Содержание к диссертации
Введение
Глава 1 Клинические и функциональные особенности муковисцидоза у детей на современном этапе (обзор литературы) 10
1.1 Современные представления об этиологии и патогенезе муковисцидоза 10
1.2 Клинико-функциональная характеристика бронхолгочного процесса при муковисцидозе и современные методы функциональной диагностики 16
1.3 Основные принципы терапии муковисцидоза 27
Глава 2 Общая характеристика методов и объемов исследования
2.1 Общая характеристика наблюдений 31
2.2 Функциональные методы и объм исследований лгких у детей с муковисцидозом 35
Глава 3 Клиническая характеристика и результаты параклинических исследований у наблюдавшихся детей с муковисцидозом 39
Глава 4 Особенности функции внешнего дыхания у наблюдаемых детей с муковисцидозом (собственные результаты) 53
4.1 Оценка показателей ФВД методом спирометрии у детей, больных муковисцидозом 56
4.2 Оценка газового состава крови у детей, больных муковисцидозом 64
4.3 Оценка функции внешнего дыхания методом импульсной осциллометрии у детей, больных муковисцидозом 68
4.4 Оценка функции внешнего дыхания методом бронхофонографии у детей, больных муковисцидозом 75
Клинический пример № 1
83
4.5 Оценка функции внешнего дыхания методом бодиплетизмографии у детей, больных муковисцидозом .89
Клинический пример № 2
Глава 5 Обсуждение полученных результатов (заключение) 101
Выводы 107
Практические
рекомендации 108
Список работ опубликованных по теме диссертации .109
Список используемой литературы 110
- Современные представления об этиологии и патогенезе муковисцидоза
- Основные принципы терапии муковисцидоза
- Функциональные методы и объм исследований лгких у детей с муковисцидозом
- Оценка функции внешнего дыхания методом импульсной осциллометрии у детей, больных муковисцидозом
Введение к работе
Актуальность проблемы
Муковисцидоз (МВ) – одно из наиболее частых моногенно-наследуемых
заболеваний с полиорганной манифестацией, обусловленное мутацией гена
трансмембранного регулятора проводимости (CFTR). Полиорганность
поражения при МВ, низкая продолжительность жизни больных, ранняя инвалидизация диктуют необходимость постоянного проведения лечебных мероприятий и диспансерного наблюдения (Симонова О.И., 2006; Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2011; Hodson M.E., 2007; Ratjen F., Dring G., 2003; Dring G., Hoiby N., 2004). В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных МВ подросткового, юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной его трансформации из фатального заболевания детского возраста в хроническую патологию взрослых (Капранов Н.И., 2011; Красовский С.А., 2012; Чучалин А.Г., Амелина Е.Л., 1997; Гембицкая Т.Е., 2012; Красовский С.А., Самойленко В.А., Амелина Е.Л., 2013; Dodge J.А., 2009; Castellani C., 2009; Kerem E., 2011). Количество пациентов с МВ младшего возраста в РФ так же увеличилось в связи с введением в 2006-2007 гг. неонатального скрининга на муковисцидоз (Капранов Н.И., Каширская Н.Ю., 2010; Кусова З.А., 2011).
Эффективность терапии и, следовательно, прогноз заболевания напрямую
зависит от ранней диагностики и своевременной постановки больного МВ на
медицинский учет. При МВ традиционно выделяют 3 формы: легочную,
кишечную и смешанную (легочно-кишечную) (Капранов Н.И., Рачинский С.В.,
1995). Однако в 80% случаев определяет течение и прогноз заболевания именно
функциональное состояние бронхо-легочной системы. Хронический бронхо-
легочный процесс при МВ протекает с различной степенью обструкции
дыхательных путей. Поэтому всестороннее изучение нарушения
вентиляционной функции легких (ФВД) при МВ является актуальным (Ratjen F., 2008). Основным прогностическим клиническим признаком смертности у
пациентов с МВ является ухудшение функции легких (Baumann U., 2003; Cystic Fibrosis Foundation, 2010). Причиной смертности больных МВ в 90% случаев является дыхательная недостаточность (Cystic Fibrosis Foundation, 2004). При ОФВ1 менее 30% от должного значения у 50% пациентов предполагает крайне неблагоприятный прогноз - смертность в течение ближайших 2-х лет. Относительный риск смерти у пациентов с МВ удваивается при уменьшении ОФВ1 от должного значения на каждые 10% (Kerem Е., Reisman J., Corey M., 1992; Emerson J., Rosenfeld M., Mc Namara S., 2002). Мониторинг функции внешнего дыхания у больных МВ является важным прогностическим критерием в любом возрасте: у детей и взрослых.
До недавнего времени у детей младшего возраста (с первых месяцев жизни
до 5 лет) отсутствовали объективные методы диагностики нарушений функции
внешнего дыхания (Геппе Н.А., Малышев В.С., Лисицын М.Н., 2002). Широкое
внедрение компьютерных технологий в медицинскую практику способствовало
разработке новых неинвазивных методов с использованием спокойного
дыхания, позволяющих диагностировать нарушения бронхиальной
проходимости у детей раннего возраста (Лукина О.Ф., 2003; Геппе Н.А., Селиверстова Н.А., Бераиа Т.Т., 2009; Сюракшина М.В., Лукина О.Ф., Балаболкин И.И., 2008; Тресорукова О.В., 2007).
Учитывая отсутствие данных функционального состояния легких у детей с муковисцидозом различного возраста, в т.ч. младшего, которое играет определяющую прогностическую роль в течении болезни, было проведено настоящее исследование.
Цель работы: выявить закономерности изменений вентиляционной функции легких у детей, больных муковисцидозом, в зависимости от возраста и степени тяжести.
Задачи исследования:
1. Изучить клинико-функциональные особенности течения муковисцидоза у детей в возрасте от 2 месяцев до 18 лет.
-
Дать характеристику функции внешнего дыхания при различной степени тяжести муковисцидоза у детей.
-
У детей младшего возраста, больных муковисцидозом, определить возможность использования методов бронхофонографии и импульсной осциллометрии для исследования бронхиальной проходимости.
-
Оценить влияние комплексного лечения муковисцидоза на функцию внешнего дыхания у детей.
Научная новизна
Впервые установлены изменения вентиляционной функции легких у детей младшего возраста, больных муковисцидозом.
Определены изменения бронхиальной проходимости у больных
муковисцидозом младшего возраста (от 2 месяцев до 7 лет).
Исследована ФВД на основе изучения параметров импульсной
осциллометрии и бронхофонографии в зависимости от тяжести и периода
болезни у детей с муковисцидозом младшего возраста.
Доказана возможность диагностики бронхообструктивного синдрома методом бронхофонографии и импульсной осциллометрии при муковисцидозе у детей.
Представлена клинико-функциональная характеристика течения
бронхолегочного процесса у детей с муковисцидозом в зависимости от формы и тяжести заболевания, в том числе у детей младшего возраста.
Разработаны критерии прогноза заболевания на основании клинико-функциональных исследований в катамнезе у детей с муковисцидозом.
Практическая значимость
Определены критерии диагностики бронхообструктивного синдрома по данным бронхофонографии и импульсной осциллометрии у детей с МВ.
Выявлены особенности изменений, характерные для нарушений
бронхиальной проходимости по данным бронхофонографии и импульсной осциллометрии, у детей раннего возраста в зависимости от периода и тяжести течения муковисцидоза.
Установлено, что методы функциональной диагностики могут служить критериями эффективности проводимой терапии при МВ у детей раннего возраста.
У детей с муковисцидозом первых лет жизни доказано использование
бронхофонографии и импульсной осциллометрии для диагностики
обструктивных нарушений вентиляции.
Полученные данные позволили усовершенствовать диагностику
вентиляционной функции легких у детей с муковисцидозом, в т.ч. младшего возраста, и индивидуализировать лечение у этих пациентов.
Положения, выносимые на защиту
-
В 80% случаев определяет течение и прогноз муковисцидоза именно функциональное состояние бронхо-легочной системы. Поэтому всестороннее изучение нарушения вентиляционной функции легких при МВ является актуальным. Широкое внедрение компьютерных технологий в медицинскую практику способствовало разработке новых неинвазивных методов с использованием спокойного дыхания, позволяющих диагностировать нарушения бронхиальной проходимости у детей различного возраста, в т.ч. младшего.
-
Для исследования вентиляционной функции лгких у детей раннего возраста (до 5 лет) необходимо использовать метод бронхофонографии и импульсной осциллометрии с целью диагностики обструктивных нарушений.
-
У детей старше 5 лет рекомендуется комплексное исследование функции внешнего дыхания, включающее обязательное изучение структуры общей мкости лгких.
-
Благодаря современным технологиям терапии муковисцидоза с включением заместительной терапии микросферическими панкреатическими ферментами улучшились физический статус и качество жизни детей: уменьшилось количество детей с отставанием по массе тела с 74% в 1986 году до 53% в 2011 году, при этом дети с легким течением болезни имели
нормальный физический статус. Это способствовало улучшению вентиляционной функции лгких.
Внедрение в практику
Результаты проведенных исследований используются в работе отделения пульмонологии и аллергологии ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН, отделении клинической иммунологии и аллергологии ГБУ ДГКБ № 9 им. Г.Н. Сперанского, в поликлиническом отделении Детской городской клинической больницы № 13 им. Н.Ф. Филатова.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на IX Национальном конгрессе по муковисцидозу «Муковисцидоз у детей и взрослых – 2009»; IV Европейском конгрессе педиатров (4th Europaediatrics, Москва, 2009). Апробация диссертации проведена на совместном заседании проблемных комиссий 10.03 «Болезни органов дыхания у детей» и 10.04 «Аллергические болезни у детей и подростков» ФГБУ «Научный центр здоровья детей» РАМН.
Личное участие диссертанта
Автор непосредственно участвовала в организации и проведении работы: при формулировании цели и задач исследования, разработке методических подходов, наборе клинического материала, проведении функциональных методов исследований, статистической обработке, анализе и интерпретации полученных данных.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, рецензируемых ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Современные представления об этиологии и патогенезе муковисцидоза
Муковисцидоз – тяжелое системное генетически детерминированное заболевание, наследуется по аутосомно-рециссивному типу, характеризуется поражением всех экзокринных желез организма. Тяжелое течение и неблагоприятный прогноз заболевания обуславливают относительно низкую продолжительность жизни больны [36, 40, 111].
Дефект в гене муковисцидоза ведет к снижению или исчезновению функциональной активности CFTR-белка – регулятора мембранной проводимости, представляющего собой полипептид из 1480 аминокислотных остатков. В результате повышается проницаемость апикальных мембран эпителиальных клеток для хлоридов. Таким образом, в просвете дыхательных путей уменьшается количество ионов натрия, хлора и воды, что ведет к секреции обезвоженной и вязкой слизи, в то время, как для поддержания функциональной активности цилиарных клеток необходима жидкая слизь. Уменьшение содержания воды в слизи ведет к цилиарному коллапсу и нарушению мукоциллиарного транспорта [94, 129, 169, 187, 206]. Биохимические нарушения, связанные с основным дефектом при МВ, провоцируют развитие бактериальной колонизации. Присоединению и в последующем колонизации микроорганизмов способствуют изменения характера секрета, повышенная осмолярность в легких, а также измененный состав гликоконъюгатов эпителиальных клеток. В то же время, изменение осмолярности среды в просвете бронхов приводит к снижению активности защитных противомикробных систем на клеточном и молекулярном уровнях [19, 126, 137].
Бактериальные инфекции (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus) типичны для легочной формы муковисцидоза [180]. Многие гипотезы могут объяснить высокую афинность Рs.аeruginosa к легочной ткани, пораженной при муковисцидозе, и неспособность мукоцилиарной системы защитить организм от обсеменения микробом. Большинство теорий объясняет специфичные для данной болезни поражения бактериальными инфекциями, но эти концепции должны быть изменены, т.к. у других групп пациентов со сниженным мукоцилиарным клиренсом, например, при цилиарной дискинезии, также встречаются инфекции, типичные для муковисцидоза, в том числе и Рs.аeruginosa, хотя в более старшем возрасте [42, 173]. Дополнительные исследования показали, что часть поражений можно объяснить специфичной бактериальной инфекцией, а часть неспецифическим снижением мукоцилиарного клиренса [94].
Другие исследования показали, что CFTR функционирует как рецептор для Ps.aeruginosa, он обеспечивает транспорт бактерий в клетку и последующее их уничтожение. При муковисцидозе в связи с нарушением функциональной активности данного белка этот механизм нарушается [81]. Но экспериментальные данные свидетельствуют о том, что Ps.aeruginosa и S. aureus локализуются преимущественно в слизистом слое, а не на поверхности эпителиальных клеток, что снижает вероятность того, что ключевым фактором, влияющим на развитие инфекций, являются специфичные для муковисцидоза изменения клеток [114].
Альтернативная концепция базируется на том, что при МВ на люминальной мембране клеток респираторного эпителия повышается концентрация хлорида натрия, что ведет к снижению защитных функций соль-чувствительных антимикробных пептидов поверхностной жидкости дыхательных путей [94]. Но не все защитные пептиды соль-специфичны. Было показано, что жидкость на поверхности дыхательных путей изотоническая, а не гипертоническая. У больных МВ в слизи содержится малое количество активного муцина [130]. В связи с дефицитом муцина увеличивается время нахождения бактерий и продуктов их жизнедеятельности в легких, что является триггерным фактором для развития воспалительного процесса. Несмотря на то, что до сих пор ведутся дискуссии по поводу патофизиологической значимости выше приведенных факторов, считается, что основное значение в развитии клиники муковисцидоза имеет дегидратация слизи на поверхности дыхательных путей, а не бактериальная инфекция. Повышенная вязкость слизи ведет к снижению функциональной активности ресничек и мукоцилиарного клиренса [6, 7, 19, 41, 79]. Сведения о не бактериальной, обусловленной повышением концентрации нейтрофилов, природе воспаления содержатся в ряде научных исследований [7, 40, 45, 60, 95]. Инфекционный процесс при МВ не связан с первичным повреждением клеточной и гуморальной защитных систем и имеет ряд особенностей, таких как эндобронхиальное распространение и характерную бактериальную флору: наиболее частые возбудители при МВ – Staphilococcus aureus и Psudomonas aeruginosa. В последнее десятилетие особое внимание уделяется Bukholderia cepacia [95, 102, 109, 137]. Важную роль в развитии воспалительного процесса в бронхах при МВ играет нейтрофильная эластаза. Она обладает способностью разрушать эластин легочной ткани, инактивирует ингибитор 1-протеиназы и так же, как катепсин G, стимулирует секрецию желез и разрушает высвобождающиеся протеогликаны [54, 95, 96]. При нарушении баланса между протеиназами и их ингибиторами повышение первых может приводить к повреждению эпителильных клеток путем разрушения фибронектина или ресничек, что способствует адгезии Ps.aeruginosa. Персистенция Ps.aeruginosa у больных МВ приводит к выработке большого числа специфических антител, в результате связывания которых с антигеном образуются иммунные комплексы. Они играют важную роль в иммунопатологии МВ, а их титры коррелируют с тяжестью заболевания [41, 114].
Клинические наблюдения и ряд исследований предполагают, что легочные изменения зависят от генотипа. Прослеживается определенная связь между лгочными осложнениями и CFTR-генотипом: при миссенс-мутациях (R117H и А455Е) развивается более легкое поражение легких, а больные МВ, гомозиготные по мутации F508del и гетерозиготные по мутациям F508del и нонсенс-мутациям в регионах, кодирующих нуклеотид – связывающие домены (NBF), более чувствительны к инфекции Ps.aeruginosa, тогда как все больные МВ, гомозиготные по F508del мутации, имеют тяжелые поражения легких [89, 94, 129, 134, 169, 187, 206].
В частности, Симановой Т.В. были проведены исследования 56 пациентов с МВ, подтвердившие, что наличие F508del сопряжено с наиболее тяжелыми структурными изменениями дыхательной системы [89].
У больных МВ, имеющих мягкие мутации и сохранную функцию поджелудочной железы, обычно отмечается менее тяжелое поражение легких. Риск колонизации Ps. aeruginosa у них ниже. Это дает основание предполагать о возможной взаимосвязи между проявлением нарушений функций поджелудочной железы и функцией легких [180]. Однако, по данным других авторов, характер поражения легких, в отличие от характера поражения поджелудочной железы, напрямую не зависит от CFTR-генотипа [132].
Основные принципы терапии муковисцидоза
Лечение больных МВ следует проводить в специализированных региональных центрах, сеть которых в РФ неуклонно растет. Оно не ограничивается рамками медикаментозного лечения: больным МВ требуется комплексная медицинская помощь при активном участии не только врачей, но и медицинских сестер, диетологов, физиотерапевтов, психологов и социальных работников [18, 24, 40, 41].
В последние годы в качестве наиболее рационального элемента в схеме ведения пациентов с муковисцидозом считают проведение тотального скрининга новорожденный на наличие специфического гена и последующее углубленное функциональное, морфологическое и гистохимическое обследование таких детей [77, 79, 80, 82, 98].
Одну из самых больших и определяющих проблем при муковисцидозе составляет мукостаз – наличие у больного вязкого, трудноотделяемого и инфицированного бронхиального секрета, который ухудшает вентиляцию легких, способствует колонизации бронхов патогенной микрофлорой, нарушает мукоцилиарный транспорт, вызывая постоянные обострения бронхолегочного процесса [40, 42, 90, 91, 111, 138]. Базисом лечения больных МВ являются кинезитерапия, муколитики и антибиотики [12, 40, 47, 60, 91, 93, 94, 102]. Муколитическая терапия является важной частью терапевтических мероприятий. В качестве муколитических средств широко используют как препараты растительного происхождения, так и некоторые химические соединения [152]. При мукостазе традиционно с муколитической целью применяются прежде всего неферментные муколитки, как N ацетилцистеины, амброксола гидрохлориды, карбоцистеины, физиологический раствор, гипертонический раствор (3% или 6% NaCl) [42, 90, 91, 92, 94, 102]. Как отмечено выше, причиной неблагоприятного исхода у 95% больных МВ является бронхолегочная патология. Учитывая, инфицированность у больных МВ в лечении и профилактики обострений важное значение имеет антибиотикотерапия [18, 37, 45, 60, 63, 81, 94, 102, 111, 183, 196, 209]. Выбор антибиотика определяется видом микроорганизмов, выделяемых из бронхиального секрета больного МВ, и их чувствительностью к антибиотикам [14, 37, 44, 45, 60, 63, 102, 111]. Микробиологический анализ мокроты у больных МВ следует проводить не реже 1 раза в 1-3 мес.
Длительное назначение субтерапевтических доз макролидов, подавляющих продукцию алгината и разрушающих биофильм, который защищает микроколонии Ps. Аeruginosa, оказывает положительный эффект на эрадикацию Ps.aeruginosa [46, 123]. Результаты проведенных клинических наблюдений показали, что длительных прием малых доз макролидов замедляет прогрессирование хронического бронхолегочного процесса у больных МВ. Полученные данные позволяют рекомендовать их больным МВ с хронической колонизацией синегнойной палочкой [45, 46, 63, 130]. Лечение синегнойной инфекции является наиболее сложной проблемой в терапии МВ. Для купирования обострений и в качестве противорецидивной терапии внутривенно вводятся одновременно 2-3 препарата не менее двух недель. Ранняя и агрессивная системная терапия способствует длительному сохранению функций легких, ведет к эрадикации инфекции. Но подход к антибактериальной терапии при МВ должен быть ориентирован в первую очередь не на чувствительность возбудителя in vivo, а на клиническую эффективность. Таким образом, необходимо создавать максимально возможную концентрацию антибиотика в месте инфекции, что возможно только при ингаляционном применении препарата [18, 40, 60, 94, 102, 120, 181, 210]. Результаты проведенного в 2003-2004 гг. мультицентрового исследования с участием ведущих российских центров муковисцидоза, показали, что длительное интермиттирующее применение раствора тобрамицина для ингаляций в качестве базисной противосинегнойной терапии способствует достоверному улучшению параметров функций внешнего дыхания, уменьшению частоты высева P. Aeruginosa на 33,3%, сокращению числа обострений, требующих госпитализации, до 18,6% [120].
Вторым ингаляционным антибиотиком является колистиметат натрия, относящийся к группе полимиксинов. Использование колистиметата натрия при первичном высеве P. Aeruginosa позволяет предотвратить ее хроническую колонизацию в 36-56% случаев и продлить срок до повторного заражения. Устойчивостью к данному антибиотику обладает всего 3,2-15,3% штаммов синегнойной палочки [40, 60, 120].
Хроническая бактериальная инфекция сопровождается массивной нейтрофилдоминирующей реакцией. Нейтрофилы разрушаются с высвобождением больших количеств внутриклеточной ДНК. В бронхиальном секрете больных МВ содержится от 3 до 15 мг ДНК в 1 мл мокроты. Высокая концентрация ДНК является одним из основных факторов накопления патологически вязкого секрета бронхов. Накопление чрезмерных количеств ДНК в дыхательных путях увеличивает вязкость слизи, существенно нарушая дренаж бронхов и благоприятствуя развитию инфекции. Это ведет к дальнейшему выбросу нейтрофилов и образованию еще большего количества ДНК. Расщепление ДНК на более мелкие фрагменты должно способствовать эффективному очищению дыхательных путей [119]. С этой целью был придуман препарат дорназа альфа (пульмозим), который представляет собой очищенный раствор рекомбинантной человеческой дезоксирибонуклеазы-1, вырабатываемый поджелудочной железой и другими тканями. В исследованиях было показано, что дорназа альфа вызывает гидролиз внеклеточной ДНК в гнойной мокроте больных, значительно снижает ее вязко-эластические свойства и улучшает мукоцилиарный клиренс [16, 17, 37, 90, 92, 94, 95, 102, 112]. Многолетние клинико-функциональные наблюдения за больными, получающими Пульмозим, доказали его высокую эффективность. У них снизилась частота респираторных эпизодов (на 29 %), уменьшилась тяжесть течения бронхолегочных обострений, частота и длительность госпитализации и курсов антибактериальной терапии. Отмечено клинически значимое увеличение весо-ростового индекса на 7 %, улучшение показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 на 4 и 3 % соотвественно, при их ежегодном естественном снижении на 4 – 6 % в контрольной группе. На форе терапии Пульмозимом снизилась степень обсеменения мокроты St. aureus и Ps. Аeruginosa [39, 90, 92, 95, 102]. Кроме того, Дорназа альфа обладает двумя немуколитическими эффектами: противовоспалительным и антибактериальным и ее целесообразно назначать детям самого младшего возраста с момента постановки диагноза [92, 95, 102].
Функциональные методы и объм исследований лгких у детей с муковисцидозом
Оценка вентиляционной функции респираторного тракта проводилась методами спирометрии (54 детей в возрасте 4-18 лет) на приборе MasterScreenIOS фирмы E.Jaeger (Германия) со специальным приспособлением для проведения импульсной осциллометрии. Методом импульсной осциллометрии (ИОС) обследованы 56 детей в возрасте от 3 лет 7 месяцев.
Бронхофонография (БФГ) с использованием программ Pattern, Pattern Analizer, Work была выполнена у 60 наблюдаемых нами детей в возрасте от 2 месяцев до 10 лет.
Бронхофонография - метод оценки дыхательного паттерна -основывается на анализе амплитудно-частотных характеристик спектра дыхательных шумов [70]. Регистрация дыхательных шумов осуществляется с помощью датчика, обладающего высокой чувствительностью в широкой полосе частот, включая частоты, которые не выявляются при аускультации и имеют важное диагностическое значение. В аппаратную часть комплекса входит также набор специальных фильтров, предназначенных для формирования частотного спектра, который содержит информацию о специфических акустических феноменах, возникающих во время респираторного цикла. Сканирование паттерна дыхания производится в частотном диапазоне от 0,1 до 12,6 кГц. Полученное на мониторе графическое отображение фонореспирограммы было названо «паттерн дыхания» [70].
Основой метода БФГ является анализ временных и частотных характеристик спектра дыхательных шумов, регистрируемых во время респираторного цикла. Полученные в трехмерном изображении фонореспирограммы (дыхательные шумы) представлены в акустических диапазонах: АРД0 базовый диапазон 100-1200 Гц, т.е диапазон нормального дыхания, АРДз низкочастотный диапазон 1201-5000 Гц; АРД2 высокочастотный 5000-12600 Гц и АРДх общий диапазон 1200-12600 Гц. Результаты оценивались с помощью прикладных программ [70, 97, 99]. Помимо акустического эквивалента работы дыхательных мышц, выраженный в нДж, в указанных диапазонах, использовали коэффициент (К), отражающий те же параметры в относительных единицах: К і - отражает весь спектр частот; К2 - высокочастотный диапазон и К3 - низкочастотный диапазон.
Процедура регистрации паттерна дыхательных шумов производится в положении сидя, при спокойном дыхании, в течение короткого промежутка времени (4-10 секунд). Микрофон датчика монтируется в мундштук и помещается в полость рта, чувствительный элемент датчика направлен в сторону гортани.
У детей младшего возраста используется маска, которая крепится к микрофону. Полученный акустический сигнал трансформируется в дискретную форму, обрабатывается процессором. Получаемые на экране монитора обзорные фонореспирограммы в трехмерном изображении разделены по оси частот курсором, который является границей диагностических зон [70, 97, 99]. При проведении БФГ используется специальный носовой зажим, выполняется пять последовательных повторных дыхательных маневров. Исследование выполняли дважды при поступлении в стационар и после терапии.
Учитывая, что оценка проходимости дыхательных путей на основе анализа кривой поток-объем требует выполнения максимальных и форсированных маневров выдоха, данный вид исследования, по общепринятому мнению, могут выполнять дети в возрасте старше 5 лет. Спирометрия проводилась по стандартной методике детям с 4-х летнего возраста, использовался метод пневмотахометрии с регистрацией кривой «поток-объем» форсированного выдоха на приборе MasterScreenIOS.
В соответствии с традиционным планом обследования всем детям с МВ проводились также параклинические методы исследований: развернутый общий анализ крови; биохимический анализ крови и протеинограмма; иммуноглобулины сыворотки крови; общий анализ мочи; копрология; посев мокроты на флору и чувствительность к антибиотикам; рентгенография органов грудной клетки (в двух проекциях) и придаточных пазух носа; мультиспиральная компьютерная томография органов грудной полости и придаточных пазух носа (по строгим показаниям); ЭКГ; ЭХО-КГ с определением давления в легочной артерии; УЗИ органов брюшной полости с доплерографией сосудов печени и придаточных пазух носа; исследование функции внешнего дыхания; потовый тест; ДНК-а диагностика; исследование кала на панкреатическую эластазу-1.
Были проведены специальные методы исследования: определение показателей функции внешнего дыхания методом кривой поток-объем, методом импульсной осциллометрии, бронхофонографии, бодиплетизмографии; исследование газового состава артериализированной крови; риноманометрическое исследование; мониторинг частоты пульса (ЧСС), частоты дыхательных движений (ЧДД), пикфлоуметрия и измерение насыщения гемоглобина кислородом. Комплекс обследования проводился дважды: при поступлении больного в стационар и перед выпиской. Мониторинг пульса, частоты дыхания, насыщения гемоглобина кислородом и пикфлоуметрия проводились ежедневно. Объем и методы проведенных исследований приведены в таблице 2.
Оценка функции внешнего дыхания методом импульсной осциллометрии у детей, больных муковисцидозом
Для более полного представления о нарушениях функции дыхания в последние годы используется метод импульсной осциллометрии (ИОС) [2, 5, 64, 66]. Методика ИОС позволяет в процессе нескольких обычных дыхательных циклов измерить важные параметры ФВД, особенно, когда необходимо предварительно объективно оценить функцию дыхания, не затрачивая особых усилий пациента на выполнение манвров. ИОС позволяет оценить состояние аппарата вентиляции и проходимости бронхов на основе изучения параметров осцилляторного сопротивления: дыхательного импеданса (Zrs) и его составляющих - резистанса (Rrs) и реактанса (Xrs) в диапазоне частот от 5 до 35 Гц. Резистанс (Rrs), отражающий неэластическое сопротивление трения аппарата вентиляции, имеет обратную зависимость от частоты осцилляции, что связано с наличием турбулентных потоков воздуха в дыхательных путях. Реактанс (Xrs) -суммарный показатель эластического сопротивления, зависящего от эластических свойств дыхательных структур, и инерционного сопротивления аппарата вентиляции, связанного с подвижностью смещающихся при дыхании тканей и воздуха. В изучаемом диапазоне частот (5-35 Гц) эластическая часть реактанса представлена отрицательными значениями, а инерционная часть - положительными величинами. Точка перехода значений реактанса из отрицательных в положительные называется резонансной частотой (Fr), в которой реактивное сопротивление становится равным "0". В результате этого все усилия дыхательной мускулатуры расходуются на преодоление только неэластического (фрикционного) сопротивления.
Нами были обследованы 57 детей с МВ в возрасте от 3-х до 18 лет, при этом детей до 5 лет было 20 (35%). Исследования проводились на приборе Мастерскрин-IOS (фирмы Егер, Германия). Последовательно регистрировались параметры ИОС и кривая поток-объем (КПО) форсированного выдоха ЖЕЛ. Легкое течение МВ было у 7 (13%), средней тяжести – 32 (56%), тяжелое – 18 (31%). 32 детей (56%) обследованы в фазе обострения заболевания, 25 – в клинической ремиссии (44%).
Как видно из рисунка 17, у большинства детей показатели ФВД методом ИОС были в пределах возрастной нормы (68%). Повышение сопротивления в периферических бронхах встречалось в 23% случаев. В 9% случаев были отмечены генерализованные нарушения бронхиальной проходимости. При лгком течении нарушения бронхиальной проходимости отмечено не было. При среднетяжлом течении у 3-х пациентов отмечались нарушения бронхиальной проходимости мелких бронхов (6,8%), у 2-х – генерализованные нарушения (4,5%). При тяжлом течении МВ повышение сопротивления в мелких бронхах встречались у 7 детей (15,9%) и у 2-х – генерализованные нарушения бронхиальной проходимости (4,5%).
Средние значения показателей (при сравнении со здоровыми детьми [О.Ф. Лукина, 2010]) импульсной осциллометрии у 57 наблюдаемых пациентов в зависимости от тяжести течения муковисцидоза представлены в таблице 10 (рис. 18) [97].
При лгком и среднетяжлом течении показатели ИОС оставались в пределах возрастной нормы. При тяжлом течении МВ отмечалось статистически значимое повышение (p 0,05) дыхательного сопротивления, что проявлялось увеличением показателей общего дыхательного импеданса (Zrs) и его компонентов - резистанса и реактанса на 5 Гц (Rrs5, Xrs5, р 0,01) и это свидетельствует о нарушении проходимости бронхов в периферических отделах малых дыхательных путях. Наиболее чувствительными для диагностики обструктивного синдрома оказались реактанс на 5 Гц (Xrs5) и общий дыхательный импеданс (Zrs). Нами было установлено, что дыхательное сопротивление статистически значимо увеличивается в периоде обострения, что отражает и клинические симптомы заболевания (надсадный кашель, увеличение мокроты, нарастание одышки).
При сравнительном анализе показателей импульсной осциллометрии в целом по группе в периоде ремиссии МВ было выявлено: снижение дыхательного сопротивления за счт снижения параметров общего дыхательного импеданса (Zrs), его резистивного компонента (Rrs) на частотах 5 и 20 Гц, смещение резонансной частоты (Fr) в сторону низких частот и относительно более высокого показателя реактивного компонента импеданса (Xrs) (таблица 11). Это обусловлено тем, что сопротивление малых дыхательных путей остатся несколько повышенным.
При сравнительном анализе показателей импульсной осциллометрии в периоде обострения было отмечено повышение дыхательного сопротивления за счт увеличения общего дыхательного импеданса (Zrs), увеличение параметров его компонента (Rrs5, Rrs20, Xrs5; р 0,01), что подтверждает наличие генерализованной обструкции, а не только ухудшение проходимости периферических дыхательных путей.
В результате сравнительного анализа параметров ИО у детей, страдающих МВ разной степени тяжести, до и после проведнной терапии (рис. 19, таблица 12) было установлено достоверное ( - р 0,05) изменение большинства изучаемых параметров. После лечения происходило снижение общего дыхательного импеданса ( Zrs, р 0,05), параметров его резистивного компонента на частотах 5 и 20 Гц, снижение его реактивного компонента (Xrs) (р 0,05). При анализе изменений абсолютных величин параметров Zrs и Rrs было выявлено абсолютное одновременное снижение общего дыхательного импеданса (Zrs) в среднем на 5,7±1,9 kРa/l/s и резистивного компонента общего дыхательного сопротивления на частоте 5 Гц (Rrs5) на 6,5±1,7 kРa/l/s, что свидетельствует об обратимости обструкции дыхательных путей и является положительным результатом от проведнной терапии. Однако у детей с тяжлым течением МВ и на эффекта от терапии сохраняется повышенное сопротивление в малых (периферических) дыхательных путях, о чём свидетельствуют повышенные значения Zrs5 и Х5.
