Введение к работе
Актуальность темы. Несмотря на существенный прогресс в понимании сущности бронхиальной астмы и ее лечении, имеются многочисленные данные о росте заболеваемости и неблагоприятном течении болезни, что связано, по-видимому, с ухудшающейся экологической обстановкой, недостаточным использованием базисной терапии, поздним ее началом и нерегулярностью проведения (Биличенко Т.Н., 1994; Федосеев Г.Б., 1996; Чучалин А.Г., 1996; Sly R.M., 1989).
Согласно определению, данному в Международном консенсусе (GSAM 1993), в основе формирования бронхиальной астмы как заболевания лежит хроническое воспаление дыхательных путей, возникающее у предрасположенных лиц. Представление о воспалении как патофизиологической основе бронхиальной астмы диктует необходимость раннего выявления воспалительных изменений и проведения адекватного лечения с целью предупреждения их прогрессирования. Это, в свою очередь, делает актуальной задачу выявления лиц с минимальными проявлениями заболевания и определения прогноза развития имеющихся у больных изменений.
Наследственный фактор рассматривается как основополагающий в формировании бронхиальной астмы, а поиск гена (генов) астмы Международный консенсус определяет как одно из приоритетных направлений научных исследований. К настоящему времени на этом пути достигнуты значительные успехи (Doull JJ. М. et al., 1996; Sandford A. et al., 1996; Wilkinson J. et al., 1996). Проведенные исследования подтвердили, что повышенная чувствительность к аллергенам и "астматический фенотип" определяются многими генами (Hall I.P., et al., 1995; Ohe M. et al., 1995; Hill M.R. et al., 1996; Walley A.J. etal., 1996; Benessiano J. etal., 1997).
Более доступными, особенно для клиницистов, хотя и косвенно отражающими нарушения, лежащие в основе формирования бронхиальной астмы, являются данные, полученные при изучении биологических маркеров наследственного предрасположения - физиологических признаков, частота встречаемости которых у больных выше, чем в общей популяции. В первую очередь- это касается особенностей распределения антигенов гистосовместимости (Услшцев Б.М., 1990; Барабанова Е.Н., 1993; Apostolakis J. et al., 1996; Aron Y. et al., 1996).
Несмотря на определенные успехи, практическое здравоохранение продолжает испытывать большие трудности в осуществлении ранней
диагностики бронхиальной астмы и отборе для первичной профилактики групп лиц, реально угрожаемых по развитию этого заболевания. С этим фактом в значительной степени связана "недовыявляемость" больных с легким течением бронхиальной астмы, позднее начало лечения.
Существенные сложности на пути изучения бронхиальной астмы связаны с ее клинической и патогенетической гетерогенностью, обусловленной мультифакториальным характером наследования "биологических дефектов" (Федосеев Г.Б., 1996; Demoly P. et al., 1993; Hiroyuki М.М. et al., 1995; Rosenwasser L.J., 1996; Virchow J.C., 1996).
Создание представлений о "биологических дефектах" как основе патогенеза бронхиальной астмы, недостаточная изученность их клинической реализуемости, редкость долгосрочных наблюдений за больными и лицами, предрасположенными к болезни, противоречивость сведений о характере развития бронхиальной астмы, возникшей в различные возрастные периоды, и факторах, определяющих индивидуальный прогноз болезни, заставляют продолжать исследования в этих направлениях.
Цель исследования - на основе комплексного обследования и долгосрочного наблюдения за больными бронхиальной астмой и лицами с факторами риска изучить причины гетерогенности бронхиальной астмы, возможности прогнозирования ее возникновения и выявления ранних этапов. Проанализировать особенности патогенеза, клинического течения, эффективность лечения и отдаленный прогноз у больных различных возрастных категорий.
Задачи исследования:
1.Изучить состояние здоровья родственников I степени родства больных
бронхиальной астмой - потенциальных обладателей "биологических
дефектов"; выделить группы "угрожаемых" и оценить возможности
реализации риска заболевания в ходе динамического наблюдения.
2.Определить наличие особенностей функционирования и доклинические
нарушения со стороны различных систем у родственников больных в
сопоставлении с их HLA-антигенной принадлежностью.
З.Исследовать состояние бронхиальной реактивности и иммунный статус у-- -
больных с поражениями верхних дыхательных путей (хронический ринит,
полипозный риносинуит) и аллергическими заболеваниями кожи,
(атопический дерматит, экзема, крапивница).
4.Уточнить патогенетические связи этих состояний с формированием
бронхиальной астмы путем сопоставления выявленных нарушений и
особенностей распределения HLA-антигенов у больных с изолированными
поражениями верхних дыхательных путей и хожных покровов и в случаях
их сочетаний с бронхиальной астмой.
5.При многолетнем наблюдении изучить клинические и патогенетические
особенности, характер течения и прогноз бронхиальной астмы, начавшейся
в различные возрастные периоды.
б.Проанализироватъ структуру распределения антигенов системы HLA у
лиц, заболевших в изучаемые возрастные периоды, с целью поиска связей
между определенными характеристиками болезни и HLA-принадлежностью
больных.
7.На основании комплексного многоуровневого обследования больных и
изучения связей различных показателей обосновать возможность
использования метода тканевого тшшрования для построения модели
развития и прогноза бронхиальной астмы.
Научная новизна работы. Впервые, на основе комплексного клишгоэ-лабораторного и функционального, в т.ч. пммунргеиетического, обследования большого контингента больных и лиц с факторами риска, бронхиальная астма представлена как заболевание мультифакториальной природы с гетерогенной клинической симптоматикой от субклинических нарушений до развернутой картины болезни.
. Впервые в ходе динамического наблюдения у части практически здоровых людей - кровных родственников больных бронхиальной астмой прослежена реализация выявленных "биологических дефектов" (измененная чувствительность бронхов к ацетилхолину, иммунные нарушения) в развернутую картину болезни.
Показана качественная идентичность выявленных у родственников доклинических нарушений с аналогичными изменениями у больных и возможность их HLA-маркирования на ранних этапах болезни.
Впервые доказана близость иммуногенетического профиля больных бронхиальной астмой в сочетании с поражениями верхних дыхательных путей и кожными аллергическими проявлениями и части больных с "изолированными" формами внелегочных поражений с наличием '
латентной бронхиальной гиперреактивносги, что дает возможность отнести последних к больным с доклинической формой бронхиальной астмы.
Впервые продемонстрированы связи отдельных иммуногенетических характеристик (антигены HLA В5, В7, В8, ВІЗ, В17, В21, В27, В35) с определенными особенностями гомеостаза иммунного и неиммунного характера и гетерогенностью клинических проявлений болезни.
Разработаны подходы к построению модели развития и прогноза бронхиальной астмы у конкретных больных.
Практическая ценность работы. Полученные результаты позволили установить контингенти лиц, имеющих реальную угрозу формирования бронхиальной астмы или минимальные проявления заболевания, но выпадающих, как правило, из сферы внимания врачей-терапевтов и пульмонологов.
Сформирован комплекс методов, доступных практическому здравоохранению, отвечающий цели выявления угрозы бронхиальной астмы на доклинических этапах и в латентной ее фазе, а также прогнозирования особенностей дальнейшего течения болезни у больных различных возрастных категорий.
Рекомендованы мероприятия, предупреждающие клиническую манифестацию болезни, обоснованы подходы к превентивной оценке эффективности назначаемой терапии.
Положения, выносимые на защиту:
1 .Бронхиальной астме, как болезни с наследственным предрасположением, в высокой степени присущ клинический полиморфизм от субклинических форм (практически здоровые - кровные родственники больных) до развернутой картины болезни с гетерогенной по тяжести симптоматикой. 2.Среди родственников I степени родства больных бронхиальной астмой высок процент лиц с клинически нечетко очерченными "малыми" формами, этого заболевания, аллергическими поражениями, а также латентными ' проявлениями болезни, представляющими угрозу формирования бронхиальной астмы и выявляемыми при целенаправленном лабораторном и инструментальном обследовании.
З.Воспадение аллергического и неаллергического характера, являющееся основой бронхиальной астмы, - процесс генерализованный, поражающий, помимо бронхиального дерева, другие органы и системы.
4.0собенности течения и прогноза бронхиальной астмы, ее клиническая
гетерогенность тесно связаны с характером и степенью выраженности
"биологических дефектов", лежащих в основе заболевания, возрастом его
дебюта и полом больного.
5.Некоторые иммунные и метаболические нарушения, качественно
аналогичные на разных этапах формирования болезни, маркируются
определенным кругом антигенов системы HLA (В5, В7, В8, ВІЗ, В17, В21,
В27, В35).
6.Обнаружение значимых антигенов дает возможность прогнозировать
механизмы формирования, характер и особенности течения болезни,
эффективность отдельных видов терапии.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на III, IV, VI, VII Национальных Конгрессах по болезням органов дыхания (С-Петербург, 1992; Москва, 1994; Новосибирск, 1996; Москва, 1997), I Национальном Конгрессе по профилактической медицине (С-Петербург, 1994), на пленарном заседании Санкт-Петербургского научно-практического общества терапевтов им. С.П.Боткина (1997), заседаниях пульмонологической секции этого общества. Фрагменты работы приняты для представления на XV Международный Конгресс по аллергологии и. клинической иммунологи (Стокгольм, Швеция, 1994), Конгресс Европейского респираторного общества (Франция, Ницца, 1994).
Первичная апробация работы проведена на совместном заседании проблемных комиссий "Бронхиальная астма" Государственного научного центра пульмонологии МЗ РФ и "Патология органов дыхания" Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова.
Реализация результатов исследований. По материалам работы издано пособие для врачей "Прогнозирование риска возникновения, особенностей течения и эффективности лечения бронхиальной астмы" (Санкт-Петербург, 1996). Методы ранней диагностики бронхиальной астмы, в том числе метод тканевого типирования, внедрены в работу терапевтических отделений ГНЦ пульмонологии МЗ РФ, кафедры и клиники Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, кафедры пульмонологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. Материалы исследования используются при
обучении специалистов-пульмонологов. По материалам диссертации опубликовано 48 работ.
Объем и структура диссертации. Работа состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 5 рисунками и 103 таблицами. Список литературы содержит 316 источников: 124 отечественных и 192 зарубежных авторов. Основной текст диссертации изложен на страницах машинописного текста.
