Введение к работе
Актуальность проблемы. В последние годы отмечается отчетливая тенденция к увеличению числа больных с хронической почечной патологией (Томилина Н.А., Бикбов Б.Т., 2009, Николаев Ю.Я., 2000, Рябов С.И., 2000, Pierson D.J., 2006). Совершенствование диализных технологий и новая стратегия долгосрочной нефропротективной терапии позволили значительно повысить почечную выживаемость и отдалить сроки наступления терминальной стадии хронической почечной недостаточности (ХПН) (Мухин Н.А., Тареева И.Е., 2008, Томилина Н.А., Багдасарян А.Р., 2004).
Система микрогемоциркуляции является важным компонентом обеспечения адекватной перфузии органов и тканей, однако при длительной уремии она может претерпевать существенные изменения. Эти изменения, в первую очередь, касаются таких жизненно важных органов как сердце, головной мозг, легкие и почки (Смирнов А.В., 2009, Мовчан Е.А., 2008, Волков М.М., 2007, Добронравов В.А., 2006, Шило В.Ю., 2003, Леншин А.В., Маслова И.О., 2002, Неймарк М.И., 1991, Ставская В.В., 1984). Поражение органов дыхания при хронической болезни почек (ХБП) – это многоступенчатый и многофакторный процесс, начинающийся на ранних стадиях заболевания и прогрессирующий в соответствии с тяжестью почечной недостаточности. Благодаря хорошим компенсаторным возможностям системы органов дыхания клинические признаки респираторной патологии определяются только у 5-12% пациентов, в то время как результаты патологоанатомических исследований позволяют выявить бронхолегочные осложнения у 60-100% больных ХБП (Senatore M., Buemi M., 2004). В числе причин формирования патологии легких при ХБП рассматривают уремическую интоксикацию, нарушение водно-электролитного баланса, изменение онкотического давления плазмы, костно-минерального обмена, развитие сопутствующей сердечной недостаточности, иммунологических нарушений, однако роль микрогемоциркуляторных нарушений в формировании респираторной патологии при ХБП остается недостаточно изученной.
Установлено, что одним из ключевых механизмов прогрессирования ХПН являются неиммунные факторы, среди которых приоритетное значение имеют гемодинамические нарушения (Корякова Н.И., Рождественская Е.Д., 2006). Сосудистая сеть составляет основу функционирования почек и легких, обеспечивая адекватные фильтрационно-перфузионные и вентиляционно-перфузионные взаимоотношения. Считается, что существенное влияние на формирование гемодинамических расстройств в почках при ХБП оказывает эндотелиальная дисфункция (Харламова У.В., 2010, Панина И.Ю., 2008, 2006, Петрищев Н.Н., 2005, Власов Т.Д., 2003). Дисфункцию эндотелия рассматривают как основополагающее звено в патогенезе артериальной гипертензии, тромбозов, атеросклероза, осложняющих течение ХБП (Ребров А.П., 2001, Алмазов В.А., 2001). Однако в настоящее время не определена роль сосудистых нарушений и эндотелиальной дисфункции в развитии респираторной патологии при ХБП.
Важное значение в прогрессировании ХБП имеет оксидативный стресс. Доказано участие свободных радикалов в инактивации оксида азота (NO) и развитии эндотелиальной дисфункции (Тугушева Ф.А., 2001). Несмотря на то, что эндотелий сосудов легких является первичным звеном протекания свободнорадикальных реакций из-за непосредственного контакта с кислородом и другими оксидантами, содержащимися в атмосферном воздухе, состояние процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в респираторной системе при ХБП до сих пор исследовано недостаточно.
Остается неосвещенным вопрос о структурных изменениях легочной ткани и сосудов микроциркуляторного русла бронхолегочной системы на различных стадиях ХБП.
В связи с этим является актуальным изучение бронхолегочной патологии при ХБП и выявление факторов, способствующих формированию микрогемоциркуляторных нарушений в респираторной системе при почечной патологии, что позволит разработать комплекс лечебно-профилактических мероприятий, направленных на замедление прогрессирования ХБП и ее респираторных осложнений.
Цель исследования:
Выявить основные патогенетические механизмы формирования респираторной патологии при хронической болезни почек, приводящие к структурно-функциональным изменениям бронхов, легких, сосудов микроциркуляторного русла и обосновать методы медикаментозной коррекции выявленных нарушений.
-
Определить выраженность функциональных и структурных изменений бронхолегочной системы у больных хронической болезнью почек на различных стадиях заболевания.
-
Исследовать особенности эндобронхиальной микрогемоциркуляции в зависимости от стадии хронической болезни почек и оценить влияние нефропротективной терапии на эндобронхиальный кровоток.
-
Установить роль гуморальных и гормональных механизмов активации эндотелия в развитии микрогемоциркуляторных нарушений и структурных изменений бронхиального дерева у пациентов с хронической болезнью почек.
-
Оценить вклад гемореологических нарушений в формирование микро- и макрогемоциркуляторных расстройств при хронической болезни почек.
-
Выявить нарушения механизмов регуляции сосудистого тонуса в условиях оксидативного стресса при хронической болезни почек и определить возможность их коррекции антиоксидантной терапией.
-
Изучить гистоморфологические изменения микрососудистого русла и структуры бронхиального дерева, легких, почек на экспериментальной модели хронической почечной недостаточности.
Научная новизна исследования
Впервые выявлены особенности поражения бронхолегочной системы у больных хронической болезнью почек на различных стадиях заболевания при проведении комплексного клинико-морфофункционального исследования системы органов дыхания. Установлено, что респираторные осложнения на ранних стадиях хронической болезни почек обусловлены преимущественно водно-электролитными расстройствами, на более поздних стадиях – структурной реорганизацией легочной ткани, что является причиной гипоксемии, обнаруженной у 40,9% больных.
Впервые у больных хронической болезнью почек применен метод лазерной допплеровской флоуметрии для исследования особенностей эндобронхиального кровотока. Доказано, что прогрессирование почечной дисфункции сопровождается ухудшением эндобронхиальной микрогемоциркуляции. Установлено положительное влияние нефропротективной терапии на состояние эндобронхиального кровотока.
Впервые определено значение гуморальных, гормональных и гемореологических факторов в развитии микрогемоциркуляторных нарушений в слизистой оболочке бронхов на различных этапах хронической болезни почек. Выявлено, что приоритетное значение в формировании нарушений эндобронхиального кровотока имеет гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Установлена роль гиперкоагуляции и повышенной функциональной активности тромбоцитов в развитии микрогемодинамических расстройств в слизистой оболочке бронхов. Обоснована патогенетическая связь между прогрессированием хронической болезни почек, активацией каскада цитокиновых реакций, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и снижением показателей эндобронхиальной микрогемоциркуляции.
Впервые проведено прижизненное гистоморфологическое исследование микрогемоциркуляторного русла слизистой оболочки бронхов и установлено, что причинами, приводящими к нарушению мукоцилиарного клиренса у больных хронической болезнью почек, являются ремоделирование сосудов микроциркуляторного русла, склеротизация подслизистой оболочки бронхов с последующей метаплазией и атрофией мерцательного эпителия.
Впервые показано, что на ранних стадиях хронической болезни почек нарушения эндобронхиальной микрогемоциркуляции сочетаются с активацией процессов перекисного окисления липидов и эндотелиальной дисфункцией, что позволило обосновать патогенетические аспекты изменения архитектоники сосудов микроциркуляторного русла бронхолегочной системы.
Результаты экспериментальных исследований позволили научно обосновать применение антиоксидантной терапии при хронической почечной недостаточности для коррекции оксидативного стресса и предупреждения структурной реорганизации легочной и почечной тканей.
Практическая значимость работы
Впервые в клиническую практику внедрено исследование эндобронхиальной микрогемоциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии и предложен способ оценки микрогемоциркуляторных расстройств в слизистой оболочке бронхов у пациентов с хронической болезнью почек, позволяющий прогнозировать развитие микрогемоциркуляторных нарушений при различной степени дисфункции почек.
Сопоставление выраженности эндотелиальной дисфункции со структурно-функциональными изменениями микроциркуляторного русла бронхов позволило предложить в качестве метода раннего выявления нарушений эндобронхиальной микрогемоциркуляции исследование содержания метаболитов оксида азота сыворотки крови и ангиотензина I.
Результаты исследования позволяют рассматривать в качестве маркеров эндотелиальной дисфункции и микрогемоциркуляторных расстройств в респираторной системе повышение содержания в сыворотке крови вторичных продуктов перекисного окисления липидов, а именно продуктов, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой.
В исследовании было показано, что применение нефропротективной терапии на ранних стадиях хронической болезни почек приводит к улучшению микрогемоциркуляторных процессов в слизистой оболочке бронхов, что обосновывает ее назначение на начальных стадиях заболевания.
Обоснована необходимость исследования фосфорно-кальциевого обмена у пациентов, получающих заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа для своевременной диагностики и адекватной коррекции выявленных нарушений, с целью предотвращения образования легочных и внелегочных кальцинатов.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Бронхолегочные осложнения встречаются у 62,5% больных хронической болезнью почек. На ранних стадиях заболевания респираторная патология преимущественно обусловлена водно-электролитными расстройствами и инфекционными осложнениями: нефрогенным отеком легких, гидротораксом и пневмонией. Длительное течение хронической болезни почек приводит к функциональным и структурным изменениям системы органов дыхания, что проявляется интерстициальным отеком, фиброателектазами, пневмофиброзом, эмфиземой и кальцинозом легких.
-
Нарушения эндобронхиальной микрогемоциркуляции наблюдаются уже на ранних стадиях хронической болезни почек и прогрессируют по мере усугубления дисфункции почек. Основными факторами, приводящими к микрогемоциркуляторным нарушениям на ранних стадиях заболевания, являются эндотелиальная дисфункция и гиперактивация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, вызывающие спастические процессы в прекапиллярном звене микроциркуляторного русла. Дальнейшему прогрессированию микрогемоциркуляторных нарушений при хронической болезни почек способствуют снижение функциональной активности «пассивных» механизмов регуляции микрососудистого кровотока, а именно уменьшение дыхательной и сердечной составляющей регуляции тонуса сосудов.
-
Приоритетное значение в формировании эндотелиальной дисфункции при хронической болезни почек имеет избыточная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, которая на ранних стадиях заболевания оказывает вазоконстриктивное и профибротическое действие, а на более поздних стадиях реализует свои эффекты посредством минералокортикоидного действия альдостерона. Стимуляция эндотелия сопровождается возрастанием функциональной активности тромбоцитов, повышением агрегационных и коагуляционных свойств крови, что является одной из причин нарушения эндобронхиальной микрогемоциркуляции.
-
Пусковым фактором в развитии эндотелиальной дисфункции при хронической болезни почек может выступать оксидативный стресс. Повышенная концентрация продуктов перекисного окисления липидов приводит к инактивации синтезируемого эндотелием оксида азота, что сопровождается нарушением вазодилатирующей функции эндотелия, формированием микровазоспазма и снижением эндобронхиального кровотока.
-
Морфологические изменения в бронхиальном дереве при хронической болезни почек, характеризующиеся ремоделированием микрососудистого русла (гиалинозом и склерозом артериол, редукцией капиллярного русла, дегенеративным изменением венул), развитием склеротических процессов в подслизистой оболочке, приводят к атрофии мерцательного эпителия и ухудшению дренажной функции бронхов.
-
В респираторном отделе легких крыс с экспериментальной моделью хронической почечной недостаточности наблюдается изменение архитектоники микрогемоциркуляторного русла, структурная перестройка альвеолярно-капиллярной мембраны, что способствует развитию вентиляционно-перфузионных нарушений и дыхательной недостаточности. Длительное применение дигидрокверцетина у экспериментальных животных позволяет снизить содержание продуктов перекисного окисления липидов (диеновых конъюгат и гидроперекисей липидов) в сыворотке крови и гомогенатах легких, повысить содержание церулоплазмина и уменьшить выраженность структурных изменений в бронхиальном дереве и в респираторном отделе легких.
Апробация работы
Материалы, основные положения и выводы диссертации доложены на XVI, XIX, ХХ Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2006, 2009, 2010), научно-практической конференции терапевтов, посвященной 50-летию кафедры госпитальной терапии АГМА (Благовещенск, 2006), II региональном конгрессе пульмонологов Сибири и Дальнего Востока (Благовещенск, 2007), IV Всероссийской научно-практической конференции "Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии" (Москва, 2008), XV, XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва, 2008, 2009), III, IV, V Национальных конгрессах терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации» (Москва, 2008, 2009, 2010), XVI международной нефрологической конференции «Белые ночи» (Санкт-Петербург, 2008), V Российско – Китайском Интернациональном фармацевтическом форуме (Харбин, 2008), 6-ой ежегодной научно-практической конференции «Актуальные вопросы охраны здоровья населения Сибири», (Красноярск, 2008), Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации, Всемирном форуме педиатров (ОАЭ, Дубай, 2009), научно-практической конференции «Микроциркуляция человека в норме и патологии (экспериментальные и клинические аспекты)» (Астрахань, 2009), межрегиональной конференции «Одышка и ассоциированные синдромы» (Рязань, 2009), научно-практической конференции «Лазерная медицина XXI века» (Москва, 2009), VI Российско – Китайском Интернациональном фармацевтическом форуме (Благовещенск, 2009), отчетной сессии научно-исследовательского института пульмонологии ГОУ ВПО СПбГМУ имени академика И.П. Павлова (Санкт-Петербург, 2010), на постерных сессиях Всемирного конгресса нефрологов (Италия, Милан, 2009), Конгрессов Европейского респираторного общества (Испания, Барселона, 2010, Нидерланды, Амстердам, 2011).
Публикации
По теме диссертации опубликованы 43 печатные работы, в том числе 14 в изданиях, рекомендуемых ВАК.
![Клинико-функциональная характеристика изменений в гастродуоденальной зоне у больных бронхиальной астмой [Электронный ресурс]](/i/i/4482/200531.png "Клинико-функциональная характеристика изменений в гастродуоденальной зоне у больных бронхиальной астмой [Электронный ресурс] Шматок Михаил Иванович")
![Клинико-иммунологическая характеристика холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой при лечении полиоксидонием [Электронный ресурс]](/i/i/4265/205939.png "Клинико-иммунологическая характеристика холодовой гиперреактивности дыхательных путей у больных бронхиальной астмой при лечении полиоксидонием [Электронный ресурс] Щеглова Марина Юрьевна")
