Введение к работе
Актуальность темы. Пневмония (П) - одна из актуальных проблем современной медицины во всём мире из-за высокого уровня заболеваемости и смертности населения. Внебольничная пневмония занимает 4-ое место в структуре причин смертности развитых стран и первое место среди причин летальности от инфекционных болезней (А.Г. Чучалин 2001, 2003; T. Franguet, 2004). Своевременно не диагностированная пневмония приводит к медленному разрешению воспалительного процесса и росту осложнений. У каждого 3-4-го из десяти больных пневмонией заболевание медленно разрешается, приобретает затяжное течение (В.П. Сильвестров, 1986).
Пневмонии являются одной из причин летального исхода больных с хронической патологией печени (А.О. Буеверов, 1998). В общем ряду причин смертности хронические вирусные гепатиты занимают 9-е место, следуя непосредственно за хроническими заболеваниями лёгких (Г.Г. Онищенко, 2001). Серологические маркеры перенесенной HBV-инфекции имеют около 30% населения земного шара и 350 млн людей являются хроническими носителями вируса гепатита В. По данным ВОЗ, ежегодно регистрируется примерно 50 млн. заболевших гепатитом В (Н.М. Беляева, 2002). В Российской Федерации насчитывается более 5 млн. носителей вируса гепатита В. Ежегодно увеличивается число больных хроническими вирусными гепатитами в России (В.Т. Ивашкин, 2004). Для эффективной терапии пневмоний у больных с хроническим вирусным гепатитом В (ХВГВ) необходимо знать особенности эндогенной интоксикации и защитных механизмов респираторного тракта.
Основное место в лечении П отводится рациональной антибиотикотерапии. В настоящее время отмечается рост антибиотикорезистентности возбудителей пневмонии. Частота антибиотикорезистентности среди возбудителей внебольничной пневмонии составляет 5-30% (В.Б. Белобородов, 2000; Л.И. Дворецкий, В.А. Данилина, 2004; KM Empey et al., 2002). Одним из путей преодоления резистентности является увеличение дозы антибактериального препарата, но при этом возможны токсические и побочные реакции (Л.С. Страчунский, С.Н.Козлов, 2002; Ю.Б. Белоусов, С.М. Шатунов, 2004). Особенно это актуально у пациентов с хроническим гепатитом, так как большинство лекарственных препаратов метаболизируется и выводится через печень. Направленный транспорт антибиотиков может помочь решить эту проблему (Д.А. Швецов, 1996; Г.М. Протопопова и соавт., 1998). При этом оценки эффективности данного метода у больных медленно разрешающейся пневмонией на фоне ХВГВ не проводилось.
Многие клиницисты отмечают, что не только возбудитель повинен в развитии воспаления лёгких (Н.А. Дидковский, Л.И. Дворецкий, 1990; В.П. Сильвестров, 2000). Причинами развития воспалительной реакции в респираторных отделах лёгких может быть снижение эффективных защитных механизмов макроорганизма. Очевидно, что в данном случае сохраняется актуальность патогенетической терапии. Длительное время в лечении пневмонии применяются различные иммуностимулирующие средства, в их числе и липополисахариды микробного происхождения. Имеются данные о клинической эффективности применения рузама в лечении больных бронхиальной астмой, поллинозами, аллергическим ринитом, конъюнктивитом (Н.А. Колганова, 2001, В.Л. Ковалёва и соавт., 2002, Г.А. Казакова и соавт., 2003). Однако, о применении рузама в лечении затяжных пневмоний на фоне ХВГВ не известно и требует дальнейшего изучения. В настоящее время одним из перспективных методов лечения массивной пневмонии у взрослых и детей стала сурфактант-терапия (Ю.Л. Шевченко и соавт., 1999; О.А. Розенберг и соавт., 2002). Этот способ лечения П является актуальным и для медленно разрешающегося течения заболевания на фоне ХВГВ. Таким образом, исследование проявлений эндогенной интоксикации и состояния защитных механизмов респираторного тракта (протеиназно-ингибиторной системы и сурфактантной системы) у больных пневмониями с хроническим вирусным гепатитом В, разработка методов раннего прогнозирования затяжного течения пневмонии и эффективных способов консервативной терапии, является чрезвычайно актуальной проблемой современной пульмонологии.
Цель работы – исследование клинических проявлений пневмонии у больных с хроническим вирусным гепатитом В и особенностей их лечения путём использования в комплексной терапии препарата сурфактанта, низкоиммуногенной вакцины рузама, экстракорпоральной модификации эритроцитов антибактериальными препаратами и их комбинаций.
Задачи исследования:
-
Изучить клинику внебольничной пневмонии у больных с хроническим вирусным гепатитом В латентного течения (носителей вируса гепатита В).
-
Изучить клинику внебольничной пневмонии у больных с хроническим вирусным гепатитом В в фазе интеграции различной степени активности.
-
Оценить влияние отдельных патогенетических механизмов лёгочного воспаления (эндогенная интоксикация, дисбаланс протеиназно-ингибиторной системы, дисбаланс сурфактантной системы) на модификацию течения внебольничной пневмонии, коморбидной патологии хроническому вирусному гепатиту В.
-
Провести сравнительный анализ состояния защитных механизмов респираторного тракта (протеиназно-ингиторной и сурфактантной систем) у больных пневмонией с хроническим вирусным гепатитом В и носителей вируса гепатита В.
-
Исследовать изменения клинических проявлений, показателей иммунитета, эндогенной интоксикации, микроциркуляции, фосфолипидного и протеиназно-ингибиторного потенциала бронхиального смыва в результате лечения больных затяжной пневмонией с хроническим гепатитом В с применением метода модификации эритроцитов антибиотиками.
-
Изучить клинические проявления, показатели иммунитета, эндогенной интоксикации, микроциркуляции, фосфолипидного и протеиназно-ингибиторного потенциала бронхиального смыва при лечении больных затяжной пневмонией с сопутствующим хроническим гепатитом В с применением иммуномодулятора рузама.
-
Исследовать клинические проявления, показатели иммунитета, эндогенной интоксикации, микроциркуляции, фосфолипидного и протеиназно-ингибиторного потенциала бронхиального смыва при лечении больных затяжной пневмонией с сопутствующим хроническим гепатитом В с применением «Сурфактанта – BL» в обычных дозах.
-
Исследовать клинические проявления, показатели иммунитета, эндогенной интоксикации, микроциркуляции, фосфолипидного и протеиназно-ингибиторного потенциала бронхиального смыва при лечении больных затяжной пневмонией с сопутствующим хроническим гепатитом В с применением препарата сурфактанта в малых дозах.
-
Сравнить изменения клинических проявлений, показателей иммунитета, эндогенной интоксикации, микроциркуляции, фосфолипидного и протеиназно-ингибиторного потенциала бронхиального смыва в результате лечения больных затяжной пневмонией с хроническим гепатитом В, получивших разновариантную комплексную терапию.
-
С помощью математической обработки результатов лабораторного обследования пациентов с пневмонией, протекающей на фоне хронического вирусного гепатита В, выделить подгруппы пациентов с медленным разрешением воспалительного процесса.
Научная новизна:
- обобщены закономерности клинических, патогенетических и лабораторных проявлений пневмонии у пациентов с хроническими вирусными гепатитами В;
- разработан прогностический критерий медленного разрешения пневмонии у больных с хроническим вирусным гепатитом В;
- исследована клиническая эффективность применения препарата сурфактанта в комплексном лечении больных затяжной пневмонией на фоне хронического вирусного гепатита В;
- изучена клиническая эффективность применения рузама в комплексной терапии пациентов с затяжной пневмонией, протекающей на фоне хронического гепатита В;
- исследована клиническая эффективность экстракорпоральной модификации эритроцитов антибактериальными препаратами у больных затяжной пневмонией на фоне хронического вирусного гепатита В;
- решён вопрос об оптимизации медицинского обеспечения больных внебольничной пневмонией, протекающей на фоне хронического вирусного гепатита В, в условиях пульмонологического отделения многопрофильного стационара скорой помощи.
Практическая значимость.
Доказано наличие дисбаланса протеиназно-ингибиторной системы, сурфактантной системы бронхиального смыва у больных затяжной пневмонией, протекающей на фоне хронического вирусного гепатита В, которые не устраняются после проведения традиционного лечения, что может явиться основой для развития хронического воспалительного процесса в респираторном тракте.
Показано повышение клинической эффективности лечения больных пневмонией, медленно разрешающейся на фоне хронического вирусного гепатита В, путём дополнительного назначения рузама за счёт уменьшения иммунологических расстройств.
Показано повышение клинической эффективности лечения больных затяжной пневмонией на фоне хронического вирусного гепатита В, путём использования экстракорпоральной модификации эритроцитов антибактериальными препаратами за счёт уменьшения эндогенной интоксикации.
Доказана клиническая эффективность применения препарата сурфактанта в комплесном лечении пациентов с пневмонией медленного разрешения на фоне хронического вирусного гепатита В. В данном случае достигается наибольшая коррекция дисбаланса протеиназно-ингибиторной, сурфактантной систем бронхиального смыва. При использовании схемы лечения препаратом сурфактанта, предложенной нами, отсутствует бронхоспастические осложнения.
Разработан показатель, прогнозирующий медленное разрешение воспалительного процесса у больных пневмонией, протекающей на фоне хронического вирусного гепатита В.
Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в практическую деятельной МУЗ ГО г. Воронеж ГК БСМП №1, в учебный процесс кафедры факультетской терапии ВГМА им. Н.Н. Бурденко.
Достоверность полученных результатов определялась наличием групп сравнений, репрезентативностью количества больных в группах, стандартизованностью лечения, использованием стандартных методов исследования лабораторного и клинического статусов, способов математической обработки данных обследований.
Основные положения, выносимые на защиту.
-
Пневмонии, протекающие на фоне хронического вирусного гепатита В, имеют особенности клинического течения. Внебольничная пневмония у больных с латентным течением ХВГВ характеризуется острым тяжёлым течением. Пневмония у пациентов с ХВГВ в фазе интеграции имеет медленно разрешающееся течение.
-
Недостаточность защитных механизмов респираторного тракта при пневмонии на фоне ХВГВ зависит от фазы и степени активности гепатита.
-
Способ прогнозирования медленного разрешения пневмонии при хроническом вирусном гепатите В.
-
Способ лечения больных затяжной пневмонией на фоне ХВГВ с применением препарата сурфактанта.
-
Способ лечения больных медленно разрешающейся пневмонией на фоне ХВГВ с применением рузама.
-
Высокая клиническая эффективность комбинации фармакологической модификации эритроцитов с препаратом сурфактанта и рузамом в лечении затяжной пневмонии у больных с хроническим вирусным гепатитом В.
Апробация работы.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XV Воронежской областной конференции терапевтов (Воронеж, 1995), на 8 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 1998), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием «Терапия-2000» (Воронеж, 2000), на 10 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2000), на научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы культуры здоровья» (Воронеж, 2002), на 12 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2002), на 13 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), на 14 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания и 3-ем Конгрессе IUATLD Европейского региона (Москва, 2004), на 15 Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2005), на XVII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Казань, 2007).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 46 работ, из них 9 – в журналах, рекомендованных ВАК, 1 – монография, получено 4 патента на изобретения.
Объём и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 9 глав собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 251 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами и 38 рисунками. Список литературы содержит 528 источников, из них 233 источника отечественных и 295 зарубежных авторов.
Материалы и методы исследования
Настоящее исследование соответствовало дизайну открытого, сравнительного, рандомизированного наблюдения. Все пациенты оформили информированное согласие о проведении клинического исследования.
Исследование состояло из двух периодов: отбора и лечения. Период отбора продолжался 14-15 дней. На первом этапе исследования пациентам с пневмонией, поступавшим в стационар, исследовали кровь на наличие HBsAg, определяли АСАТ, АЛАТ, билирубин и собирали анамнез. Под наблюдением находились 465 больных пневмонией. Диагноз пневмонии у всех пациентов был подтверждён клинико-рентгенологическими данными.
С учётом отсутствия в анамнезе вирусного гепатита В, наличия нормальных значений АЛАТ, АСАТ, билирубина, а также (-) отрицательных результатов на НBsAg, была сформирована группа сравнения больных пневмонией (n = 110).
При выявлении в анамнезе вирусного гепатита В, повышенных значений трансаминаз и (+) положительных результатов на наличие HBsAg, больным пневмонией проводилось исследование на другие серологические маркеры вируса гепатита В: ДНК вируса гепатита В, ДНК- полимеразу, HBeAg, анти-HBcor Ig M, анти-HBcor Ig G, анти- НВе. Вирусологическая диагностика проводилась методом иммуноферментного анализадиагностики второго поколения с применением тест-систем НПО «Диагностические системы» и ПЦР-диагностики.
С учётом критериев исключения для дальнейшего исследования были выбраны 355 больных пневмонией, которые по степени активности хронического вирусного гепатита В, были разделены на 4 основные группы. В 1 основную группу вошли больные пневмонией, являющиеся носителями вируса гепатита В (n = 105), во 2 – ую основную группу – пациенты с минимальной степенью активностью ХВГВ (n = 135), в 3 - ю – с низкой степенью активности (n = 75), в 4 - ую – с умеренной степенью активности (n = 40). Степень активности хронического вирусного гепатита В оценивали на основании клинико-лабораторных и морфологических данных, согласно Лос-Анджелесской классификации гепатитов 1994 г. Морфологическое исследование при биопсии печени проведено только 70 больным (28 %) с активным хроническим гепатитом В на базе гепатологического кабинета областной клинической инфекционной больницы с определением индекса гистологической активности по R.G. Knodel и степени фиброза по V.J. Desmet. При гистологическом исследовании биоптатов печени выявлена картина гепатита со слабой и умеренной степенью развития фиброза. Минимальную степень активности вирусного гепатита В определяли при незначительном увеличении АЛАТ и индексе гистологической активности (ИГА)= 1-3 балла, низкую (слабовыраженную) - при ИГА = 4-8 баллов и повышении активности АЛАТ в 2 раза, умеренную – при ИГА = 9-12 баллов, повышении АЛАТ в 3-7 раз. Высокую степень активности хронического вирусного гепатита В у больных пневмонией, наблюдавшихся в нашем стационаре, мы не обнаружили.
В исследование не включались:
1. больные, страдающие хроническим алкоголизмом,
2. пациенты с репликативной фазой ХВГВ,
3. пациенты, имеющие хронический микст-гепатит (В+С, В+D и т.д.),
4. лица, страдающие наследственными заболеваниями.
5. пациенты с бронхиальной астмой, бронхоэктатической болезнью, лёгочным туберкулёзом, муковисцидозом, с онкологической патологией, почечной недостаточностью (креатинин > 150 мкмоль/л), нестабильная стенокардия напряжения, тяжёлая артериальная гипертензия, не контролируемая терапией (систолическое АД 180, диастолическое АД 110 мм рт.ст.), сердечная недостаточность (III и IV ФК).
6. Больные наркоманией и токсикоманией.
7. Беременные или кормящие женщины.
8. Психические и поведенческие расстройства.
9. Участие в других клинических наблюдениях в течение последних 3-х месяцев.
Больные основных групп соответствовали пациентам группы сравнения по полу, возрасту, характеру и длительности течения пневмонии. У всех пациентов пневмония была приобретена внебольнично. Больные лечились амбулаторно или самостоятельно до 14 дней без эффекта. В первой группе количество мужчин было 83, женщин – 22; во 2-ой – 94 и 41; в 3-ей – 61 и 14 соответственно; в 4-ой – 32 и 8. В группе сравнения наблюдались 68 мужчин и 42 женщины.
Для подтверждения диагноза пневмонии всем больным при поступлении и в динамике проводили рентгенологическое исследование органов грудной клетки, включавшее рентгенографию в прямой и боковой проекции и, при необходимости, томографию.
Всем пациентам при поступлении проводилось следующее обследование:
-
исследование спектра и количества молекул средней массы;
-
исследование протеиназно-ингибиторной системы бронхиального смыва;
-
определение количества и состава фосфолипидов бронхиального смыва;
-
оценка микроциркуляции;
-
исследование иммунного статуса.
Рандомизация пациентов проводилась на 14-15 день пребывания в стационаре. В программу терапии вошли 175 пациентов. В ходе исследования пациенты оценивались в семи параллельных группах. Пациенты рандомизировались в группы терапии в соотношении 1:1:1:1:1:1:1. Все больные получали дезинтоксикационную терапию, антибактериальные препараты, бронхолитики, симптоматическую терапию.
В 1 основную группу вошли 25 пациентов, которые в комплексном лечении получали препарат сурфактанта «Сурфактант-BL» (регистрационный номер 2000/261/09, Россия, ООО «Биосурф») ингаляционно с помощью бронхоальвеолярного небулайзера «Boreаl» в разовой дозе 75 мг в объёме 2,5 мл в течение 2 часов через день.
Во вторую основную группу вошли 25 больных, которым назначали лечение по методу, предложенному сотрудниками кафедры факультетской терапии ВГМА. «Сурфактант-BL» использовался прерывисто и малыми дозами. Способ осуществляли следующим образом: разовую дозу 75 мг растворяли в 2,5 мл физиологического раствора и вводили через бронхоальвеолярный небулайзер в течение 2-х часов по 25 мг каждые 30 минут с 15-ти минутными интервалами. Схему введения препарата можно изобразить так: 30 мин.- 25 мг; 15 мин.- перерыв; 30 мин.- 25 мг; 15 мин.- перерыв; 30 мин.- 25 мг.
Третью группу составили 25 пациента, которые в комплексном лечении получали препарат «Рузам» (Ферейн, Россия, разрешён к применению МЗ РФ, регистрационный номер 95/277/5) в дозе 0,2 мл подкожно 1 раз в неделю №3.
В четвёртую группу вошли 25 больных, которым на фоне общепринятой терапии назначалась экстракорпоральная модификация эритроцитной массы антибактериальными препаратами. Курс фармакологической модификации эритроцитной массы состоял из 3-5 сеансов через день. За сеанс дискретно удалялось 600±30 мл плазмы с адекватной плазмокоррекцией. В выделенную эритроцитную массу 250±20 мл вводили 2 мл 1% раствора аденозинтрифосфата и антибактериальное средство в дозе, составляющей половину от суточной. Эритроцитную взвесь инкубировали 20 мин. при 24 градусах и разводили в соотнощении 1:1 физиологическим раствором. Реинфузия пациенту фармакомодифицированной эритроцитной взвеси проводилась в темпе, индивидуальном для каждого антибактериального препарата. В интервалах между сеансами больной получал антибиотик в обычной суточной дозе.
В пятую группу вошли 25 пациентов с затяжной пневмонией, протекавшей на фоне хронического вирусного гепатита В, которым назначалась экстракорпоральная модификация эритроцитной массы антибактериальными препаратами и заместительная сурфактант-терапия по предложенной нами методике. Курс фармакологической модификации эритроцитной массы состоял из 3-5 сеансов через день.
В шестую группу вошли 25 пациентов с затяжной пневмонией, протекавшей на фоне хронического вирусного гепатита В, которым назначалась экстракорпоральная модификация эритроцитной массы антибактериальными препаратами, заместительная сурфактант-терапия по предложенной нами методике и так называемая низкоиммуногенная вакцина – рузам. Курс фармакологической модификации эритроцитной массы состоял из 3-5 сеансов через день.
Седьмую группу (группу сравнения) составили 25 больных П с хроническим вирусным гепатитом В, которым проводилась комплексная терапия без применения вышеуказанных способов лечения. Всем пациентам назначалось традиционное лечение, включавшее эмпирическую антибактериальную терапию, бронхолитики, дезинтоксикационные средства.
За условно-нормальные показатели биохимических исследований бронхиального смыва принимали результаты, полученные при исследовании пациентов, у которых подозреваемое заболевание лёгких или бронхов эндоскопически не подтвердилось. Эту группу составили 22 человека: 16 мужчин и 6 женщин в возрасте от 22 до 56 лет.
Больные основных групп соответствовали пациентам группы сравнения по полу, возрасту, тяжести, характеру и длительности заболевания.
Всем пациентам в динамике через 10-12 дней лечения проводили следующие исследования:
-
исследование синдрома эндогенной интоксикации по уровню и спектру среднемолекулярных пептидов (СМП), протеиназно-ингибиторному потенциалу и ферментной активности бронхиального смыва;
-
исследование спектра и количества фосфолипидов бронхиального смыва,
-
оценка микроциркуляции,
-
исследование иммунного статуса.
Находившимся под наблюдением больным проводили в динамике диагностические бронхоскопии. Первое бронхоскопическое исследование стремились проводить при поступлении в зависимости от тяжести состояния больного. Повторные бронхоскопии проводили в среднем на 14-15 сутки пребывания в стационаре и после лечения. Фибробронхоскопию проводили под местной анестезией 1% раствором дикаина или 2,5% раствором тримекаина с помощью гибкого фиброскопа типа BF-20 фирмы «Olympus» (Япония). После визуальной оценки состояния трахеобронхиального дерева, аспирации секрета из крупных бронхов проводили бронхиальный лаваж.
В супернатанте бронхиального смыва (БС) определяли количество белка, активность протеолитических ферментов и ингибиторов протеиназ. Состояние протеиназно-ингибиторной системы в бронхиальном смыве определяли спектрофотометрическим методом. Ингибиторный потенциал БС оценивали по величине свободной антитриптической активности и активности кислотостабильных ингибиторов. Протеолитический потенциал изучали по величине активности эластазы и трипсиноподобных протеиназ. Концентрацию белка в бронхиальном смыве определяли по Лоури. Одновременно исследовали уровень других лизосомальных и окислительно-восстановительных ферментов на автоматическом анализаторе «Kone» (Финляндия): аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, лактатдегидрогеназы, кислой и щелочной фосфатазы. Результаты выражали в стандартных единицах. Массу и состав фосфолипидного комплекса бронхиального смыва изучали совместно с сотрудниками кафедры аналитической химии ВГУ. В данном исследовании использовался метод тонкослойной хроматографии. Содержание веществ в ФЛК вычисляли в %.
Для оценки состояния микроциркуляции использовали лазерную допплеровскую флоуметрию, которая осуществлялась с помощью отечественного прибора «ЛАКК-01» (научно-производственное предприятие «Лазма», Москва), совместимого с компьютером и обеспеченным прикладной программой.
Исследование суммарной концентрации и спектра среднемолекулярных пептидов проводили совместно с сотрудниками кафедры биоорганической химии ВГМА им. Н.Н. Бурденко. Для выделения пептидов производили осаждение крупномолекулярных белков раствором сульфата аммония до насыщения. Надосадочную жидкость использовали для хроматографии. Разделение проводили на хроматографической колонке с гелем – сефадексом G-50 superfine (Швеция-«Farmacia»). Концентрацию пептидов определяли на спектрофотометре СФ-26 при длине волны 220 нм.
У всех пациентов при поступлении и после лечения вычисляли лейкоцитарный индекс интоксикации по формуле Кальфа-Калифа. Исследование функции внешнего дыхания проводилось на аппарате КМ-АР-01 (ЗАО «Диамант», Россия). Сатурацию кислорода исследовали с помощью пульсового оксиметра ОП-31а. Всем пациентам в динамике проводили тест с 6-минутной ходьбой и оценивали тяжесть одышки. Тест с 6-минутной ходьбой проводился в соответствии со стандартными нормативами. Тяжесть одышки определяли по шкале Medical Research Council (MRC) Dyspnea Scale. Иммунологическое обследование пациентов проводилось тестами I-II уровней по Р.В. Петрову с дополнительной оценкой рутинных лабораторных показателей. Популяции Т-лимфоцитов (СD 3), В-лимфоцитов (CD 19), субпопуляции Т-хелперов (CD 4) и Т-супрессоров (CD 8) определяли с помощью моноклональных антител.
Статистическая обработка результатов исследования проводилась традиционным методом вариационной статистики с расчётом t – критерия Стьюдента. В случае невыполнения законов нормального распределения статистическая достоверность изменений количественных переменных оценивалась с использованием методов непараметрической статистики (критерий Уилкоксона). При сравнении качественных эффектов применялся критерий 2. По ходу изложения показатели имеют следующие обозначения: М – средняя арифметической выборочной совокупности, m – ошибка средней арифметической, р – степень достоверности различий. Критическое значение уровня значимости различий принималось равным 5% (р < 0,05).
