жизни больных бронхиальной астмой 40
Глава II. Объект и методы исследования 45
2.1. Характеристика объекта исследования 45
2.2. Характеристика методов исследования 49
2.3. Характеристика метода лечения 61
2.4. Методы статистической обработки полученных результатов 62
Глава III. Клинико-функциональная характеристика различных фенотипов тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы 63
3.1. Характеристика смертности по причине бронхиальной астмы на территории Томской области за 2001 и 2002 годы 63
3.2. Терапевтически чувствительная тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма 66
3.3. Терапевтически резистентная тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма 77
3.3.1. Brittle астма 88
3.3.2. Хроническая астма с постоянной бронхообструкцией 104
3.3.3. Фатальная астма 113
3.3.4. Особые формы тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмы 122
3.4. Патогенетические фенотипы тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы 137
3.5. Исходная характеристика качества жизни у больных тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой 146
Глава IV. Характеристика маркеров воспаления у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой 157
4.1. Характеристика маркеров воспаления у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой в зависимости от фактора чувствительности к терапии 158
4.2. Характеристика маркеров воспаления у пациентов с различными фенотипами тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмы 163
Глава V. Оценка эффективности и безопасности базисной противовоспалительной терапии у пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой 172
5.1. Исследование BR1LLIANT-I 173
5.2. Исследование BRILLIANT-II 196
5.3. Влияние комбинированной терапии на качество жизни больных тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой 217
5.4. Динамика показателей воспаления индуцированной мокроты у больных brittle астмой на фоне базисной противовоспалительной терапии 222
Глава VI. Обсуждение результатов 233
Выводы 262
Практические рекомендации 265
Список литературы 267
- Причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы
- Методы статистической обработки полученных результатов
- Терапевтически чувствительная тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма
- Характеристика маркеров воспаления у пациентов с различными фенотипами тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмы
Введение к работе
Актуальность работы. Бронхиальная астма является глобальной медицинской проблемой. Число больных оценивается в 300 миллионов человек, что эквивалентно населению США. Несмотря на революционные изменения, произошедшие в терапии БА за последние 40 лет (переход от перорального использования неселективных адренергических бронходилататоров к новым симптоматическим и профилактическим методам терапии с применением удобных ингаляторов), ситуация в отношении контроля данного заболевания по-прежнему остается напряженной [Чучалин А.Г., 2004].
Недавно были опубликованы обескураживающие результаты международных эпидемиологических исследований (AIRE, AIRCEE и др.), согласно которым контроль над болезнью был зарегистрирован только у 5-30% пациентов. Данные эпидемиологических исследований, проведенных в Томской области в 2001-2002 годах, свидетельствуют об отсутствии контроля над симптомами БАу 86,1% пациентов [Ленская Л.Г., 2004].
В настоящее время неконтролируемая бронхиальная астма представляет собой значительную медико-социальную проблему, прежде всего по причине высокой смертности среди этой категории больных [Чучалин А.Г., 2004; Cambell M.J., 1997; Colice G.L., 1999]. Кроме того, актуальными являются социально-экономические аспекты неконтролируемой астмы (высокая стоимость лечения, снижение трудоспособности, трудозатраты врача) [Чучалин А.Г., 1997; Barnes P.J., 1996].
В современных международных рекомендательных документах (GINA и др.) недостаточно освещена проблема тяжелой неконтролируемой астмы. В частности, не принята во внимание ее клиническая и патогенетическая гетерогенность, не указаны предикторы формирования и тактика терапевтических интервенций при различных клинических вариантах этого заболевания.
В литературе активно обсуждаются возможные причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы (наследственная предрасположенность, ремоделирование, бронхиальная гиперреактивность) [Bousquet J., 2000; Wenzel S.E., 1999; Hegele R.G., 1996; Hirst S.J., 1996; Vignola A.M., 2000]. Однако, в настоящее время по-прежнему не названы биологические маркеры неконтролируемой астмы, принятая классификация основана на сугубо клинических характеристиках [Picado С, 1996; Colice G.L., 1999; Holgate S., 1999].
Отсутствуют патогенетически обоснованные подходы к ведению пациентов с неконтролируемой БА. Существующие способы лечения носят в большей степени эмпирический характер. В частности сегодня, несмотря на доказанную целесообразность использования комбинированной терапии у этой категории пациентов [Busse W.W., 1999; Juniper E.F., 1999; Kelsen S.G., 1999], целый ряд аспектов, как то: выбор фармакологической группы для комбинации с ИКС в целях усиления базисной терапии БА на этапе Ш и IV ступеней согласно проекту G1NA, продолжительность стартовой терапии, формулировка адекватных целей терапии, возможность поддержания стабильной ремиссии, остается невыясненным. Ответы на эти вопросы позволят сформулировать клинические рекомендации по ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой БА.
Таким образом, изучение клинических и патогенетических характеристик тяжелой неконтролируемой БА представляет значительный научный и практический интерес с точки зрения разработки диагностических подходов к верификации различных фенотипов этого заболевания, а также формулировки клинических рекомендаций по ведению больньж.
Цель исследования. Установить клинические и патогенетические особенности течения тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы у больньж с различными фенотипами данного заболевания для разработки мероприятий патогенетически обоснованной терапии.
Задачи исследования.
Проанализировать смертность по причине БА на территории Томской области за 2001 и 2002 годы.
Представить клинико-функциональную характеристику различных фенотипов неконтролируемой БА.
Дать характеристику маркеров воспаления у больньж с различными фенотипами тяжелой неконтролируемой БА.
Проанализировать качество жизни у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА в зависимости от фактора чувствительности к терапии.
Изучить возможность преодоления терапевтической резистентности у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА (фенотип brittle).
Дать сравнительную оценку эффективности использования различных фармакогерапевтических режимов у пациентов с тяжелой неконтролируемой БА с позиции возможности и сроков достижения контроля над симптомами болезни, а также динамики качества жизни.
Изучить безопасность использования высоких доз ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии у больньж тяжелой неконтролируемой БА.
Разработать клинические рекомендации по ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой БА.
Научная новизна. В результате выполнения настоящей диссертационной работы получены новые теоретические знания, касающиеся патогенетических механизмов и клинических особенностей тяжелой неконтролируемой БА.
Впервые проведен системный анализ различных фенотипов тяжелой неконтролируемой БА с позиции клинико-функциональньж, патогенетических характеристик болезни и ответа на проводимое лечение. Выделена группа больньж, отличающихся низкой чувствительностью к терапии. Приоритетными являются результаты, свидетельствующие о том, что терапевтически резистентная БА - это фенотип тяжелой БА, отличающийся от других вариантов болезни большей тяжестью клинических проявлений и психосоциальных последствий болезни.
Доказано, что, независимо от клинического фенотипа тяжелой БА, низкая чувствительность к терапии ассоциирована с прогредиентно текущим воспалением
и достоверно более высоким уровнем таких маркеров, как ИЛ-5 индуцированной мокроты, абсолютное и относительное содержание эозинофилов и нейтрофилов индуцированной мокроты, бронхиальная гиперреактивность, по сравнению с больными терапевтически чувствительной формой заболевания. Новыми являются результаты, полученные методом дискриминантного анализа, показавшие, что наибольший вклад в формирование различий между этими группами вносят относительное содержание нейтрофилов и эозинофилов индуцированной мокроты, а также уровень бронхиальной гиперреактивности.
В результате обобщения клинических, функциональных, биологических характеристик пациентов с привлечением многофакторного дискриминантного анализа получены приоритетные данные о патогенетической гетерогенности пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА. Так, бронхиальная гиперреактивность имеет важное значение в механизмах развития фатальной и brittle астмы. В случае brittle астмы реализация указанного механизма ассоциирована с уровнем выраженности аллергенной агрессии. Тогда как пациенты с фатальной астмой демонстрируют стабильно высокий (критический) уровень бронхиальной гиперреактивности, предшествующий экзогенным воздействиям.
Доказано значение агопии в качестве механизма развития тяжелой неконтролируемой БА. Однако роль агопии как фактора риска развития терапевтической резистентности неоднозначна для различных фенотипов неконтролируемой бронхиальной астмы: наибольший вклад этого механизма установлен у больных brittle астмой; наименьший - при хронической астме с постоянной бронхообструкцией.
Наибольшая выраженность вентиляционных нарушений отмечена у больных хронической астмой с постоянной бронхообструкцией, показатели функции внешнего дыхания которых характеризуются как низкие и монотонные. У пациентов с brittle астмой I и II типов, предменструальной астмой (вне периода обострения) и ночной астмой (в дневные часы) регистрируется минимальная степень выраженности обструктивных изменений.
Впервые, с помощью методов многофакторной статистики, показано, что воспаление, ключевыми цигокинами которого являются ИЛ-5 и ИЛ-4 - базисный механизм, характерный для пациентов с тяжелой неконтролируемой БА вне зависимости от фактора чувствительности к терапии.
Доказан вторичный характер и возможность обратного развития терапевтической резистентности. Такие выводы были сделаны на основании сопоставления истории развития БА и профиля показателей воспаления у пациентов с терапевтически чувствительной и терапевтически резистентной БА, а также результатов клинико-фармакологических исследований BRILLIANT-I и BRILL1ANT-II.
Приоритетными являются данные, подтверждающие возможность достижения полного контроля заболевания у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА.
Знания о механизмах формирования и особенностях клинического течения тяжелой неконтролируемой БА легли в основу клинических рекомендаций по
ведению пациентов с этой формой заболевания с применением максимально высоких доз противовоспалигельньж препаратов.
Практическая значимость. Настоящая диссертационная работа выполнялась в рамках областной программы "Ведение пациентов с тяжелой бронхиальной астмой" на базе ГУЗ "Томская областная клиническая больница", клиник Сибирского государственного медицинского университета в 2001 - 2004 годах.
Впервые изучена смертность вследствие бронхиальной астмы на
территории Томской области за период 2001-2002 годов путем анализа
сведений, представленных в медицинских свидетельствах о смерти. Уровень
смертности вследствие астмы в Томской области достаточно высок, что имело
объективные и субъективные причины. За период реализации указанной
областной программы уровень смертности снизился на 18,3%, число вызовов
скорой медицинской помощи по поводу острого тяжелого
(жизнеугрожающего) обострения БА сократилось в 7,8 раз.
Анализ клинико-функциональньж и патогенетических характеристик тяжелой неконтролируемой БА показал, что терапевтически резистентной форме заболевания следует присвоить термин "крайне тяжелая" БА в рамках V ступени согласно GINA, что подразумевает иные подходы к ведению данной группы больных.
Полученные данные отражены в клинических рекомендаций по ведению пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА, созданных по результатам проведения многоцентровых открытых рандомизированных исследований "BRILLIANT-Г и "BRILLIANT-H".
Результаты указанных исследований позволили получить ответ на ряд принципиальных с точки зрения тактики ведения пациентов, страдающих тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА, вопросов. В частности, доказана возможность преодоления терапевтической резистентности и достижения контроля у большинства пациентов с тяжелой терапевтически резистентной БА на фоне использования комбинированной терапии. У трети пациентов с терапевтически резистентной БА возможно достижение и поддержание полного контроля над симптомами болезни ("золотой стандарт" по критериям Е. Bateman), что очень важно с позиции менеджмента этого заболевания. Социальный аспект заключался в статистически значимом улучшении качества жизни участников исследований на фоне достижения контроля над болезнью.
Обосновано использование высоких доз' ингаляционных кортикосгероидов (ИКС) в составе комбинированной терапии для преодоления терапевтической резистентности. Необходимость применения высоких доз ИКС (1000 мкг в сутки по флутиказону пропионату) доказана как с точки зрения клинической эффективности, так и с позиции максимального подавления воспалительного процесса, что является обязательным условием преодоления терапевтической резистентности.
В рамках проведенного исследования доказана безопасность использования изучаемых фармакогерапевтических режимов с позиции риска развития
гипокалиемии, остеопороза и подавления гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы.
Внедрение настоящих клинических рекомендаций позволит существенным образом снизить бремя неконтролируемой БА для общества в целом (снижение смертности вследствие БА, социальная реабилитация, снижение государственных расходов на лечение) и значительно повысить качество жизни каждого пациента.
Положения, выносимые на защиту
Фенотипы тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы значительно различаются между собой по клинико-функциональным и патогенетическим характеристикам. Тяжелая неконтролируемая терапевтически резистентная астма достоверно отличается от других вариантов болезни большей тяжестью клинических проявлений и значимым снижением качества жизни пациентов.
Тяжелая неконтролируемая БА характеризуется развитием терапевтической резистентности у части больньж. Феномен терапевтической резистентности ассоциирован с высокой активностью воспаления. Терапевтическая резистентность носит вторичный характер и принципиально обратима на фоне использования высоких доз противовоспалительных препаратов.
У большинства пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмой возможно достижение критериев "хорошо контролируемая астма" по Е. Bateman на фоне использования высоких доз ингаляционных кортикостероидов и пролонгированных р2-агонистов в составе комбинированной терапии не менее 12 недель, а у трети больньж - полного контроля над симптомами заболевания.
Целесообразность длительного использования высоких доз ингаляционных кортикостероидов в составе комбинированной терапии (1000 мкг в сутки по ФП) у пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмой доказана в рамках проведенного исследования с точки зрения клинической эффективности и безопасности.
Внедрение в практику. Комплекс мероприятий по ведению пациентов с тяжелой неконтролируемой бронхиальной астме используется в практике специалистов-пульмонологов ГУЗ "Томская областная клиническая больница" и Томского областного Астма-центра, МУЗ Городская больница №5 г. Барнаула, МЛПМУ Городская больница №1 г. Смоленска, Областной клинической больницы г. Саратова.
Результаты работы, касающиеся клинико-патогенетической характеристики фенотипов тяжелой неконтролируемой бронхиальной астмы, применяются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины СибГМУ, кафедры факультетской терапии СГМА (Смоленск), кафедры аллергологии и пульмонологии Иркутского ГИУВа, кафедры госпитальной терапии Саратовского государственного медицинского университета. Издано пособие для врачей «Ведение больньж с бронхиальной астмой» (Томск, 2002) с грифом учебно-методического объединения по медицинскому и фармацевтическому образованию вузов России, опубликована
глава «Взаимосвязь генетических и внепшесредовьж факторов в формировании
клинического фенотипа бронхиальной астмы» в монографии «Клинические
рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Агопический дерматит» под
редакцией А.Г. Чучалина (Москва, 2002), подготовлено учебное пособие для
студентов, обучающихся по специальности 040100 - лечебное дело с грифом
учебно-методического объединения по медицинскому и фармацевтическому
образованию вузов России, - "Дифференциальная диагностика при
бронхообструктивном синдроме " (2003).
Апробация работы. Основные результаты работы доложены и обсуждены на Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (г.Москва, 2001), ежегодном конгрессе Европейского Респираторного Общества (г.Вена, 2003), Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г.Москва, 2000), 3-к1 European Congress of 1UATLD и XTV Национальном Российском Конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2004), областных научно-практических конференциях: "Контроль над бронхиальной астмой и его значение в реальной клинической практике" (Томск, 2002) и "Новые аспекты ведения больных бронхиальной астмой" (Томск, 2003), заседаниях областного научно-практического общества терапевтов (Томск, 2003), клинических семинарах кафедры госпитальной терапии с курсом физической реабилитации и спортивной медицины СибГМУ.
Публикации. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, из них 18 статей в центральной печати и глава в монографии под редакцией академика РАМН АГ. Чучалина "Клинические рекомендации. Бронхиальная астма у взрослых. Аюпичсский дерматит".
Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста, содержит 68 таблиц, иллюстрирована 52 рисунками и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), материала и методов исследования (вторая глава), результатов исследования (главы 3-5), обсуждения (шестая глава), выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель содержит 259 источников литературы, из которых 49 на русском и 210 на иностранном языках.
Причины отсутствия контроля над симптомами бронхиальной астмы
Экзогенные (внешние) причины доминируют в структуре неконтролируемой БА. Необходимо учитывать, что в реальности два вида причин достаточно часто сочетаются друг с другом. К экзогенным причинам следует отнести неадекватную базисную терапию по различным причинам (социально-экономические, недостаточная квалификация врача или недооценка тяжести состояния больного вследствие отсутствия мониторирования клинико функциональных показателей, неправильные представления пациента о своих возможностях в плане достижения наилучшего контроля астмы), а также низкий уровень сотрудничества между врачом и пациентом и перманентное воздействие триггеров [56, 94,188].
Достижение наибольшей кооперативности между лицами, принимающими участие в процессе лечения, является важнейшей задачей современной медицины. Кооперативность - степень желания и возможности пациента следовать врачебным рекомендациям в полном объеме [43, 92, 163]. Лечение любого заболевания предполагает наличие "обратной связи": врач — пациент - врач. Только будучи уверенным, что пациент соблюдает все рекомендации, врач, может оценивать свою тактику и вносить в нее коррективы. В этой связи исключительную актуальность приобретает обучение больных с целью достижение партнерства, периодическая проверка "выживаемости" знаний, а также навыков пользования ингалятором и пикфлоуметром. Большое значение имеет наличие психологического контакта между пациентом и врачом [43].
Значительное число случаев атопической астмы остается без выявленного причинно-значимого аллергена. Более того, результаты последних исследований продемонстрировали, что даже наиболее эффективные элиминационные мероприятия часто не приводят к желаемому улучшению контроля над симптомами болезни [64, 109]. Несмотря на это, в случае неконтролируемой Б А следует признать необходимость тщательного контроля всех возможных триггеров, в том числе и аллергенов. В частности, сенсибилизация к грибам Alternaria ассоциирована с фатальной астмой [61,178].,
К доказанным в настоящее время механизмам отсутствия контроля над симптомами болезни относят: наличие сниженной чувствительности к кортикостероидам (как промежуточный этап вторичной кортикостероидной резистентности), и собственно кортикостероидная резистентность I и II, неуправляемая бронхиальная гиперреактивность. Кортикостероидная резистентность
Кортикостероидная резистентность - отсутствие прироста показателя ОФВ1 более чем на 15% после проведения двухнедельного курса терапии преднизолоном в дозе 40 мг ежедневно [156].
Выделяют первичную резистентность (тип II), обусловленную генетическим дефектом и вторичную (тип I), приобретенную в процессе лечения и в большинстве случаев обратимую [85, 119, 197]. Первичная кортикостероидная резистентность имеет место у 1:10 000 астматиков. Отличия КС резистентности I и II типов представлены в табл. 3.
КС резистентность гетерогенна по механизмам возникновения. В настоящее время выделяют нефармакологические и иммунологические механизмы ее формирования [108, 133, 135, 176]. Кроме того, в качестве причин развития КС резистентности рассматриваются: изменения активности КС рецептора [52, 126, 155, 206], нарушения его взаимодействия с дезоксирибонуклеиновой кислотой (ДНК) [172], синтез изоформы КС рецептора (рецептор Р) [67,154].
Методы статистической обработки полученных результатов
Главной клинической, социальной и этической проблемой тяжелой неконтролируемой БА является высокая смертность среди этой категории пациентов. В этой связи в рамках выполнения настоящей диссертационной работы проведен анализ смертности, обусловленной патологией органов дыхания вообще, и БА в частности, за период 2000-2001 годов в Томской области. Использованы архивные данные ЗАГСа Томской области зауказанный промежуток времени. В медицинских свидетельствах о смерти, представленных для анализа, фигурировали следующие нозологические единицы: рак легких, пневмония, туберкулез легких, хронический обструктивный бронхит (ХОБ), тромбоэмболия легочной артерии (ТЭ-ЛА), БА, гнойные и некротические состояния нижних дыхательных путей, острые респираторные инфекции дыхательных путей, патология плевры, пневмопатии новорожденных. Ведущие причины смертности вследствие патологии органов дыхания распределились следующим образом (табл. 8). Среди других заболеваний органов дыхания смертность вследствие БА занимает VI место. В Томске указанный показатель в 2000 году составил 3,5 на 100 000 населения, в 2001 году - 2,5 на 100 000 населения. В целом по области цифры несколько выше за счет сельских районов: 6,0 на 100 000 населения в 2000 году и 4,9 на 100 000 населения - в 2001 году. Для Томской области отмечена тенденция сезонной зависимости уровня смертности вследствие Б А (рис. 3). Так, высокие значения данного показателя зафиксированы в летние месяцы и холодное время года. Такая зависимость является вполне закономерной, поскольку в летние месяцы отмечается максимальная аллергенная нагрузка, а в зимние - большое число обострений, спровоцированных бронхо-легочной инфекцией. Соотношение мужчин и женщин, основным диагнозом в медицинских свидетельствах о смерти которых являлась БА, оказалось примерно равным (рис. 4). Рис. 5. Возрастная характеристика пациентов, причиной смерти которых послужила БА, за период 2000 - 2001 годов. Подавляющее большинство пациентов находилось старшей возрастной группе (более 60 лет). По области в целом 80% случаев в 2000г. и в 97% - в 2001 г. смерть пациентов по причине БА наступила вне стационара. В г. Томске данное соотношение не столь резко выражено: 65% и 67% соответственно. Таким образом, на основании полученных данных показано, что смертность вследствие БА является актуальной проблемой на территории Томской области. В этой связи изучение клинико-функциональных и патогенетических особенностей больных тяжелой неконтролируемой БА, являющихся группой риска по неблагоприятному исходу заболевания, является важной задачей современной пульмонологии. 3.2. Терапевтически чувствительная тяжелая неконтролируемая БА В настоящее время в доступной литературе отсутствует классификация неконтролируемой БА. В этой связи, проанализировав имеющуюся информацию относительно разнообразия клинических форм неконтролируемой астмы, предлагаем следующую классификацию: Клинические фенотипы 1. Терапевтически чувствительная 2. Терапевтически резистентная: 2.1. Сложная БА Фатальная Brittle I Brittle II Хроническая астма с постоянной бронхообструкцией 2.2 Особые формы терапевтически резистентной БА КС-резистентная II тип Ночная Предменструальная Патогенетические фенотипы 1. Атопическая (экзогенная) 2. Неатопическая (эндогенная) 3. Аспириновая (вариант эндогенной БА) Выделение указанных фенотипов продиктовано современными знаниями о механизмах формирования, клинических особенностях неконтролируемой БА и базируется на существующей классификации сложной астмы. Принципиальным является разделение неконтролируемой БА по чувствительности к стандартной базисной терапии: терапевтически чувствительная и терапевтически резистентная (определение терапевтически резистентной астмы представлено в главе "Обзор литературы"). Известно, что в 90% всех случаев отсутствие контроля над симптомами Б А является следствием неадекватной базисной терапии. Неадекватность терапии обусловлена различными причинами: социально-экономические, недостаточная квалификация врача, низкая кооперативность пациента и т.д. При назначении таким пациентам противовоспалительной терапии в соответствующем объеме и на достаточный срок, как правило, удается достичь контроля над симптомами БА [110, 174]. Следовательно, ведение больных с тяжелой терапевтически чувствительной БА не представляет особой сложности. В задачи врача входит монито-рирование клинико-функциональных показателей с целью точной оценки степени тяжести заболевания; назначение адекватной противовоспалительной терапии; достижение достаточного уровня кооперативное пациента. Принципиально иная ситуация складывается с пациентами, у которых не удалось достичь контроля над симптомами болезни, несмотря на адекватное ведение. Доля этих пациентов в общем числе больных с неконтролируемым течением заболевания невелика - до 10% [84]. Однако, эти пациенты входят в группу высокого риска по развитию фатальных обострений астмы; являются наименее социально адаптированными. Кроме того, их ведение - процесс наиболее трудоемкий для врача и дорогостоящий для государства (частые госпитализации, в том числе и в реанимационные отделения; вызовы "скорой помощи" и т.д.). По этим причинам изучению клинико-функциональных и патогенетических особенностей именно этой категории больных следует уделять особое внимание.
Терапевтически чувствительная тяжелая неконтролируемая бронхиальная астма
В настоящее время существует несколько классификаций сложной БА (в англоязычном варианте "difficult/therapy-resistance asthma"). Первая - итоговый документ рабочей группы экспертов по сложной астме Европейского респираторного общества; вторая - предложенная S. Holgate [128]. Кроме того, J. Ayers предложил два разных варианта brittle (хрупкой, нестабильной) астмы [76]. Обобщив указанные классификации, в категорию сложной — терапевтически резистентной следует считать: brittle астму I и II типа, фатальную БА, хроническую БА с постоянной бронхообструкцией. Однако, данная классификация имеет ряд недостатков в первую очередь в связи тем, что не включает другие фенотипы неконтролируемой терапевтически резистентной БА. К ним относят: КС-резистентную I и II типов, ночную, предменструальную формы заболевания. Указанные варианты терапевтически резистентной БА имеют четкие клинические критерии.
Помимо клинических выделяют общепризнанные патогенетические фенотипы неконтролируемой БА: экзогенную (атопическую), эндогенную неатопиче-скую, в том числе и аспириновую астму.
Далее представлена собственно клинико-функциональная характеристика фенотипов неконтролируемой БА
С целью изучения клинико-функциональных особенностей у пациентов с терапевтически чувствительной тяжелой неконтролируемой БА была набрана группа пациентов (п=25), ранее не получавших адекватной базисной терапии. Течение заболевания у этих пациентов соответствовало классификационным критериям тяжелой БА, изложенным в GINA (2002), и характеризовалось как неконтролируемое [151]. Для оценки чувствительности к стандартной базисной терапии всем пациентам была назначена комбинация высоких доз ИКС и пролонгированных (32-агонистов (ФП 1000 мкг/сутки + сальметерол 100 мкг/сутки) сроком на 24 недели. Данный способ лечения рекомендован для больных тяжелой БА [151]. К моменту окончания курса терапии у большинства пациентов (82%) удалось достичь контроля над симптомами БА согласно критериям Е. Bateman. Эта часть пациентов (п=21) получила статус "терапевтически чувствительных", и их клинико-функциональная характеристика представлена ниже. Другие пациенты (п=4) из этой группы, не продемонстрировавшие контроль на фоне адекватной базисной терапии и расценены как "терапевтически резистентные". Анамнез заболевания
В группе больных терапевтически чувствительной тяжелой неконтролируемой БА (группа Z) превалировали лица с экзогенной формой БА (92%). Стаж заболевания в среднем составил 9,0 ± 3,1 года. Длительный анамнез заболевания
(свыше 20% лет) зарегистрирован только у 3 больных (14,2%). Относительно недавний дебют астмы (менее 5 лет) имел место у 10 пациентов (47,6%).
При сборе семейного анамнеза выявлена отягощенность по аллергической патологии у 51,3% пациентов, среди них у 36% по БА. При этом отягощенность по материнской линии встречалась в подавляющем большинстве случаев - 70,8%, по обеим линиям - в 14,5% случаев.
Минимальный стаж болезни до диагностики астмы составил 2 месяца, максимальный - 6 лет (в среднем 3,2+1,1 года). До верификации диагноза "бронхиальная астма" 4 пациента (19%) наблюдались с диагнозом "хронический обструк-тивный бронхит"; два - по поводу хронического бронхита с астматическим компонентом. В подгруппе с относительно небольшим стажем БА (менее 5 лет) трем пациентам в периоды обострения астмы выставлялся диагноз "острая респиратор-но-вирусная инфекция", двоим - "обострение хронического бронхита". В 90,5% случаев БА диагностировалась специалистом пульмонологом или аллергологом, причем в 42,9% - в специализированном стационаре (аллергологическое или пульмонологическое отделение многопрофильной больницы).
Отличительной особенностью пациентов данной группы являлось отсутствие регулярного амбулаторного наблюдения в 85,7% случаев. Причины отсутствия диспансерного наблюдения больных группы Z разнообразны: низкая кооператив-ность больных, отсутствие сведений о своем заболевании, отсутствие информации о возможности получения квалифицированной медицинской помощи, недостаточная квалификация врача.
Характеристика маркеров воспаления у пациентов с различными фенотипами тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной бронхиальной астмы
Согласно классификации тяжелой неконтролируемой БА, представленной в главе III "Клинико-функциональная характеристика различных фенотипов неконтролируемой астмы", выделяют следующие ее клинические разновидности: 1. Терапевтически чувствительная; 2. Терапевтически резистентная: 1.1. Сложная БА Фатальная Brittle I Brittle II Хроническая астма с постоянной бронхообструкцией 2.2 Особые формы терапевтически резистентной Б А КС-резистентная II тип Ночная Предменструальная Кроме того, выделяют несколько патогенетических фенотипов: 1. Атопическая (экзогенная) 2. Неатопическая (эндогенная) 3. Аспириновая (разновидность неатопической астмы) С целью характеристики маркеров воспаления у пациентов с различными клиническими и патогенетическими фенотипами тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА в исследование включались следующие группы больных: фатальная астма (n=10); brittle астма I типа (п=48); хроническая астма с постоянной бронхообструкцией - гормонозависимая (п=15); ночная астма (п=10); аспириновая астма (п=15). Больные с другими фенотипическими формами БА, в частности: brittle астмой II типа (п=3), КС-резистентной астмой II типа (п=2); предменструальной астмой (п=3) не были включены в данный фрагмент исследования в связи с малым объемом выборок. На рис. 15 представлены данные описательной статистики изучаемых маркеров воспаления у больных с различными фенотипами БА. Наиболее высокие показатели абсолютного и относительного содержания эозинофилов в индуцированной мокроте зарегистрированы у пациентов с brittle астмой I типа, самые низкие - в группах больных ночной БА и гормонозависимой БА. В свою очередь в отношении абсолютного и относительного содержания нейтрофилов в индуцированной мокроте отмечалась противоположная ситуация. Наибольшее содержание этих клеток имело место у больных гормонозависимой и ночной БА, тогда как у пациентов с другими фенотипами зарегистрирован сходный уровень нейтрофилов индуцированной мокроты (рис. 15).
Наиболее низкие значения ПК 20и, следовательно, наиболее высокий уровень БГР отмечен у пациентов с фатальной БА, далее в порядке убывания следовали группы больных brittle астмой I типа, аспириновой, ночной, гормонозависимой астмой (рис. 15). Наиболее высокий уровень общего IgE обнаружен у пациентов с brittle астмой I типа, наиболее низкий - у больных гормонозависимой формой заболевания. Аналогичное распределение сохранялось и в отношении ОФВ1, тогда как в случае суточной лабильности бронхов, напротив, наибольшие значения зарегистрированы у больных brittle астмой I типа, наименьшие - у пациентов с гормонозависимой астмой. Величины ОФВ1 и суточной лабильности бронхов у пациентов с аспириновой, ночной и фатальной астмой носили промежуточный характер (рис. 15). Следующий этап заключался в поиске отличительных особенностей фенотипов тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА в зависимости от выраженности показателей воспаления, а также в изучении вклада отдельных признаков в формирование различий между группами. Для сравнения групп больных с различными фенотипами тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА по уровням маркеров воспаления (абсолютное и относительное содержание эозинофилов и нейтрофилов в индуцированной мокроте, значение общего IgE в сыворотке крови, БГР, показатели ОФВ1 и суточная лабильность бронхов) был использован дисперсионный анализ. В результате сравнения исследуемых групп пациентов с тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА выявлены статистически значимые различия между величинами ОФВ1 (F=0,54; р=0,001), суточной лабильности бронхов (F=0,62; р 0,001), относительным содержанием в ИМ эозинофилов (F=0,65; р 0,001) и нейтрофилов (F=0,60; р 0,001), концентрации общего IgE (F=0,34; р=0,05). Проведенный многофакторный (дискриминантный) анализ позволил выявить наиболее различающиеся между собой фенотипы тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА, а также определить факторы, вносящие статистически значимый вклад в формирование выявленных различий. Как следует из рис. 16, где представлено рассеяние значений дискриминантной функции при сравнении всех изучаемых фенотипов тяжелой неконтролируемой терапевтически резистентной БА, отчетливые различия присутствовали между группами с brittle астмой I типа, гормонозависимой астмой и группой, объединяющей аспириновую, ночную и фатальную БА. Наиболее значимый вклад в различия между фенотипами терапевтически резистентной БА вносили показатели суточной лабильности бронхов, бронхиальной гиперреактивности (ГОС20), далее в порядке убывания следовали абсолютное и относительное содержание нейтрофилов и эозинофилов в индуцированной мокроте, ОФВ1 и общего IgE в сыворотке крови (табл. 41).
