Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 9
1.1. Определение хронического необструктивного бронхита и ХОБЛ.. 9
1.2. Эпидемиология ХНБ и ХОБЛ 11
1.3. Факторы риска ХНБ и ХОБЛ 12
1.4. Холод и патология органов дыхания на Ямале 1 3
1.5. Методы выявления ХНБ и ХОБЛ 15
1.6. Маркеры для прогнозирования развития ХНБ и ХОБЛ . 20
Глава II. Материал исследования 25
Глава III. Полученные результаты 42
3.1. Распространенность ХНБ, ХОБЛ и курения среди населения Крайнего Севера 42
3.2. Исследование маркеров оксидативного стресса, активности назального мукоцилиарного клиренса, ряда показателей ФВД (ОФВ1, ЖЕЛ, ФЖЕЛ), концентрации ФНО и IgA у здоровых лиц, больных ХНБ и ХОБЛ 51
3.3. Построение прогностической модели риска развития ХНБ и ХОБЛ . 76
Глава IV. Заключение 87
Выводы 96
Практические рекомендации 97
Список сокращений . 98
Список литературы 99
- Факторы риска ХНБ и ХОБЛ
- Маркеры для прогнозирования развития ХНБ и ХОБЛ
- Исследование маркеров оксидативного стресса, активности назального мукоцилиарного клиренса, ряда показателей ФВД (ОФВ1, ЖЕЛ, ФЖЕЛ), концентрации ФНО и IgA у здоровых лиц, больных ХНБ и ХОБЛ
- Построение прогностической модели риска развития ХНБ и ХОБЛ
Введение к работе
Органы дыхания жителей Крайнего Севера испытывают воздействие ряда
негативных факторов [Гришин О.В., 2006]. К данным факторам относятся:
низкая температура воздуха, низкая влажность, суточные колебания
атмосферного давления, чередование полярного дня и полярной ночи,
высокая геомагнитная активность [Величковский Б.Т., 2005]. Под влиянием
холодного и сухого воздуха происходит ухудшение функции
мукоцилиарного клиренса, повреждение слизистой дыхательных путей
вплоть до деградации мерцательного эпителия органов дыхания. При
контакте эпителия дыхательных путей с негативными факторами
активируется перекисное окисление липидов [Гольденберг Ю.М. и др., 1991].
Высокая геомагнитная активность способствует снижению иммунной
реактивности и антиоксидантных резервов легких [Кетлинский С.А. и др.,
1995; Казначеев В.П., 2008; Лобанов А.А., 2008, 2010]. Все эти процессы
приводят к возникновению, формированию и прогрессированию
хронического необструктивного бронхита (ХНБ) и хронической
обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Важную роль играют характерные для Крайнего Севера особенности труда и быта: проведение работ на холоде, размещение нескольких видов производства в одном помещении, некачественное печное отопление (причем отопительный сезон занимает 9-10 месяцев в году) и дефицит в рационе питания природных антиоксидантов. При этом воздействие на органы дыхания жителя Крайнего Севера антропогенных факторов становится тем последним звеном, которое в итоге приводит к появлению патологии.
Сочетанное влияние негативных климатических и антропогенных факторов повышает вероятность появления патологии органов дыхания. Так, у 80-90% взрослого населения Ямала имеется хотя бы один фактор риска формирования хронического необструктивного бронхита и ХОБЛ [Кочкин Р.А. и др., 2008].
Степень разработанности темы. До настоящего времени не определена роль климатогеографических факторов в формировании хронического необструктивного бронхита и ХОБЛ у жителей Крайнего Севера. Уникальной территорией для проведения исследований является ЯНАО, так как в данном регионе поселки расположены в различных климатических поясах. Состав населения, род занятий и уровень антропогенного загрязнения в различных поселках ЯНАО отличается незначительно, что позволяет изучить воздействие климатической адаптационной нагрузки на развитие хронического необструктивного бронхита и ХОБЛ. Несмотря на ряд проведенных исследований, остаются мало изученными механизмы адаптации к неблагоприятным условиям жизни и формирования хронического необструктивного бронхита и ХОБЛ (свободнорадикальная активность, нарушения местного иммунитета и мукоцилиарного клиренса) у жителей Крайнего Севера.
Цель работы
Изучить распространенность хронического необструктивного бронхита и хронической обструктивной болезни легких и особенности факторов риска их развития у населения Крайнего Севера.
Задачи исследования
-
Оценить частоту хронического необструктивного бронхита и хронической обструктивной болезни легких у жителей Ямало-Ненецкого автономного округа в зависимости от длительности и интенсивности воздействия климатогеографических факторов высоких широт.
-
Определить маркеры оксидативного стресса, активность назального мукоцилиарного клиренса, концентрацию фактора некроза опухоли (ФНО ), иммуноглобулина (Ig) A в конденсате выдыхаемого воздуха и показатели функции внешнего дыхания (ОФВ1, ЖЕЛ, ФЖЕЛ) у здоровых жителей Ямало-Ненецкого автономного округа в зависимости от северного стажа, района проживания, работы на холоде, этнической принадлежности, пола, возраста, курения.
-
Изучить маркеры оксидативного стресса, активность назального мукоцилиарного клиренса, концентрацию ФНО и IgA в конденсате выдыхаемого воздуха у больных хроническим необструктивным бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких.
-
Оценить возможность использования изучаемых показателей для прогнозирования развития хронического необструктивного бронхита и хронической обструктивной болезни легких у жителей Ямало-Ненецкого автономного округа.
Научная новизна
-
Впервые установлена высокая распространенность хронического необструктивного бронхита и хронической обструктивной болезни легких у населения Крайнего Севера.
-
Впервые показано, что длительное проживание в Ямало-Ненецком автономном округе здоровых людей сочетается с достоверным увеличением у них свободно-радиальной активности конденсата выдыхаемого воздуха, снижением мукоцилирного клиренса и бронхиальной проходимости.
-
Впервые обнаружено статистически значимое повышение концентрации ФНО и перекисной активности КВВ у больных хроническим необструктивным бронхитом и хронической обструктивной болезнью легких по сравнению со здоровыми жителями Ямало-Ненецкого автономного округа.
-
Впервые разработана прогностическая модель риска развития хронического необструктивного бронхита в условиях Крайнего Севера.
Практическая значимость
-
Выявлена группа жителей Крайнего Севера, имеющая наиболее высокую вероятность развития хронического необструктивного бронхита.
-
Установлены дополнительные показатели, позволяющие прогнозировать риск возникновения хронического необструктивного бронхита у здоровых жителей Крайнего Севера.
Положения, выносимые на защиту
-
Хронический необструктивный бронхит и хроническая обструктивная болезнь легких являются заболеваниями, часто встречающимися у населения Ямало-Ненецкого автономного округа.
-
Длительное проживание на Крайнем Севере здоровых людей сочетается со снижением у них бронхиальной проходимости, увеличением оксидативного стресса и уменьшением активности мукоцилиарного клиренса.
-
Оксидативный стресс, повышение уровня ФНО и снижение концентрации IgA в дыхательных путях являются механизмами развития хронического необструктивного бронхита и хронической обструктивной болезни легких у жителей Крайнего Севера.
-
Вероятность развития хронического необструктивного бронхита у жителей Крайнего Севера повышается при увеличении северного стажа, длительности работы на холоде, высоком уровне ФНО и оксидативной активности, а также снижении мукоцилиарного клиренса дыхательных путей.
Методология и методы исследования. Основой для работы стали
следующие теории: концепция синдрома полярного напряжения (В.П.
Казначеев и др., 1979; А.П. Агаджанян, 1998; Б.Т. Величковский, 2005; О.В.
Гришин и др., 2006; Г.С. Шишкин и др., 2006); роли климатогеографических
факторов (А.П. Авцын и др., 1985; А.Г. Чучалин и др., 2011); концепция о
роли нарушения баланса между активностью прооксидантов и
антиоксидантов легких (С.К. Соодаева, 2002; Ш.У. Фархутдинов, 2006; А.Г. Чучалин и др., 2011; C. Sanguinetti et al., 1992; W. MacNee, 2005); концепция поиска биомаркеров в конденсате выдыхаемого воздуха (Г.И. Сидоренко и др., 1980, 1981, 1998; И.А. Климанов и др., 2009; С.К. Соодаева, 2002; P.J. Barnes, 2001; S.A. Kharitonov и др., 2002; R.M. Effros, 2004; I. Horvath et al., 2005).
На первом этапе написания диссертации проведен анализ отечественных и
зарубежных литературных источников. Всего использован материал 165
авторов, из них: отечественных – 133 и иностранных – 32. На втором этапе на
территории Ямало-Ненецкого автономного округа проводилось
скрининговое обследование 1347 человек, из которых 960 было здоровых, 323 – больных хроническим необструктивным бронхитом, а 64 – больные ХОБЛ. Во время третьего этапа проводили анализ полученных в ходе работы
над диссертацией данных, в том числе и статистический анализ.
Клиническая характеристика пациентов: всего было осмотрено 1347 человек, из которых 960 были здоровые, 323 – больные хроническим необструктивным бронхитом, а 64 – больные ХОБЛ. Возраст пациентов был от 18 до 60 лет. В работе применялись следующие методики:
клинический опрос и осмотр;
анкетирование (анкета GARD (ВОЗ));
инструментальные методики (спирометрия, сахариновый тест, сбор КВВ с дальнейшим определением в лаборатории показателей оксидантной и антиоксидантной активности Imax (пиковая индуцированная люминесценция), S (светосумма), tg2, баланс оксидант/антиоксидант (S/tg2), концентрации IgA, фактора некроза опухолей (ФНО)).
Конденсат выдыхаемого воздуха (КВВ) собирался согласно методическим
рекомендациям 1.2.2028-05 (2006). Сбор КВВ проводился не менее чем через
час после последнего контакта с холодом. Объем КВВ составлял не менее 2
мл. Респонденты утром в день исследования не чистили зубы, не курили, не
употребляли алкоголя, не применяли лекарственных препаратов, не
контактировали с производственными факторами. Перед сбором КВВ
пациенты тщательно полоскали рот. Исследование проводилось при
спокойном дыхании. На протяжении 10-20 мин. пациент вдыхал воздух через
нос и выдыхал его в трубку через рот. Собранный конденсат в контейнерах
типа «Эппендорф» замораживался и хранился в холодильнике при
температуре –20 С до проведения анализа в течение трех недель, что
исключало влияние хранения на показатели хемилюминесценции.
Исследование перекисной активности КВВ проводилось с помощью
биохемилюменометра БХЛ-07. Учитывались следующие показатели: Imaх
(мВ) – пиковая индуцированная люминесценция (характеризующая
оксидантный потенциал), S (мВ) – светосумма (характеризующая
актуализированную оксидантную активность) и тангенс угла
(характеризующий антиоксидантную активность).
Личное участие автора. Самостоятельно проводил аналитический обзор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, планировал дизайн исследований, выбирал методы исследования, определял объём, проводил сбор и анализ информации, первичную и статистическую обработку материалов, их анализ, интерпретацию результатов, докладывал их на конференциях, написание статей, диссертации и автореферата.
Результаты исследований были внедрены в ряде лечебно-
профилактических учреждений (участковых и районной больнице пос.
Самбург, Яр-Сале, Сёяха) Ямало-Ненецкого автономного округа.
Полученные данные используются в педагогической работе кафедры
пульмонологии Северо-Западного государственного медицинского
университета им. И.И. Мечникова (Санкт-Петербург).
Апробация работы. Материалы работы представлены и доложены на XXII Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (г. Москва,
2012), семинаре «Вопросы полярной медицины, экологии и биологии» (г. Надым, 2012).
Число публикаций по теме работы – 10, в том числе 5 статей в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации результатов диссертационных работ.
Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из разделов:
введения, обзора литературы, материалов и методов исследования,
собственных исследований, заключения, выводов, практических
рекомендаций. Текст изложен на 116 страницах машинописи, иллюстрирован 35 рисунками, 1 схемой и 35 таблицами. Список литературы содержит 165 источников, из них 133 отечественных и 32 зарубежных автора.
Факторы риска ХНБ и ХОБЛ
Основными факторами риска развития хронического необструктивного бронхита являются: 1) курение; 2) загрязнение воздушного бассейна; 3) неблагоприятные климатические факторы (холод); 4) вирусная инфекция (вирусы гриппа, аденовирусы) [Скворцов В.В. и др., 2010]. Основными факторами риска развития ХОБЛ являются: 1) курение (как активное, так и пассивное); 2) воздействие профессиональных вредностей: выхлопных газов грузовых и легковых автомашин (диоксид серы, азот и углерод, свинец, угарный газ, бензпирен); промышленных отходов – черная сажа, дым, частицы пыли (кремний, кадмий, асбест, уголь, растительная, строительная пыль); 3) домашнее (продукты сгорания органического топлива в отопительных приборах, гарь от приготовления пищи в недостаточно проветриваемых помещениях), загрязнение воздуха [Ивчик Т.В. и др., 2003; Buist A.S., 1996]; 4) нарушение баланса между оксидантами и антиоксидантами в организме человека [MacNee W., 2005]; 5) влияние холода на развитие ХОБЛ, так как большая часть населения живет в условиях длительного воздействия низких температур [Чучалин А.Г. и др., 2011]; 6) наследственная предрасположенность; 7) болезни органов дыхания в раннем детском возрасте; 8) бедность, низкое социально-экономическое положение; 9) малый вес при рождении [GOLD, 2006; GOLD, 2011].
Система дыхания участвует в поддержании постоянства внутренней среды организма в суровых условиях Крайнего Севера. По мнению А.П. Авцына и соавт. (1985), жизнь и трудовая деятельность жителей высоких широт проходит в экстремальных условиях. Органы дыхания подвержены негативному воздействию климатических факторов. К неблагоприятным природным факторам С.Л. Совершаева (1996), Н.А. Агаджанян и соавт. (1997), Н.Г. Варламова и соавт. (2008) относят низкую температуру воздуха и влажность, экстремальную фотопериодичность, колебания геомагнитного поля. А. Поликар и соавт. (1972), А. Burton и соавт. (1957) отрицали влияние холода на органы дыхания. А.П. Авцын и соавт. (1977), А.П. Милованов (1977), М.Т. Луценко и соавт. (1990), О.В. Гришин и соавт. (2006) считают прямое воздействие холодного и сухого воздуха Заполярья негативным фактором. Г.С. Шишкин и соавт. (1978), проводя исследования вне помещения, доказали отрицательное влияние холодного воздуха на легкие. Л.К. Романова и соавт. (1982) отмечают негативное влияние низких температур на различные структуры легких. По данным А.П. Милованова (1981), I. Guleria (1969), вдыхание холодного воздуха вызывает ограничение глубины вдоха и бронхообструкцию. В представленных работах не проводилось изучение влияния на органы дыхания климатогеографических факторов на территории Ямала.
Наряду с природными факторами органы дыхания жителей Крайнего Севера подвергаются воздействию антропогенных факторов [Орлов М.А., 1996]. Н.А. Агаджанян и соавт. (1998), А.Б. Гудков и соавт. (1998), А.Н. Никанов и соавт. (2009) к негативным антропогенным факторам относят производственные и бытовые факторы. А.П. Милованов (1978), А.Г. Марачев (1980) у здоровых жителей Крайнего Севера зафиксировали изменения, указывающие на начальные повреждения ткани легких. В работе В.И. Хаснулина и соавт. (2004) указано, что холод на Крайнем Севере приводит к развитию не только адаптивных перестроек, но и к возникновению патологии. Негативное воздействие природных факторов на органы дыхания способно нарушить адаптивное равновесие, достигаемое в суровых климатических условиях значительным напряжением всех систем организма, и привести к формированию патологии органов дыхания.
Н.Р. Палеев (1985), O. Wilson (1965) отрицали влияние факторов окружающей среды Крайнего Севера на формирование патологических изменений в легких. Вместе с тем А.П. Агаджанян (1994, 1996, 1998), Ю.Г. Солонин (1998), Б.Т. Величковский (2005), Н.Г. Варламова и соавт. (2006), О.В. Гришин и соавт. (2006), Г.С. Шишкин и соавт. (2006) выявили структурную и функциональную перестройку органов дыхания связанные с воздействием неблагоприятных факторов Крайнего Севера.
Хронический необструктивный бронхит является наиболее распространенным заболеванием из группы хронических заболеваний легких. Распространенность ХНБ в нашей стране колеблется от 10% до 20%, а рост заболеваемости составляет 6-7% в год для городского населения и 2-3% - для сельского [Илькович М.М. и др., 2004; Скворцов В.В. и др., 2010]. Хронический бронхит является широко распространенным заболеванием и встречается у 3-8% взрослого населения. В литературе отсутствуют данные о распространенности ХНБ и ХОБЛ в ЯНАО. Считается, что распространенность хронического бронхита в России составляет 16% [Чучалин А.Г. и др., 2003].
Хроническая обструктивная болезнь легких является одной из значимых причин заболеваемости и смертности во всем мире и представляет собой медицинскую и социальную проблему. В связи с существовавшей на протяжении многих лет терминологической неопределенностью назвать точные данные о распространенности ХОБЛ затруднительно. В настоящее время в США около 6% мужчин и 3% женщин болеют ХОБЛ. Смертность от ХОБЛ занимает 4-е место среди всех причин смерти в общей популяции [GOLD, 2011], и ожидается, что к 2020 году она будет находиться на 3-м месте [Murray C.J. et al., 1997].
Хроническая обструктивная болезнь легких - основная причина заболеваемости и смертности в современном мире, и по прогнозу, к 2020 году среди причин инвалидности будет находиться на пятом месте, а по смертности -на третьем [Чучалин А.Г., 2004].
Распространенность ХОБЛ в мире у людей старше 40 лет составляет 10,1% (11,8% у мужчин и 8,5% у женщин) [Buist A.S. et al., 2007]. В России, по официальной медицинской статистике, количество больных ХОБЛ составляет около 2,4 млн. Однако, по результатам подсчетов с использованием эпидемиологических маркеров, их число должно составлять около 16 млн больных [Чучалин А.Г. и др., 2005]. Малосимптомное течение или полное отсутствие жалоб в первые 10-20 лет курения или воздействия прочих доказанных факторов риска приводит к тому, что пациенты не обращаются вовремя к врачу. При выявлении ХОБЛ болезнь уже находится на поздней стадии, при этом формируются необратимые изменения органов дыхания, и течение болезни носит неуклонно прогрессирующий характер, несмотря на адекватное лечение [Черняев А.Л., 2005].
Маркеры для прогнозирования развития ХНБ и ХОБЛ
Воздействие на органы дыхания экологических, производственных, бытовых факторов повышает вероятность возникновения хронического необструктивного бронхита и ХОБЛ [Аргунов В.А. и др., 1991; Васильев Е.П. и др., 1992; Бузинов Р.В. и др., 2005]. Адаптационный стресс в ответ на воздействие комплекса климатогеографических факторов в работе Казначеева В.П. и соавт. (1979) определен как синдром полярного напряжения. Он характеризуется, по данным А.П. Шепелева (1975), А.П. Авцына и соавт. (1985), активацией реакций перекисного окисления липидов биологических мембран клеток. Активация перекисного окисления является универсальным звеном любых механизмов повреждения. Особенностью легких является большое количество полиненасыщенных жирных кислот в мембранах клеток, которые могут являться мишенью активных форм кислорода (АФК) [Вострикова Е.А., 2006; Cross C., 2006]. Дыхание холодным и сухим воздухом приводит к образованию АФК [Луценко М.Т. и др., 1990]. Активные формы кислорода повреждают клетки организма [Владимиров Ю.А., 1992, 1998, 1999; Мануилов Б.М., 1994; Маянский Д.Н. 1989, 1990; Соодаева С.К., 1998, 2000, 2006]. Клетки органов дыхания защищены от повреждения активных форм кислорода несколькими линиями антиоксидантной защиты, причем концентрации некоторых антиоксидантов (аскорбиновая кислота) сравнимы с концентрацией в плазме крови, а глютатиона - в несколько раз выше [Cross C., 2006]. С одной стороны, активация ПОЛ при холодовом воздействии способствует защите от инфекции, риск которой повышается при охлаждении. С другой стороны, она приводит к ряду негативных процессов. Активные формы кислорода повреждают мембрану мерцательного эпителия, в результате чего ухудшается мукоцилиарный клиренс и очищение слизистой дыхательных путей от инородных частиц [Зенков Н.А., 1993; Фрейдлин И.С. и др., 1998, 2001; Barnes P.J., 2000]. Дисбаланс оксидантов и антиоксидантной системы является ключевым звеном в патогенезе хронических заболеваний легких. Нарушение баланса между активностью прооксидантов и антиоксидантов является одной из причин формирования патологии легких [Болевич С.Б., 1998; Соодаева С.К., 2002; Фархутдинов Ш.У., 2006; Sanguinetti C. et al., 1992; GOLD, 2011]. При повреждении легких появляется пероксид водорода, данный оксидант достаточно стабилен и почти не разрушается внутриклеточными и внеклеточными антиоксидантными ферментами [Климанов И.А. и др., 2009].
Существуют несколько методик для определения содержания пероксида водорода. Перспективны методы, позволяющие проводить высокоточные исследования пероксида водорода с определением концентрации (жидкостная хроматография с масс-спектрометрией, флюорометрия). Однако пока эти исследования в нашей стране ввиду высокой стоимости аппаратуры, реагентов и их малой мобильности не вышли из лабораторий отдельных центральных НИИ. Еще к одному методу изучения пероксида водорода можно отнести хемилюминесценцию (ХЛ). Метод хемилюминесценции основан на регистрации свечения, сопровождающего некоторые биохимические реакции. Концентрации свободных радикалов (пероксид водорода) пропорциональны интенсивности свечения и скорости реакции [Zappacosta В. et al., 2001]. Перспективным является метод железоиндуцированной хемилюминесценции, оценивающий наличие дисбаланса оксидантов и антиоксидантной системы и отражающий интенсивность свободнорадикального окисления. Вызывает интерес исследования пероксида водорода в конденсате выдыхаемого воздуха. Конденсат выдыхаемого воздуха образуется непосредственно в легких [Сидоренко Г.И. и др., 1980, 1981, 1998; Курик М.В. и др., 1987; Климанов И.А. и др., 2006, 2009; Капилевич Л.В. и др., 2007; Kharitonov S.A. и др., 2002; Effros R.M., 2004; Horvath I. et al., 2005]. К настоящему времени в КВВ обнаружено более 200 химических соединений, которые в той или иной степени отражают процессы, происходящие в респираторном тракте [Kharitonov S.A., Barnes P.J., 2001]. Таким образом, для решения проблемы прогнозирования болезней легких перспективно использовать КВВ. Эпителий, покрывающий дыхательные пути, выполняет защитную функцию. М-клетки слизистой дыхательных путей участвуют в синтезе IgA, одного из факторов местного гуморального иммунитета. Экстремальные климатогеографические факторы и неполноценное питание оказывают воздействие на иммунную систему. В легких на местном тканевом уровне воздействие низких температур повреждает клетки слизистой. Все это может привести к угнетению местной иммунной защиты. Секреторный IgA можно использовать как маркер для прогноза развития патологии органов дыхания. В работах М.М. Цветковой (2007), Е.П. Калининой (2009), изучавших содержание SIgA в КВВ и IgA крови у здоровых и больных ХОБЛ вне условий Заполярья, отсутствуют исследования данных маркеров у жителей Крайнего Севера. Защитную функцию выполняет и реснитчатый эпителий дыхательных путей. Мерцательный эпителий верхних дыхательных путей подвергается прямому воздействию холодного и сухого воздуха [Солопов В.Н. и др., 1987; Луценко М.Т. и др., 1990; Гуляев С.А., 1996; Ростовщиков А.С., 1997; Greenstone M. et al., 1985]. Отек слизистой респираторного тракта вследствие адаптивных изменений может способствовать гипоксии клеток мерцательного эпителия, а это ухудшит жизнедеятельность, восстановление и работу реснитчатых клеток. Холодный воздух и низкое содержание водяных паров в слизистой верхних дыхательных путей вызывают гиперкринию и дискринию [Ростовщиков А.С. и др., 1997; Устюшин Б.В., 2005]. В итоге эти изменения с течением времени могут привести к нарушению дренажной функции и формированию хронической патологии легких [Агаджанян Н.А., 1998]. В прогнозировании формирования хронического необструктивного бронхита и ХОБЛ поможет исследование состояния мукоцилиарного клиренса у жителей Крайнего Севера. Существующие в настоящее время несколько методов оценки состояния МЦК (прямой и неинвазивный радиоаэрозольный метод in vivo, «новый» тест с применением фибробронхоскопии) инвазивны, сложны для применения, проводились вне условий Крайнего Севера [Солопов В.Н. и др., 1987; Кобылянский, В.Н. и др., 2007; Кобылянский В.И., 2008; Раков А.Л. и др., 2000; Одиреев А.Н. и др., 2009; Крамной А.И. и др., 2010]. Простым, безопасным для применения, при этом достаточно информативным, является назальный сахариновый тест [Пискунов С.З., 2005; Waguespack R., 1995].
Стресс в ответ на воздействие комплекса климатогеографических факторов характеризуется активацией реакций ПОЛ биологических мембран клеток. Активация перекисного окисления является универсальным звеном любых механизмов повреждения. В ответ на повреждение в очаг воспаления поступает большое количество медиаторов. Перспективно использование для прогнозирования хронического необструктивного бронхита и ХОБЛ ФНО как маркера системного воспаления, принимающего участие в апоптозе, поддержании и прогрессировании воспаления, повреждении мышечной ткани (в том числе дыхательной мускулатуры) [Чучалин А.Г., 2011]. В работах Б.Б. Мороза и соавт. (2001), В.П. Шаповалова (2006), K.W. Garey и соавт. (2000), S.A. Shashid и соавт. (2002), U. Sack и соавт. (2006) доказано, что ФНО участвует в апоптозе, формировании эмфиземы и легочной гипертензии. В литературе отсутствуют сведения об изучении ФНО у жителей высоких широт для прогнозирования развития хронической патологии органов дыхания.
Исследование маркеров оксидативного стресса, активности назального мукоцилиарного клиренса, ряда показателей ФВД (ОФВ1, ЖЕЛ, ФЖЕЛ), концентрации ФНО и IgA у здоровых лиц, больных ХНБ и ХОБЛ
В результате опроса обнаружено, что 45,9% жителей пос. Сяха предъявляли жалобы на кашель, на треть меньше жители поселка Яр-Сале (2-18,2; р 0,001). Кашель с отделением мокроты отметили 36,9% респондентов пос. Сяха, в два раза меньше проживающие в поселке Яр-Сале (2-21,1; р 0,001). Сочетание кашля с выделением мокроты, одышкой и хрипами выявлено у 7,5% опрошенных жителей Сяха и в два раза меньше у проживающих в Яр-Сале (2-5,9; р=0,02) (таблица 3.4).
При опросе было выявлено, что респираторные симптомы чаще возникают у мужского населения. Среди проживающих в поселке Яр-Сале кашель с выделением мокроты и одышкой регистрировались у 17,0% опрошенных лиц мужского пола и у 8,1% женщин ( 2–5,4; р=0,02). У жителей поселка Сяха кашель с выделением мокроты регистрировались у 46,5% опрошенных лиц мужского пола и у 32,4% женщин ( 2–4,9; р=0,03). Кашель с выделением мокроты и одышкой обнаружен у 18,6% опрошенных лиц мужского пола и в два раза меньше у женщин проживающих в поселке Сяха ( –,6; р=0,03) (таблица 3.4). Сравнение частоты респираторных симптомов в зависимости от места проживания выявило достоверные отличия, так на 50% больше мужское население пос. Сяха предъявляло жалобы на кашель, по сравнению с мужчинами пос. Яр-Сале ( –9,3; р=0,002), а также в два раза больше отмечали у себя наличие кашля с мокротой мужчины Сяха, по сравнению с мужчинами Яр-Сале ( –з,3; р 0,001). У женщин найдены аналогичные различия ( –8,5; ркашель=0,004) t –8,2; ркашель+мокрота=0,004) (таблица 3.4).
При анализе распространенности респираторных симптомов среди жителей пос. Сяха в зависимости от этноса выявлено, что жалобы на кашель чаще возникают у коренного населения (51,3%), по сравнению с пришлыми жителями (38,0%) (2–4,6; p=0,03). Жалобы на кашель с выделением мокроты встречались у 43,1% респондентов коренного населения и у пришлых жителей (27,8%) (2–6,5; p=0,01). Кашель с выделением мокроты регистрировался среди 27,6% коренного населения, проживающего в Яр-Сале и у 17,3% пришлого населения (2–4,5; p=0,03). Сравнение частоты респираторных симптомов в зависимости от места проживания выявило достоверные отличия, так на 30% больше коренное население пос. Сяха предъявляло жалобы на кашель, по сравнению с коренным населением пос. Яр-Сале (2–6,7; р=0,009), а также почти в два раза чаще отмечают у себя наличие кашля с мокротой коренные жители Сяха, по сравнению с живущими в Яр-Сале (2–6,3; р=0,01). У пришлого населения найдены аналогичные различия (2–4,5; ркашель=0,03) (2– 4,9; ркашель+мокрота=0,02) (таблица 3.4).
При анализе распространенности такой патологии органов дыхания как хронический необструктивный бронхит у пришлых жителей населенных пунктов Яр-Сале (n=40) и Сяха (n=19) со стажем проживания на территории высоких широт от одного до пяти лет не обнаружены статистические различия ( 0,6; p=0,5) . Частота курения ( 2- 0,\; р=0,7), работа на холоде ( 2- 0Д; р=0,8) и воздействие поллютантов в быту (2-0,\; р=0,7) достоверно не отличалось у жителей с северным стажем от одного до пяти лет проживающих в поселках Яр-Сале и Сяха. При сравнительном анализе таких показателей как ОФВ1, активность назального мукоцилиарного клиренса, баланс S/tg2, ФНО, IgA у здоровых жителей с северным стажем менее пяти лет со значениями тех же показателей у здоровых респондентов с северным стажем более 20 лет не найдено достоверных различий. При сравнении распространенности хронического необструктивного бронхита у тундрового ненецкого населения (n=54) (сеяхинская тундра) с коренными жителями, проживающими в поселке Сяха (n=115) выявлены достоверные отличия, которые заключались в том, что у тундровых ненцев чаще был обнаружен хронический необструктивный бронхит (2–7,7; p=0,005) (таблица 3.5). Распространенность хронического необструктивного бронхита также достоверно отличалась между пришлыми жителями (n=112) и коренным поселковым населением (2–6,8; p=0,009) (таблица 3.5).
Нами обнаружены достоверные различия частоты хронического необструктивного бронхита у поселковых коренных жителей, проживающих в Сяха (n=115) и Яр-Сале (n=89), которые заключались в том, что у респондентов в населенном пункте Сяха частота ХНБ была выше почти в три раза (2–18,9; p 0,001) (таблица 3.5).
Коренные тундровыеКоренные поселковыеПришлые -/-10,1 9,3 Примечание: - достоверные различия между жителями поселка Сяха и Яр-Сале; -достоверные различия между группами в одном поселке.
Таким образом, получены данные о достоверном увеличении распространенности ХНБ в поселении расположенном в более экстремальном климате, при этом распространенность активного курения не отличалась в сравниваемых населенных пунктах. Также было обнаружено, что с юга на север увеличивается доля лиц работающих на холоде. Исследование маркеров оксидативного стресса, активности назального мукоцилиарного клиренса, ряда показателей ФВД (ОФВ1, ЖЕЛ, ФЖЕЛ), концентрации ФНО и IgA у здоровых лиц, больных ХНБ и ХОБЛ Показатели активности оксидантных и антиоксидантных процессов Для лиц, не имеющих хронических заболеваний органов дыхания, средние значения активности оксидантных и антиоксидантных процессов указаны в таблице 3.6. Таблица 3.6 - Показатели хемилюминесценции КВВ у здоровых лиц (п=960) Показатели Imax, мВ S, мВ/с tg2a, у.е. S/tg2a, у.е. M±SD 89,2±59,2 192,1±128,8 56,2±39,5 4,0±2,6 Ме-ДИ 76,75-6,4 178,0-13,9 46,5-4,5 3,2+0,2 Распределение значений среди здоровых лиц отличалось от нормального (W=0,80; р 0,001). При изучении активности оксидантных и антиоксидантных процессов в зависимости от места проживания выявлено, что S достоверно отличалось у жителей пос. Сёяха (U=4225,50; р 0,01) и жителей пос. Красноселькуп (U=5335,50; р 0,01) по сравнению с данным показателем в городе Надыме. Баланс антиоксидантной и оксидантной активности КВВ (S/tg2a) увеличивался в направлении с юга на север (U=37769,00; р 0,01; rs=0,16; р 0,01) и с запада на восток (U=2074,50; р 0,01; rs=0,ll; р 0,01) по сравнению с данной величиной в городе Надыме (таблица 3.7, 3.8).
В ходе проведенных исследований значения показателей Imax, S, tg2, S/tg2 имели тенденцию к увеличению при возрастании северного стажа, однако статистически достоверных корреляционных связей показателей КВВ и северного стажа выявлено не было (рисунок 3.7). Возможной причиной отсутствия взаимосвязи показателей перекисной активности в КВВ и северного стажа является «вынужденная» миграция лиц с патологией органов дыхания, в том числе и с высокими значениями S/tg2, из ЯНАО в регионы с более комфортным климатом. В ходе проведенных исследований отмечены статистически достоверные различия показателей КВВ у здоровых курящих и некурящих лиц. При исследовании КВВ выявлено, что показатель оксидантной активности Imax у курящих пациентов был выше, чем у некурящих респондентов (U-тест; p 0,01). Показатель S у курящих лиц был выше, чем у некурящих лиц (U-тест; p 0,01). Были выявлены статистически достоверные различия показателя антиоксидантной активности (tg2) у курящих респондентов по сравнению с некурящими жителями (U-тест; p 0,01) (рисунок 3.11).
Построение прогностической модели риска развития ХНБ и ХОБЛ
Общепринятые факторы риска развития ХОБЛ (курение, работа на холоде, нарушение баланса между оксидантами и антиоксидантами), значения факторов, характерных для Крайнего Севера (длительность проживания в высоких широтах и работа на холоде в течение 8 часов) способствуют развитию ХОБЛ. К факторам риска ХНБ отнесены работа на холоде в течение 8 часов, домашнее (продукты сгорания органического топлива в отопительных приборах) загрязнение воздуха и длительность проживания на Крайнем Севере. В группе больных хроническим необструктивным бронхитом отсутствовали лица, контактирующие на производстве с полютантами: выхлопные газы грузовых и легковых автомашин, промышленный дым, частицы пыли при выполнении работ (неорганического и смешанного происхождения). Проводился поиск возможного влияния климатических факторов на формирование хронического необструктивного бронхита. Установлено, что неблагоприятными факторами являются длительность проживания на Крайнем Севере и работа на холоде в соответствующий сезон года в течение 8 часов ежедневно. Было достоверно выявлено что в группе некоренных здоровых жителей наиболее низкая частота встречаемости пациентов в возрасте 50 лет и старше по сравнению с группой больных ХОБЛ (2=13,28; р 0,01) и больных ХНБ (2=21,16; р 0,01). Схожие различия по возрасту были выявлены у обследованных коренных жителей между группой здоровых и больных ХОБЛ (2=84,37; р 0,01). У обследованных некоренных жителей, живущих на территории ЯНАО более десяти лет, выявлены достоверные различия по стажу проживания на Крайнем Севере между группой здоровых и больных ХОБЛ (2=11,09; р 0,01). Отмечены достоверные отличия у обследованных некоренных жителей по наличию либо отсутствию работы на холоде между группами здоровых и больных ХНБ (2=200,38; р 0,001), здоровых и больных ХОБЛ (2=10,04; р 0,01). Выявлены достоверные различия у обследованных коренных жителей по наличию либо отсутствию работы на холоде между группой здоровых и больных ХОБЛ (2=26,10; р 0,001). Выявлены достоверные различия у обследованных коренных жителей по наличию либо отсутствию загрязнения домашнего воздуха продуктами горения между группой здоровых и больных ХНБ (2=16,71; р 0,001) (таблица 3.19).
При сравнении расчетных результатов с фактическими данными о наличии ХОБЛ было получено хорошее совпадение результатов: 2=648,14; p 0,001; OR=117,50; 95% CI – 52,21–264,43. Операционные характеристики метода логистической регрессии: чувствительность 73,4%, специфичность 99,3%, прогностическая ценность положительного результата 88,7%, прогностическая ценность отрицательного результата 98,2%. Общая точность прогностической модели 86,3% (таблица 3.20). Таким образом, при использовании выше перечисленных факторов риска и анализируемых нами показателей, можно рассчитать вероятность возникновения патологии органов дыхания (ХОБЛ и ХНБ). На основании полученных данных с помощью логистической регрессии нами была построена модель прогноза риска развития ХОБЛ в исследованной популяции, используя значимые факторы риска (таблица 3.21). При формировании логит-модели ХОБЛ добавляли в расчет возраст, северный стаж, работу на холоде, но были получены недостоверные результаты. Нами было обнаружено, что дополнительное включение в логит-модель риска появления ХОБЛ ряда исследуемых показателей (ОФВь ФНОа, сахариновое время, S/tg2a) не повышает чувствительности и общей точности модели (таблица 3.22). После добавления изучаемых показателей сравнение расчетных результатов с фактическими данными о наличии ХОБЛ показало хорошее совпадение результатов: 2=606,19; p 0,001; OR=304,11; 95% CI – 15,20–288,90. Операционные характеристики метода логистической регрессии: чувствительность 71,9%, специфичность 99,1%, прогностическая ценность положительного результата 85,2%, прогностическая ценность отрицательного результата 98,1%. Общая точность прогностической модели 85,5% (таблица 3.23). Включение в модель ХОБЛ исследуемых нами показателей оксидативного стресса, активности назального мукоцилиарного клиренса, ФВД (ОФВ1, ЖЕЛ, ФЖЕЛ), концентрации ФНО и IgA не дает изменений операционных характеристик метода логистической регрессии. Построение модели ХОБЛ с добавлением значимых факторов риска для высоких широт – работы на холоде, домашним загрязнением воздуха продуктами горения, продолжительности проживания на Крайнем Севере (северный стаж), – не дало достоверных данных. Была построена модель прогноза риска развития ХНБ путем пошагового включения факторов риска и исследуемых маркеров. При сравнении расчетных результатов с фактическими данными о наличии хронического необструктивного бронхита было получено хорошее совпадение результатов: 2=434,83; p 0,001; OR=29,68; 95% CI – 20,37–43,25. Операционные характеристики метода прогнозирования ХНБ: чувствительность была равна 68,3%, специфичность 93,2%, прогностическая ценность положительного результата 78,9%, прогностическая ценность отрицательного результата 88,8%. Общая точность прогностической модели 86,5% (таблица 3.24). При сравнении расчетных результатов с фактическими данными о наличии хронического необструктивного бронхита было получено хорошее совпадение данных: 2=397,47; p 0,001; OR=17,45; 95% CI – 5,9–9,4. Операционные характеристики метода логистической регрессии: чувствительность была равна 61,9%, специфичность 81,8%, прогностическая ценность положительного результата 71,5%, прогностическая ценность отрицательного результата 87,4%. Общая точность прогностической модели 71,9% (таблица 3.27). Выявлена достоверная положительная корреляционная связь между наличием у пациента ХНБ и домашним загрязнением воздуха продуктами горения (rs=0,60; p=0,02), а также работой на холоде в течение 8 часов (rs=0,40; p 0,001).
Похожие диссертации на Факторы риска развития хронического необструктивного бронхита и хронической обструктивной болезни легких у жителей Крайнего Север
