Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА I. Обзор литературы 11
ГЛАВА II. Методы исследования и характеристика больных 49
ГЛАВА III. Популяционное исследование ремиссий при шизофрении 66
3-1. Фармакоэпидемиологическое исследование антипсихотической терапии 66
3-2. Популяционное исследование частоты ремиссий соответственно международным критериям в амбулаторной практике 69
3-3. Частота и специфичность клинических типов ремиссий соответственно диагнозу по МКБ-10 72
3-4. Анализ клинических типов ремиссий с точки зрения трехфакторной модели шизофрении 78
3-5. Выраженность наиболее характерных для ремиссии симптомов по PANSS соответственно диагнозу по МКБ-10 83
3-6. Прогностические факторы, влияющие на возможность достижения международных критериев ремиссии (логистическая регрессия) 85
3-7. Обобщение и обсуждение результатов популяционного исследования 87
ГЛАВА IV. Фармакотерапевтическое исследование стабильных больных шизофренией 91
4-1. Сравнительная эффективность групп в процессе исследования 91
4-2. Сравнительная динамика социального функционирования и комплаентности в группах в процессе исследования 103
4-3. Сравнительная безопасность и переносимость терапии в группах в процессе исследования 112
4-4. Динамика когнитивных показателей и показателей качества жизни в группе пролонгированного рисперидона в процессе исследования 115
4-5. Результаты корреляционного, регрессионного и ковариационного анализов данных фармакотерапевтичєского исследования 124
4-6. Обобщение и обсуждение результатов фармакотерапевтической части исследования 131
ГЛАВА V. Разработка и валидизация клинико-функциональных критериев ремиссии при шизофрении 134
5-1. Формализованные критерии ремиссии на основе данных популяционного и фармакотерапевтичєского исследования для наиболее часто встречающихся форм шизофрении по МКБ-10 134
5-2. Сравнительный анализ данных популяционного и фармакотерапевтического исследований с помощью дифференцированных формализованных критериев ремиссии и международных критериев ремиссии 143
5-3. Сравнительная эффективность длительной терапии пролонгированным рисперидоном и пвроральным оланзапином по различным критериям достижения ремиссии в рамках независимого рандомизированного исследования 149
Заключение 154
Выводы 164
Список литературы 166
Приложение 187
- Популяционное исследование частоты ремиссий соответственно международным критериям в амбулаторной практике
- Выраженность наиболее характерных для ремиссии симптомов по PANSS соответственно диагнозу по МКБ-10
- Сравнительная динамика социального функционирования и комплаентности в группах в процессе исследования
- Сравнительный анализ данных популяционного и фармакотерапевтического исследований с помощью дифференцированных формализованных критериев ремиссии и международных критериев ремиссии
Введение к работе
Актуальность темы
Потребность в определении более четких представлений о стандартах качества оказания помощи и об ожидаемых результатах длительной терапии шизофрении, современные достижения в антипсихотической фармакотерапии, в частности, появление нового поколения атипичных антипсихотиков, отличающихся более высокой переносимостью и возможностью воздействия на негативную симптоматику и когнитивный дефицит, а также потребность в разработке стандартизированных методов сравнения различных вариантов терапии определяют необходимость выработки критериев ремиссии при шизофрении.
Квантифицированные определения ремиссии были разработаны для депрессии и тревожных расстройств (Е. Frank et al., 1991, А.С. Doyle, М.Н. Pollack, 2003). Эти критерии стали своеобразной целью терапии для врачей, пациентов и родственников и помогают определить ее эффективность. Однако для шизофрении характерно многообразие форм и клинических вариантов, что требует разработки особых параметров ремиссии для каждой из клинических форм шизофрении.
Существующий в современных классификациях DSM-IVR (2000) и МКБ-10 (1994) формальный подход, делящий ремиссии в зависимости от наличия или отсутствия резидуальных симптомов на неполные (частичные) и полные, не характеризует ремиссию как основную цель антипсихотической терапии, не квалифицирует уровень ремиссии и отличается высоким уровнем субъективности, а также не предоставляет сведений о возможных терапевтических мишенях в данный период заболевания. В последнее время доминируют два более дифференцированных пути определения ремиссии: операциональный или стандартизированный (дименсиональный) и клинико-психопатологический (категориальный) - традиционный для отечественной психиатрии 5 которые не только обеспечивают более четкие рамки данной дефиниции, но и помогают в выборе стратегии психофармакотерапии на данном этапе.
В отечественной психиатрии был проведен целый ряд концептуальных исследований, посвященных изучению ремиссии при шизофрении. Эти работы были посвящены преимущественно анализу динамики и типологии ремиссий при различных формах шизофрении (В.М. Морозов, 1953, Д.Е. Мелехов, 1963, Г.В. Зеневич, 1964, А.П. Коцюбинский с соавт., 2004, Р.Я. Вовин, 1986, Л.С. Свердлов, 1986), а также оценке эффекта лечения в зависимости от качества достигнутой ремиссии (М.Я. Серейский, 1939). Клинико-психопатологический подход позволил дифференцировать ремиссии в зависимости от стойкости достигнутого терапевтического эффекта и по параметрам тяжести остаточных позитивных расстройств на симптоматические тимопатическая, обсессивная, ипохондрическая, параноидная и синдромальные - стеническая, псевдопсихопатическая, апатическая, астеническая (P.D. McGorry et al, 1996 цит. по А.Б. Смулевичу, 2006, А.Б. Смулевич, 2006). Однако в феноменологическом подходе к ремиссиям имеется ряд недостатков. Во-первых, это субъективизм в оценке типа ремиссии, во-вторых, отсутствие характеристики степени социальной дезадаптации и когнитивных нарушений. Кроме того, не учитывается субъективное мнение больных о качестве жизни, соматическом здоровье и дискомфорте от побочных эффектов и нежелательных явлений фармакотерапии, а также нет единого мнения о необходимости выделения и границах временного критерия. Вместе с тем современный этап развития психиатрии, характеризующийся новым уровнем методологии и доказательности исследований, определяет необходимость разработки стандартизированных операциональных критериев ремиссии при шизофрении.
Существующие современные критерии основаны на оценке выраженности восьми показателей шкалы PANSS и включают бред, расстройства мышления, галлюцинаторное поведение, необычное содержание мыслей, манерность и позирование, притуплённый аффект, социальную отгороженность, нарушение спонтанности и плавности речи. Для верификации ремиссии у пациента все эти симптомы должны полностью отсутствовать или быть очень слабо выражены (1-3-й уровень по шкале PANSS) на протяжении 6 месяцев (N.C. Andreasen et al., 2005).
Использование критериев ремиссии как одного из показателей эффективности длительной антипсихотической терапии позволяет повысить объективность и валидность результатов исследований (A.R. Lasser et al., 2005, L. Helldin et al., 2006).
Вместе с тем к недостаткам международных критериев ремиссии следует отнести отсутствие параметров социального функционирования и когнитивных показателей, а также отсутствие дифференцированного подхода к различным формам и типам течения шизофрении. Поэтому актуальной является разработка интегрированного определения ремиссии, включающего когнитивные и функциональные показатели, а также определения, учитывающего возможность достижения ремиссии при отдельных клинических формах шизофрении, в том числе с неблагоприятным течением. Представляет таюке интерес оценка достижения ремиссии при применении нового поколения антипсихотиков и их пролонгированных форм, обеспечивающих в настоящий момент более высокое качество длительной антипсихотической терапии.
Цель исследования - разработка дифференцированных критериев ремиссии с учетом отдельных форм и типов течения шизофрении по МКБ-10 и оценка эффективности различных вариантов амбулаторной антипсихотической фармакотерапии по различным стандартизированным критериям ремиссии при шизофрении. Задачи исследования
1. Разработка критериев ремиссии на основе психометрической оценки наиболее характерных симптомов для отдельных форм шизофрении с учетом уровня социального функционирования.
2. Сравнительное определение чувствительности, валидности и надежности международных критериев ремиссии (N. С. Andreasen et al., 2005) в популяции амбулаторных больных шизофренией в процессе длительной рутинной и экспериментальной антипсихотической фармакотерапии на базе двух участков городского психоневрологического диспансера.
3. Фармакоэпидемиологическая оценка проводимой антипсихотической терапии в популяции амбулаторных больных шизофренией.
4. Оценка прогностической значимости различных клинических и социальных факторов, связанных с достижением ремиссии.
5. Оценка возможности достижения ремиссии при проведении адекватной монотерапии пролонгированными атипичными антипсихотиками в популяции стабильных больных шизофренией.
6. Сравнительная валидизация различных критериев ремиссии при оценке эффективности терапии пероральными и пролонгированными формами атипичных антипсихотиков в рамках независимого проспективного рандомизированного исследования.
Научная новизна исследования
В диссертационной работе впервые в отечественной практике были применены международные критерии ремиссии (N. С, Andreasen et al., 2005) для шизофрении в рамках популяционного, фармакотерапевтического и сравнительного рандомизированного психофармакотерапевтического исследований. В популяционном исследовании было обнаружено, что 31,5% амбулаторных больных соответствует симптоматическому критерию ремиссии, при дальнейшем 6-месячном наблюдении только 26,1% удержали данный уровень симптоматической стабильности. Кроме того, была выявлена популяция стабильных больных шизофренией, не соответствующих предложенным критериям. В фармакотерапевтическом исследовании было показано, что только 19% пациентов из данной группы достигает международных критериев ремиссии при терапии пролонгированным рисперидоном.
Был проведен анализ клинических типов ремиссий с точки зрения трехфакторной модели шизофрении, использованной в разработке международных критериев ремиссии, который помог выявить необходимые симптомы для последующей разработки более адекватных критериев.
Полученные данные популяционной и фармакотерапевтической частей исследования позволили разработать формализованные дифференцированные критерии ремиссии для наиболее часто встречающихся форм и типов течения шизофрении по МКБ-10 с учетом максимально возможного уровня симптоматической стабильности и функционирования.
Разработанные критерии ремиссии были валидизированы при ре-анализе данных популяционного и фармакотерапевтического исследований, а также в сравнительном независимом рандомизированном исследовании, где отечественные и международные критерии ремиссии использовались как основной показатель эффективности. Кроме того, в рамках данного исследования было проведено сравнение международных и разработанных критериев ремиссии.
Практическая значимость исследования
Введение критериев ремиссии, разработанных на популяции амбулаторных больных шизофренией, позволило доказать возможность достижения более глубокого и устойчивого эффекта, а также более высокого уровня социального функционирования при проведении современной антипсихотической фармакотерапии. Предложенные критерии ремиссии могут быть использованы в практической работе врача психиатра в качестве стандартов современной долгосрочной антипсихотической терапии, а также для повышения эффективности амбулаторной терапии больных шизофренией.
Кроме того, разработанные критерии могут быть использованы в сравнительных терапевтических исследованиях наряду с понятием терапевтического ответа а, возможно, впоследствии полностью заменить его, так как являются более интегративным и строгим стандартом оценки, учитывающим социальное и повседневное функционирование в соответствии с современной биопсихосоциальной моделью шизофрении,
Положения, выносимые на защиту
1. Международные критерии ремиссии достижимы для пациентов с наиболее благоприятными формами и типами течения заболевания (шизоаффективное расстройство, ремиттирующее и эпизодическое течение параноидной шизофрении).
2. Наиболее важными факторами, влияющими на возможность достижения международных критериев ремиссии, являются тип течения заболевания, тяжесть состояния и уровень глобального функционирования пациентов.
3. Разработанные стандартизированные критерии ремиссии на основе шкал PANSS и PSP позволяют учитывать наиболее актуальную симптоматику в данный период заболевания и уровень функционирования согласно диагностической типологии по МКБ-10, а также охватывают больший спектр стабильных состояний у амбулаторных пациентов по сравнению с международными критериями.
4. Длительная терапия пролонгированным атипичным антипсихотиком в большей степени способствует достижению и стабилизации ремиссии по сравнению с пероральным атипичным антипсихотиком, а также с рутинной, преимущественно с применением традиционных антипсихотиков, фармакотерапией в ПНД.
Популяционное исследование частоты ремиссий соответственно международным критериям в амбулаторной практике
В контрольной группе пациенты продолжали получать назначенную участковым врачом-психиатром терапию. Так, 5 (14,3%) получали монотерапию атипичным антипсихотиком: 2 - пероральный рисперидон, 1 - кветиапин, 2 - клозапин. Монотерапию традиционным нейролептиком получали 24 (68,6%) больных: 4 - пролонгированный флуфеназин, 5 -пролонгированный галоперидол, 7 - пероральный галоперидол, 3 -пероральный трифлуоперазин, 2 — пролонгированный зуклопентиксол, 2 -пролонгированный флупентиксол, 1 - пероральный хлорпромазин. Сочетаиную антипсихотическую терапию - 6 (17,1%) пациентов: 1 -пролонгированный флуфеназин и пероральный клозапин, 1 -пролонгированный галоперидол и пероральный хлорпромазин, 2 -пероральный галоперидол и клозапин, 1 - пролонгированный зуклопентиксол и пероральный трифлуоперазин, 1 - пероральный рисперидон и трифлуоперазин.
В этих группах оценивалась возможность достижения ремиссии с использованием международных критериев (N.C. Andreasen et al., 2005). Кроме того, использовались шкалы PANSS (S.R. Kay et al., 1987, С.Н. Мосолов, 2001) и PSP (P.L. Morosini et al., 2000), а также шкала Оценки Влияния Лекарственных средств - ROMI (P. Weiden et al., 1994), с помощью которой оценивалась комплаентность. Безопасность препаратов и побочные неврологические эффекты оценивались посредством регистрации всех неблагоприятных явлений, возникших в ходе исследования. Для оценки выраженности экстрапирамидных явлений использовалась шкала Симпсона-Ангуса (G.M. Simpson, J.W.S. Angus, 1970), данная шкала была выбрана из-за возможностей наиболее четкой оценки явлений лекарственного паркинсонизма. В первой группе (пролонгированного рисперидона) дополнительно оценивались когнитивное функционирование (тест на запоминание 10 слов (А.Р. Лурия, 1973), тест беглости речевых ответов, категориальная и буквенная части (M.D. Lezak, 1995), тест на зрительно-моторную координацию - часть А и Б (R.M. Reitan, D. Wolfson, 1993), Висконсинский тест по сортировке карточек (R.K. Heaton, 1981)), а также качество жизни с помощью опросника SF-36 (J.E. Ware et al., 1992). Оценка динамики состояния в обеих группах проводилась на момент включения в исследование (1-й день), 3, б и 12 месяцы наблюдения.
В исследовании разрешалось применение бензодиазепинов (диазепам, лоразепам, феназепам, нитразепам), которые назначались симптоматически для купирования выраженного психомоторного возбуждения и бессонницы; корректоров нейролептической терапии (тригексифенидил), которые применялись в случае возникновения экстрапирамидных побочных эффектов; антидепрессантов и нормотимических средств при развитии аффективных расстройств. Сопутствующая терапия другими антипсихотиками в группе пролонгированного рисперидона не разрешалась. В сравнительное рандомизированное исследование пролонгированного рисперидона и перорального оланзапина включались больные в возрасте от 18 до 65 лет, давшие добровольное согласие на участие в исследовании, находившиеся на амбулаторном наблюдении в Московском Научно-Исследовательском институте психиатрии с диагнозом по МКБ-10: шизофрения (F20) и шизоаффективное расстройство (F25), с суммарным баллом по Шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) не менее 60. Состояние большинства больных характеризовалось подострой психопатологической симптоматикой (сумма баллов по шкале PANSS в среднем по терапевтическим группам была равна 76,4). Однако в обеих группах были пациенты, соответствующие международным критериям ремиссии, состояние которых характеризовалось отсутствием или слабой выраженностью симптоматики. У этих больных оценивалась возможность поддержания ремиссии в течение длительной антипсихотической терапии. Больные рандомизированно (с использованием последовательности случайных чисел, полученных с помощью пакета программ Statistica 6.0) были распределены в две терапевтические группы. В первой проводилась терапия пролонгированной формой рисперидона, во второй - оланзапином. У пациентов, распределенных в первую терапевтическую группу, в течение 2-недельного периода включения прекращалась терапия любым антипсихотиком, кроме рисперидона. Пациентам, ранее принимавшим другой антипсихотический препарат, рисперидон назначался перорально в дозах от 2 до 6 мг в сутки. Больные продолжали получать пероральный рисперидон (2-6 мг) в течение первых 3 недель в начале 12-месячного периода исследования. При обострении симптоматики дополнительно допускался временный прием перорального рисперидона. Инъекции препарата проводились 1 раз в две недели. Исследователь мог скорректировать дозу пролонгированного рисперидона в любой момент, когда считал это необходимым. Во второй группе лечение оланзапином начинали с 5 мг в сутки, постепенно отменяя предыдущую терапию и наращивая дозы в течение 2 недель до необходимой, но не превышающей 20 мг в сутки. Препарат мог назначаться однократно в сутки либо делиться на два приема. Перевод больных на данные виды терапии с предшествующих антипсихотических препаратов осуществлялся с учетом аминазиновых эквивалентов (С.Н. Мосолов, 2002), в дальнейшем исследователь мог скорректировать дозу в любой момент, когда считал это необходимым. В исследовании разрешалось применение бензодиазепинов (диазепам, лоразепам, феназепам, нитразепам), которые назначались симптоматически для купирования выраженного психомоторного возбуждения и бессонницы; корректоров нейролептической терапии (тригексифенидил), которые применялись в случае возникновения экстрапирамидных побочных эффектов; антидепрессантов и пормотимических средств при развитии аффективных расстройств. Сопутствующая терапия другими антипсихотиками не разрешалась. Основным критерием эффективности в данном исследовании являлись международные критерии ремиссии (N.C. Andreasen et al., 2005), а также стандартизированные критерии ремиссии, разработанные в ходе предыдущих этапов данного исследования, симптоматический компонент которых основан на пунктах валидизированной русскоязычной версии Шкалы позитивных и негативных синдромов (PANSS) (С.Н. Мосолов, 2001), а функциональный - на Шкале социального и персонального функционирования (PSP) (P.L. Morosini et al., 2000). Оценка проводилась до начала лечения (фон), на 3, 6, 9 и 12 месяцах терапии.
Выраженность наиболее характерных для ремиссии симптомов по PANSS соответственно диагнозу по МКБ-10
Обобщая данный анализ, нужно сказать, что не вся наблюдаемая симптоматика укладывалась в рамки трехфакторной модели. Так, например, аффективная симптоматика (преимущественно депрессивная) представляется обязательной для включения в разработку стандартизированных критериев. Кроме того, выявился ряд симптомов, которые не были учтены в международных критериях ремиссии. Во-первых, это волевые нарушения в виде нерешительности, амбивалентности при изменениях типа зависимой личности. Во-вторых, нарушение контроля импульсивности и внутренних побуждений при псевдопсихопатической ремиссии. В-третьих, это малоконтактность и эмоциональная отгороженность, встречающиеся при аутистической ремиссии. И, наконец, это дизбулические нарушения при псевдопсихопатической ремиссии и изменениях типа «фершробен». Однако нужно заметить, что данный вариант нарушений невозможно охарактеризовать с помощью шкал, предложенных для оценки ремиссии, так как в ней нет симптома, который бы полностью отражал эти патологические изменения.
С учетом вышеприведенного анализа категориальных типов ремиссий следует рассмотреть некоторые дополнительные симптомы по PANSS для разработки квантифицированных критериев ремиссии. Выбор данных симптомов происходил путем сопоставления приведенных описаний симптомов при клинических вариантах ремиссии с симптомами по шкале PANSS. Тимопатический вариант ремиссии был широко представлен при различных формах шизофрении, а среди возможных его вариантов наиболее часто встречались депрессивные симптомы, в связи, с чем пункт «депрессии» (Об) по PANSS является наиболее подходящим для характеристики этих нарушений. Кроме того, у нескольких пациентов наблюдались нажитая циклотимия и гипертимия, и эти нарушения наиболее четко описываются с помощью симптома «возбуждение» (П4). Данные аффективные симптомы имели слабую выраженность по PANSS. Симптом «снижение критичности и осознания болезни» (012) является наиболее согласующимся с характеристикой компенсаторных механизмов, наблюдающихся при различных формах шизофрении. Для более полной характеристики псевдопсихопатической ремиссии необходимо также учитывать симптомы «эмоциональная отгороженность» (Н2), «нарушения воли» (013), «трудности в отсрочке гратификации» (Д2) и «аффективная лабильность» (ДЗ).
В связи со сложностью и неоднородностью психопатологических изменений представляется необходимым несколько подробнее рассмотреть собственно псевдопсихопатический тип ремиссии и все его варианты (аутистическую, изменения по типу зависимых и типа «фершробен»). Дезорганизованная и негативная симптоматика при псевдопсихопатической ремиссии в целом описывалась симптомами, предложенными международной группой по разработке ремиссии при шизофрении. Однако кроме этих симптомов были выражены эмоциональная неустойчивость и нетерпимость. В связи с этим необходимо дополнительно оценивать «трудности в задержке гратификации» и «аффективную лабильность», которые у большинства пациентов были выражены на умеренном уровне (4 балла). Увеличение выраженности данных симптомов приводило к необходимости госпитализации. «Эмоциональная отгороженность» у 4 пациентов с аутистическим типом ремиссии была умеренно выражена (4 балла), а симптом «нарушения воли» при ремиссии по типу зависимых имел слабую выраженность (3 балла).
Современный консенсус по ремиссиям при шизофрении включает восемь наиболее характерных, по мнению авторов, симптомов, которые в свою очередь являются репрезентацией трех основных измерений (факторов) психопатологии при данном заболевании. Была оценена выраженность данных симптомов у всех стабильных больных шизофренией при различных вариантах диагноза (таблица 3-5). Кроме того, с учетом данных литературы (J. Eberhard et al., 2009) и результатов нашего собственного анализа дополнительно была оценена выраженность симптомов «депрессии» (Об) и «снижение критичности и осознания болезни» (012). Оказалось, что для некоторых форм шизофрении предложенный порог в 3 (и менее) балла по шкале PANSS был недостижим, несмотря на длительную стабильность. Так, для параноидной формы с непрерывным течением пороговый уровень для двух позитивных симптомов («бред», «необычное содержание мыслей») составил 5 баллов, также как и для двух негативных («пассивно-апатическая социальная отгороженность», «нарушение спонтанности и плавности речи») - 5. И только симптомы дезорганизации укладывались в предложенный уровень - 3 балла. То же наблюдалось при недифференцированной шизофрении, с одним исключением - выраженность негативных симптомов была 4 и ниже. При эпизодическом течении параноидной шизофрении позитивные и дезорганизованные симптомы соответствовали предложенному пороговому уровню в 3 балла, а 75-ая процентиль негативных симптомов, таких как уплощение аффекта и пассивно-апатическая социальная отгороженность, была равна 4. Ремиттирующий вариант параноидной шизофрении и шизоаффективное расстройство легко укладывались в предложенный пороговый уровень, и в большинстве случаев выраженность позитивного, дезорганизованного и негативного измерений лежала в пределах 1 или максимум 2 баллов. При простой и резидуальной шизофрении позитивные и дезорганизованные симптомы не превышали предложенного уровня в 3 балла, в то время как негативные симптомы имели порог равный 4. Таким образом, в зависимости от диагноза симптоматика большинства стабильных пациентов не укладывалась в предложенные критерии. Исключение составляли шизоаффективное расстройство, ремиттирующее и частично эпизодическое течение параноидной шизофрении.
Сравнительная динамика социального функционирования и комплаентности в группах в процессе исследования
В группе пролонгированного рисперидона в ходе исследования повышение массы тела более чем на 7% по сравнению с фоном наблюдалось у 23,8% (10) пациентов, в контрольной же группе это нежелательное явление отмечалось только у 8,6% (3) (р = 0,08). Это говорит о том, что данный атипичный антипсихотик, несмотря на лучшую неврологическую переносимость, увеличивает риск развития ожирения и, как следствие, метаболического синдрома.
Нарушение менструального цикла (у женщин до 51 года - средний возраст наступления менопаузы) наблюдалось у 9 женщин, у одной из них наблюдалось выделение молозива. Контроль пролактина не был целью исследования, поэтому пациенты направлялись на анализ пролактина в крови в том случае, если врач-исследователь видел в этом необходимость (длительное отсутствие менструаций, выделение молозива и т.д.). В группе пролонгированного рисперидона из 9 пациентов (все женщины), направленных на анализ, сдали только 8. У всех отмечалось повышение уровня пролактина. 6 пациенток принимали бромкриптин по 25 мг 2-3 раза в день (50 - 75 мг/сут), 2 пациентки получали каберголин 0,5 -1 мг 2 раза в сутки (1-2 мг/сут). В контрольной группе 2 больных были направлены на анализ пролактина в крови, но анализ сдала только одна пациентка, которой впоследствии был назначен бромкриптин по 25 мг 3 раза в день. У одной из пациенток наблюдалось усиление менструаций на фоне получения терапии пролонгированным рисперидоном, что было совместно с врачом-гинекологом квалифицировано как нежелательное явление, связанное со способностью рисперидона тормозить агрегацию тромбоцитов. Данная пациентка была выведена из исследования на 6 месяце терапии. Кроме того, у 2 пациентов в группе пролонга в начале приема препарата отмечалась головная боль (один из них вышел по данной причине из исследования), у 3 также в начале исследования было головокружение, у 2 - заложенность носа. Серьезное нежелательное явление наблюдалось у пациентки, которая, вопреки критериям исследования и рекомендациям врача-исследователя, самостоятельно начала прием 300 мг/сут хлорпромазина. В результате она была госпитализирована в терапевтический стационар с нарушением ритма сердца (пируэтная тахикардия). В дальнейшем состояние пациентки стабилизировалось, и она была выписана из стационара с выздоровлением. В контрольной группе наиболее часто встречающимися нежелательными явлениями были неврологические побочные эффекты. В частности, 5 пациентов были переведены на другие препараты (выбыли из исследования) по причине экстрапирамидных явлений. Одному пациенту был отменен пероральный рисперидон по причине значительного увеличения массы тела.
Таким образом, обобщая все выше сказанное, следует отметить преимущества пролонгированного атипичного антипсихотика в амбулаторном лечении пациентов в сравнении с преимущественной терапией пероральными традиционными и атипичными и традиционными пролонгированными нейролептиками. В группе пролонгированного рисперидона отмечалась выраженная и статистически значимая редукция суммарного балла по PANSS, а также по подшкалам позитивной, негативной и общей психопатологической симптоматики. Это стало основным фактором, позволившим 23,8% пациентов достичь симптоматической ремиссии и 19,0% удержать ее до конца исследования. Кроме того, в группе пролонгированного рисперидона отмечалось более выраженное улучшение социального и повседневного функционирования, достигшего в сфере «социально полезная деятельность» статистической достоверности, что позволило некоторым пациентам изменить свой социальный статус и выйти на работу, а другим более активно помогать родственникам в повседневной домашней работе. Улучшение также отмечалось в областях, связанных с общением с другими людьми и самообслуживанием пациентов. Более того, следует отметить, что различия между группами по большинству сравниваемых показателей достигли статистической значимости. Все это позволяет рекомендовать атипичные пролонгированные препараты для более широкого использования в амбулаторной клинической практике. Кроме того, были уточнены максимально возможные на настоящий момент симптоматические пороги достижения ремиссии при проведении адекватной терапии, в том числе по отдельным клиническим вариантам шизофрении.
Сравнительный анализ данных популяционного и фармакотерапевтического исследований с помощью дифференцированных формализованных критериев ремиссии и международных критериев ремиссии
В популяционном исследовании было выявлено статистическое различие в глобальном функционировании пациентов, соответствующих и не соответствующих критериям ремиссии. В первом случае средний балл по GAF составил 72,5±7,5, а 75-процентиль - 78. Это дает возможность установить наиболее приемлемый уровень функциональной ремиссии по данной шкале, который должен составлять 71-80 баллов. При этом возможно кратковременное возникновение симптомов, как реакции на психосоциальный стресс, а также отмечается слабое ухудшение функционирования в социальной и профессиональной сферах. Кроме того, это перекликается с предложенным N.C. Andreasen et al. (2005) уровнем симптоматической ремиссии. Так, оценка 3 (слабая выраженность) по PANSS определяется как симптом, который существует и четко установлен, но не выражен и мало влияет на повседневную деятельность. Для стабильных пациентов, не соответствующих критериям ремиссии, средний балл составил 51,8±8,7, а 75-процентиль - 57. Таким образом, наиболее приемлемый уровень функциональной ремиссии для данных пациентов составляет 51-60 баллов, что характеризуется наличием умеренных симптомов или умеренным затруднением в социальной и профессиональной сферах.
Распределение стабильных пациентов в группах, соответствующих и не соответствующих симптоматическому критерию, соответственно диагнозу по МКБ-10, показало, что в первой группе были преимущественно пациенты с параноидной шизофренией эпизодическим течением и нарастающим дефектом, параноидной шизофренией с ремиттирующим течением и шизоаффективным расстройством. Во второй же группе преобладали пациенты с параноидной шизофренией непрерывным типом течения, параноидной шизофренией с эпизодическим типом течения и стабильным дефектом, а таюке были пациенты с гебефренической, кататонической и резидуальной шизофренией.
Кроме того, обнаружено, что выборке стабильных пациентов в зависимости от диагноза по МКБ-10 соответствуют определенные клинические типы ремиссий, а таюке определенный уровень суммарного балла по PANSS и GAF. Так, для непрерывного типа течения параноидной шизофрении были характерны параноидная, апатическая и псевдопсихопатическая ремиссии, а средний балл по PANSS и GAF равен 74,9±9,2 и 57,0±6,9, соответственно. При эпизодическом типе течения параноидной шизофрении наиболее часто встречались параноидная, псевдопсихопатическая, тимопатическая и астеническая, остальные же типы ремиссий (ипохондрическая, стеническая, апатическая) встречались гораздо реже. Уровень суммарного балла по шкалам PANSS и GAF составил 55,1±7,7 и 67,9±12,3, соответственно. При ремиттирующем течении параноидной шизофрении у большего числа пациентов отмечалась интермиссия, также наблюдались тимопатическая и параноидная ремиссии. Суммарный балл по PANSS и GAF был 40,4±4,0 и 78,3±4,5. Следует сказать, что при всех формах течения параноидного варианта шизофрении наблюдалась параноидная ремиссия, степень выраженности и качество которой были различны. При шизоаффективном расстройстве у большей части больных наблюдалась интермиссия, но также встречались тимопатическая и астеническая типы ремиссий. Выраженность суммарного балла по шкалам PANSS и GAF была 41,9±6,2 и 79,8±4,6. Для резидуальной шизофрении были характерны апатическая, псевдопсихопатическая и тимопатическая ремиссии. Средний суммарный балл по PANSS составил 52,6±6, а по GAF - 63,9±9,7. При недифференцированной шизофрении не наблюдалось каких-либо преобладающих типов ремиссий, а средний суммарный балл по PANSS и GAF был - 66,8±11,0 и 58,5±6,3. По гебефренической и кататонической шизофрении выборки были не репрезентативны. Таким образом, наиболее достоверное заключение об уровне выраженности симптоматики у стабильных больных мы можем сделать для параноидной формы шизофрении. Для каждого типа течения (непрерывный, эпизодический и ремиттирующий) характерны свой уровень выраженности симптоматики и уровень функционирования.
В фармакотерапевтическом исследовании средний балл по PSP у пациентов, достигших ремиссии, составил 73,8± 12,4, а у пациентов, не соответствующих критериям ремиссии, 56,6±12,0. Кроме того, средний балл по шкале PSP на 12 месяце исследования в группе пролонгированного рисперидона при СО-анализе составил 63,3±13,0 балла, а при LOCF-анализе - 60,1±12,3 балла; в контрольной группе - 55,4±12,1 балла при СО-анализе и 53,б±13,5 при LOCF-анализе.
В дальнейшем был исследован каждый из восьми симптомов, предложенных в качестве симптоматических критериев ремиссии у стабильных больных, согласно диагнозу по МКБ-10, и был сделан вывод о приемлемой выраженности каждого из трех психопатологических измерений. Так, среднее значение для психотического измерения составило 3,7±1,1, а 75-процентиль была 4-5, дезорганизованное измерение соответствовало предложенному уровню значений - среднее 2,2±1,3, 75-процентиль - 3, негативное измерение - среднее было равно 4,1 ±1,0, 75-процентиль - 4 - 5. Психотическое и дезорганизованное измерения для эпизодического течения параноидной шизофрении в целом подходили предложенному уровню для диагностики ремиссии по PANSS -3. Так, среднее колебалось от 1,8 до 2,5, а 75-процентиль была одинакова для всех симптомов - 3. Негативное измерение было несколько более выражено, и средние значения для симптомов были от 2,5 до 3,2, 75-процентиль была 3-4. Для ремиттирующего течения параноидной шизофрении и шизоаффективного расстройства максимальный уровень 75 137 процентили для некоторых симптомов составил 2, а размах средних значений был от 1,0 до 1,8. При недифференцированной шизофрении наиболее выраженными были позитивное и негативное измерения. 75-процентиль составила 4, а разброс средних значений для позитивных симптомов был от 3,0 до 3,7, для негативных - от 3,2 до 3,5. Среднее для симптомов дезорганизации было 2,1, а 75-процентиль - 3. Резидуальная шизофрения характеризовалась наибольшей выраженностью негативных симптомов, 75-процентиль была равна 4, среднее - от 3,0 до 3,3- Среднее для позитивного измерения было равно 1,7, 75-процентиль -2-3. Дезорганизованное измерение: среднее - 2,0, 75-процентиль - 3.
