Введение к работе
Актуальность исследования. Атопические болезни относятся к самой многочисленной и разнообразной группе мультифакторных заболеваний и характеризуются наиболее высокими темпами роста заболеваемости, инвалидизации и сметрности в современных популяциях (Бочков Н.П., 2004).
Проведение лечебно-профилактических мероприятий подчас не в силах изменить назревающую ситуацию, а традиционные подходы к терапии ведут к колоссальным экономическим издержкам и порой скромным результатам.
Проблема низкой эффективности лечебно-профилактических мероприятий связана с недостаточным пониманием ключевых механизмов формирования атопических болезней и отсутствием их этиологической направленности (Ивашкин В.Т., Уланова И.Н., 2006, Убайдуллаев А.М, 2000; Федосеева Г.Б., 2001; Чучалин А.Г., 2001, Углева Е.М., 2007, Beandone, 2003).
Многочисленными зарубежными и отечественными исследователями было показано, что в основе развития атопических болезней лежат сложные взаимодействия генетических и средовых факторов (Балаболкин И.И., 1994, Jarvis D., Burney P., 1997, Schork N.J., 1997, Cooper RS., 2003, Баранов В.С., 2000, Полоников А.В., 2006).
С развитием молекулярно-генетических технологий открылись широкие перспективы для формализации генетической компоненты подверженности атопическим болезням.
Большой интерес представляет изучение различных вариантов генов, играющих ключевую роль в патогенезе атопических болезней и определяющих чувствительность к фармацевтическим препаратам патогенетической терапии, включающей глюкокортикостероиды, 2-адреномиметики, ингибиторы лейкотриенов (Dallongeville J., Helbecque N. et al., 2003, Anderson W., Kalberg С., et al., 2000, Баранов В.С., 2009, Балаболкин И.И., Брянцева О.Н., 2008).
Однако, зачастую, в генетических исследованиях нивелируются или игнорируются эффекты окружающей среды, которые имеют первостепенное значение именно для данного класса заболеваний. Доказательством важности средовой компоненты является быстрый рост в последние годы частоты многих атопических болезней, который невозможно объяснить изменением генетической составляющей за такой короткий промежуток времени (Jarvis D., Burny P., 1997; Beasley R., 1998, Худолей В.В., 1999; Райc Р.Х., Гуляева Л.Ф., 2003; Иванов В.П. и др., 2003, 2005).
Гены ферментов биотрансформации ксенобиотиков определяют взаимодействие организма с окружающей средой и могут способствовать развитию аллергических болезней, усугублять течение аллергического воспаления и индуцировать развитие тяжелых обострений (Саприн А.Н., 1991; Барышников И.И. и др., 1991; Nebert D.W., 1996, 1997; Кулинский В.И., 1999; Баранов B.C. и др., 2000, Полоников А.В., 2006).
Диапазон проявления генотипа в фенотипе атопических болезней может быть очень широким, что обусловлено не только выраженным разнообразием клинических проявлений и сложностью межгенных взаимодействий, но и эволюционно сложившимися взаимодействиями организма с окружающей средой, уникальными для каждой человеческой популяции. (Пузырев В.П., Степанов В.А., 1997; Templeton A.R., 2000, Lander E.S., Schork N.J., 1994; Johnson G.C.L., Todd JA., 2000, Cambien F. et al., 1999, Terwilliger J., Ott J., 1994; Altshuler D. et al., 1998; Martinez С. et al., 1998; Cardon L.R., Bell J.I., 2001, Спицын В.А., 1985, 2006; Соловенчук Л.Л., 1992, Ляхович и др., 2006).
Все вышеизложенное определило актуальность данной работы, цель и задачи исследования.
Цель работы: осуществить комплексный анализ наследственных и средовых факторов предрасполагающих к развитию атопических болезней у детей и разработать пути оптимизации терапии с учетом дифференцированного подхода и индивидуальных особенностей пациентов с различными клинико-патогенетическими вариантами течения атопических болезней.
Задачи исследования:
-
Изучить особенности развития и течения атопических болезней у детей с различной выраженностью атопии и наследственной отягощенности аллергическими реакциями и болезнями, использую результаты клинико-генеалогического, аллергологического, функционального и молекулярно-генетического обследования.
-
Исследовать особенности течения атопических болезней и провести анализ ассоциаций полиморфизмов генов, играющих ключевую роль в патогенезе атопических болезней и определяющих чувствительность к фармацевтическим препаратам патогенетической терапии (ADRB2, GR, ALOX5, TNFA), и генов, регулирующих взаимодействие организма с окружающей средой (CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19, GSTT1, GSTM1, NAT2 MTHFR), с развитием атопических болезней у детей.
-
Изучить влияние факторов внешней среды и роль полиморфизмов генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков, 2-адренергического и глюкокортикостероидного рецепторов, фактора некроза опухолей и липоксигеназы-5 на развитие сенсибилизации организма, течение атопических болезней и эффективность противоаллергической терапии.
-
Исследовать структуру и взаимодействие наследственных и средовых факторов предрасполагающих к развитию атопической бронхиальной астмы и обуславливающих клинико-патогенетические варианты течения болезни, сопровождающиеся развитием резистентности к бронхоспазмолитической терапии 2-адреномиметиками короткого действия и противовоспалительной терапии ингаляционными глюкокортикостероидными.
-
Разработать на основе данных клинико-генетического, функционального, аллергологического и молекулярно-генетического исследования схему-алгоритм возможного пути оптимизации терапии атопических болезней с учетом особенностей развития и течения атопических болезней у детей.
Научная новизна.
Впервые проведена комплексная оценка роли наследственных и средовых факторов в развитии атопических болезней у детей, включая бронхиальную астму, атопический дерматит, персистирующий и/или сезонный аллергический ринит и различных клинико-патогенетических вариантов сочетанного аллергического поражения различных органов и систем у детей.
Впервые в диссертационной работе определены частоты полиморфных вариантов генов CYP1A1, CYP2D6, GSTT1, GSTM1, MTHFR, CYP2C9, CYP2C19, NAT2, GR, ADRB2, ALOX5, TNFA, у детей русской этнической принадлежности, проживающих в центральных регионах европейской части РФ, с различными сочетанными проявлениями бронхиальной астмы, персистирующего и/или сезонного аллергического ринита (поллиноз), атопического дерматита и их здоровых сверстников.
Выявлены полиморфные варианты генов, ассоциированные с развитием атопических болезней у детей и генотипы, ассоциированные с развитием отдельных клинико-патогенетических вариантов атопических болезней.
Выявлены взаимодействия генетических и средовых факторов, обуславливающие особенности развития и течения атопических болезней, сопровождающиеся тяжелыми обострениями, требующими назначения системных глюкокортикостероидов.
В результате проведения комплексного анализа данных клинико-генеалогического, аллергологического, функционального и молекулярно-генетического обследования, выявлены факторы риска развития атопических болезней и их отдельных клинико-патогенетических вариантов, обуславливающие клинико-функциональные особенностей течения и тяжести обострений аллергических болезней, потребность и эффективность патогенетической терапии.
Определены роли и особенности взаимодействия генетических и средовых факторов, в развитие бронхиальной астмы и клинико-патогенетические варианты болезни, характеризующиеся необходимостью назначения высоких суточных доз ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) для достижения контролируемого течения болезни, развитием резистентности к терапии ингаляционными ГКС, ассоциированные с полиморфными вариантами генов кортикостероидного (GR) и 2-адренергического рецептора (ADRB2), фактора некроза опухолей А (TNFA) и генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков (CYP2D6, CYP2C9, MTHFR).
Показано значение молекулярно-генетических методов исследования, включая фармакогенетические исследования на основе технологии биочипов, с одновременным анализом полиморфизма множества генов, для выявления групп риска развития атопических болезней и оптимизации проводимой фармакотерапии, направленной на осуществление контроля аллергических болезней у детей.
Научно-практическая значимость.
Результаты работы вносят вклад в понимание ключевых механизмов формирования атопических болезней, дополняют представление о роли генетических и средовых факторов и их взаимодействии в развитии атопических болезней у детей и клинико-патогенетических вариантов течения сочетанного аллергического поражения различных органов и систем.
Показано, что использование молекулярно-генетических методов исследования, включая фармакогенетические исследования на основе технологии биочипов, с одновременным анализом полиморфизма множества генов, способствует выявлению групп риска развития атопических болезней и оптимизации проводимой фармакотерапии, направленной на осуществление контроля аллергических болезней у детей.
Разработанная схема-алгоритм для оценки факторов риска развития атопических болезней, особенностей течения и тяжести обострений, потребности и эффективности патогенетической терапии с использованием данных клинико-генеалогического,
аллергологического, функционального и молекулярно-генетического обследования пациентов, дает возможность прогнозирования течения болезни, развития тяжелых обострений у конкретного пациента и оптимизации проводимой фармакотерапии, направленной на осуществление контроля аллергических болезней у детей.
Данные диссертационной работы могут послужить основой для последующих исследований по разработке дифференцированного подхода к лечебным и профилактическим мероприятиям атопических болезней у детей.
Результаты исследования могут быть использованы при чтении спецкурсов в медицинских ВУЗах, на курсах повышения квалификации врачей-педиатров, аллергологов и клинических иммунологов.
Внедрение результатов исследования.
Основные положения и материалы диссертации, результаты молекулярно-генетической диагностики, включая фармакогенетические исследования на основе технологии биочипов, с одновременным анализом полиморфизма множества генов, и разработанная схема-алгоритм оценки факторов риска развития, тяжести течения и обострения атопических болезней, потребности и эффективности патогенетической противоаллергической терапии, с учетом дифференцированного подхода и индивидуальных особенностей пациентов, для выявлению групп риска развития атопических болезней и оптимизации проводимой фармакотерапии, направленной на осу-
ществление контроля аллергических болезней у детей, нашли практической применение и внедрены в комплексный алгоритм обследования и лечения больных атопическими болезнями и используются в практической работе отделения пульмонологии и аллергологии НЦЗД РАМН и поликлинической работе врачей пульмонологов и аллергологов НЦЗД РАМН.
Полученные результаты молекулярно-генетической диагностики и анализа распределения полиморфных вариантов изученных генов у детей, страдающих атопическими болезнями и их практически здоровых сверстников, проживающих на территории европейской части РФ используются в практической работе в лабораториях МГНЦ и при чтении лекций на кафедре медицинской генетики РМАПО Росздрава.
Материалы диссертации по вопросам влияние наследственных и средовых факторов предрасположенности к развитию атопических болезней изложены в методических рекомендациях «Комплексное лечение детей с дермореспираторным син
дромом» (2006), и пособиях для врачей «Терапия бронхиальной астмы у детей» (2005), «Пищевая аллергия у детей» (2006), «Атопический дерматит у детей» (2008), руководстве для врачей «Детская аллергология: «Аллергологическая диагностика», «Бронхиальная астма у детей», «Лекарственная аллергия»» (2006).
Апробация диссертации.
Материалы диссертации доложены на Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии», Москва, 2006 г., 4-й Европейском конгрессе педиатров, Москва, 2009 г., III Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и клинической иммунологии, Москва, 2009 г., VIII Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» / Симпозиум «Аллергические заболевания легких у детей», Москва, 2009 г., IX Конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» /VI Конгрессе по детской аллергологии и клинической иммунологии, Москва, 2010 г., XVII Российском национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2010 г., XV Конгрессе педиатров России, Москва, 2011г., IV Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии «Аллергология и иммунология в педиатрии. Диагностика и фармакотерапия, аллергологическая диетологии и профилактика, мониторинг и реабилитация: от атопического дерматита до бронхиальной астмы» (2011).
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 35 печатных работ, из них 14 в журналах, рекомендованных ВАК.
Структура и объём и диссертации. Диссертационная работа изложена на 324 страницах, иллюстрирована 72 таблицами, 45 рисунками, состоит из введения, обзора литературы, общей характеристики материалов и методов исследования, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических предложений, библиографии, включающей 54 отечественных и 217 зарубежных источников.
