Введение к работе
Актуальность темы исследования
В настоящее время решается задача перехода к всеобщей диспансеризации детского и взрослого населения. Использование при массовых обследованиях в рамках диспансеризации всех существующих методов диагностики представляется малооправданным, поскольку наряду с малой экономической эффективностью приводит к перегрузке лечебно-профилактических учреждений и к негативной реакции населения на чрезмерно частые анализы. В связи с этим возникает необходимость определения и научного обоснования сравнительно небольшого набора кинических и лабораторно-инструментальных исследований, позволяющих, тем не менее, выявить или заподозрить наличие наиболее распространенных заболеваний, имеющих медико-социальную значимость.
Железодефицитная анемия (ЖДА) является одним из немногих заболеваний, которые удовлетворяют всем требованиям для проведения популяционного скрининга. ЖДА широко распространена во всем мире (ВОЗ, 2001) и является важной медико-социальной проблемой, имеет распознаваемую стадию предболезни (латентный дефицит железа – ЛДЖ), длительный период развития, существуют возможности для дальнейшей верификации диагноза и методы эффективного лечения (при этом длительность лечения меньше при раннем начале терапии), и, наконец, существуют скрининговые тесты.
Для диагностики ЖДА используют клинические и лабораторные (гематологические, биохимические, пункция костного мозга) тесты, однако не все они пригодны в качестве скрининговых.
Тест, используемый для скрининга, должен обладать рядом достоинств: высокой чувствительностью (sensitivity – Se) и специфичностью (specificity – Sp), быть простым в выполнении, иметь низкую стоимость, быть безопасным (Флетчер Р. и др., 1998). Кроме указанных требований, предъявляемых к любому скрининговому тесту, применительно к скринингу железодефицитных состояний (ЖДС) важным является выявление дефицита железа (ДЖ) на ранних стадиях, еще до развития анемии.
Пункция костного мозга с последующими специальной окраской на железо и подсчетом сидеробластов до сих пор является «золотым стандартом» оценки запасов железа в организме (Burns E.R., et al., 1990). Недостатком метода является его инвазивность, высокая стоимость и субъективность оценки (., et al., 2009), поэтому данный метод не используется в качестве рутинного теста для оценки обмена железа, а применяется лишь в исключительных случаях (Burns E.R., et al., 1990).
Гематологические тесты наиболее часто и широко используют в качестве скрининговых тестов для диагностики ДЖ/ЖДА. Как правило, определяют концентрацию гемоглобина (Hb), гематокрит (Ht), количество эритроцитов (RBC), эритроцитарные индексы (средний объем эритроцита – MCV, среднее содержание Hb в эритроците – MCH, средняя концентрация Hb в эритроците – MCHC), цветовой показатель (ЦП) и ширину распределения RBC по объему (RDW), отражающую степень анизитоцитоза. Из всех гематологических тестов для скрининга ДЖ/ЖДА чаще всего используют Hb вследствие низкой стоимости, простоты и быстроты определения и большей Se по сравнению с Ht (Recommendations to prevent and control iron deficiency in the United States, 1998). Однако данный тест имеет серьезные ограничения при использовании в качестве единственного лабораторного критерия ДЖ из-за низкой Se и Sp. Это связано с тем, что снижение концентрации Hb происходит лишь при значительном истощении запасов железа в организме, т.е. на поздних стадиях ДЖ, сопровождающихся развитием анемии (Recommendations to prevent and control iron deficiency in the United States, 1998; Cook J.D., 2005; ., et al., 2005).
В качестве биохимических тестов наиболее часто используют сывороточное железо (СЖ), общую железосвязывающую способность сыворотки (ОЖСС), коэффициент насыщения трансферрина железом (НТЖ), сывороточный ферритин (СФ). По сравнению с гематологическими показателями биохимические тесты являются более специфичными. Несмотря на то, что биохимические показатели широко используют для диагностики или подтверждения ДЖ, их применение в качестве скрининговых тестов в амбулаторной практике неприемлемо в связи с тем, что они подвержены суточным колебаниям, зависят от приема пищи (СЖ) и, являясь белками острой фазы, повышаются при воспалении и других состояниях (Lipschitz D.A., et al., 1974; Brugnara C., 2003; ., et al., 2005; ., 2006). Кроме того, эти тесты требуют забора крови из вены, сложны в выполнении, материально затратны и не проводятся в амбулаторной практике (., et al., 2005).
Считается, что первым биохимическим признаком, отражающим изменения RBC при снижении запасов железа в организме, является цинкпротопорфирин – ЦПП (Labb R.F., et al., 1989, 1999). Достоинствами теста являются быстрота и простота выполнения, низкая стоимость и высокая Se (Yip R., et al., 1983; Siegel R.M., et al., 1994; Labb R.F., et al., 1999; ., et al., 1999; Serdar M.A., et al., 2000; Myers B., et al., 2002; Mei Z., et al., 2003; ., et al., 2005). Определение ЦПП может помочь в преодолении недостатков скрининга, основанного на определении концентрации Hb, поскольку повышение ЦПП происходит на более ранних стадиях ДЖ, еще до развития анемии (Hastka J., et al., 1994; Labb R., et al., 1999; ., et al., 1999). К недостаткам ЦПП следует отнести его повышение при отравлении свинцом, инфекции (Crowell R., et al., 2006), воспалении и беременности, а также более низкую по сравнению с СФ Sp (Serdar M.A., et al., 2000). Несмотря на то, что ЦПП широко используется на Западе в качестве скринингового теста для выявления лиц с ДЖ, для России этот показатель является новым, пока не получившим широкого применения, и имеются единичные публикации, касающиеся его применения у подростков (Ковригина Е.С. и др., 2007).
К менее часто используемым и не всегда доступным методам оценки запасов железа в организме и состояния эритропоэза относят растворимый трансферриновый рецептор (рТФР), ретикулоцитарные индексы, гепцидин и ряд других тестов.
Клиническими признаками ЖДА является сочетание симптомов анемии и сидеропении (Коровина Н.А. и др., 1998; Румянцев А.Г. и др., 2004; Красильникова М.В., 2006; Захарова И.Н. и др., 2011), однако до сих пор дискутируется вопрос о возможности отбора на основании жалоб и клинической картины лиц, нуждающихся в проведении лабораторного обследования для подтверждения предполагаемого диагноза. Основным преимуществом клинических тестов является простота их применения, существенным недостатком – низкая Se, не позволяющая выявлять легкие и среднетяжелые формы заболевания (., et al., 1995; Stoltzfus R.J., et al., 1999; Desai M.R., et al., 2002; Gies S., et al., 2003).
Использование большинства вышеуказанных тестов до сих пор является эмпирическим. Более того, в современных условиях с появлением новых возможностей и возрастающей доступности диагностических тестов появилась тенденция к одновременному использованию всей панели гематологических и биохимических параметров, что, безусловно, повышает точность постановки диагноза (., et al., 1976; Looker A.C., et al., 1997; ., et al., 1999), однако является неприемлемым для нужд скрининга.
Таким образом, научное обоснование использования клинических и лабораторных методов диагностики ЖДС и внедрение в практику простых и достаточно надежных лабораторных тестов для ранней диагностики ЖДА является актуальной проблемой педиатрии и гематологии.
Цель исследования
Разработать и научно обосновать систему скрининга железодефицитных состояний у подростков, представляющих группу риска по развитию железодефицитной анемии, на основании выявления факторов риска развития анемии и подбора диагностических тестов, необходимой чувствительности и специфичности.
Задачи исследования:
-
Определить распространенность анемии и структуру железодефицитных состояний у подростков, проживающих в средней полосе России.
-
Изучить показатели менструальной функции у девушек-подростков и установить взаимосвязь выявленных нарушений с развитием анемии.
-
Определить чувствительность и специфичность симптомов анемии и сидеропении у подростков.
-
Определить точность основных лабораторных показателей, применяемых в диагностике железодефицитных состояний.
-
Разработать систему скрининга железодефицитных состояний у подростков на основании подбора диагностических тестов необходимой чувствительности и специфичности.
Научная новизна
-
В результате популяционных исследований изучены частотные характеристики анемии у подростков, проживающих в средней полосе России. Установлено, что распространенность анемии среди девушек-подростков, проживающих в Вологде, и среди подростков, проживающих в Москве, невысока (10,7 и 4,9% соответственно). Показано, что распространенность анемии и структура ЖДС у подростков имеют выраженные гендерные различия: анемия выявлена у 2,7% юношей и у 9% девушек, ЛДЖ – у 2,1 и 17,2% соответственно, ЖДА – у 2,7 и 7,3% соответственно.
-
Одномоментное популяционное исследование, впервые проведенное в России, позволило изучить показатели менструальной функции у девушек-подростков и установить взаимосвязь выявленных нарушений с развитием анемии. В результате многофакторного анализа доказано, что из всех нарушений менструальной функции единственным фактором риска развития анемии является наличие обильных менструаций (отношение шансов [odds ratio – OR] 0,43, 95% доверительный интервал [ДИ] 0,22–0,87, p = 0,0183). Также убедительно показано, что характер менструаций (длительность и обильность кровяных выделений) не зависит от возраста и времени, прошедшего с момента наступления менархе и является индивидуальной характеристикой каждой конкретной девушки. Определена частота маточных кровотечений пубертатного периода (МКПП) в популяции девушек-подростков, проживающих в средней полосе России, – 6,2%.
-
При определении точности постановки диагноза (анемии и ДЖ) на основании жалоб и физикального осмотра впервые в России установлено, что при низкой распространенности анемии и ДЖ в популяции и отсутствии тяжелых и среднетяжелых форм заболевания почти все симптомы анемии и сидеропении обладают низкой Se из-за большой доли ложноотрицательных результатов и не могут использоваться в качестве единственных скрининговых тестов для отбора лиц, нуждающихся в проведении обследования с целью выявления ДЖ.
-
Анализ хода характеристических кривых [receiver operating characteristic (ROC) curves] и оценка общей точности/эффективности наиболее широко используемых лабораторных методов диагностики ДЖ показали, что минимальным требованиям, предъявляемым к скрининговому тесту, в оптимальных точках разделения отвечают следующие гематологические тесты: Hb, Ht, ЦП, MCV и MCH. Гематологическими тестами, обладающими низкой общей точностью/эффективностью, признаны RBC, MCHC и RDW. Доказано, что большинство биохимических параметров, за исключением ЦПП, обладают невысокой Se и малопригодны для использования в качестве скрининговых тестов для выявления ДЖ. Доказано, что единственным биохимическим параметром, обладающим высокой Se, низкой стоимостью и простотой выполнения, является ЦПП, что позволяет использовать этот тест на ранних стадиях диагностического поиска для сужения его рамок, т.е. в качестве скринингового теста для обследования больших групп населения.
-
Впервые в России разработана и научно обоснована система скрининга ЖДС у подростков на основании выявления основных факторов риска развития анемии у девушек-подростков и подбора тестов необходимой Se и Sp на каждом из 3 этапов диагностического поиска.
Теоретическая и практическая значимость
В результате проведения одномоментного популяционного исследования нарушения менструальной функции выявлены у девушек-подростков Вологды: у 37,9% девушек по данным анкетирования и у 29,7% девушек по данным осмотра гинеколога. В результате многофакторного анализа доказано, что из всех нарушений менструальной функции единственным фактором риска развития анемии является наличие обильных менструаций. Показано, что частота встречаемости в популяции девушек с длительными и обильными кровяными выделениями и МКПП не зависит от времени, прошедшего с момента наступления менархе, что свидетельствует о том, что характер менструаций является индивидуальной характеристикой каждой конкретной девушки. МККП выявлены у 6,2% девушек-подростков. Несмотря на относительно невысокую распространенность анемии среди менструирующих девушек (10,6%), анемия выявлена у 20,4% девушек с МКПП. Исследование подтвердило, что девушки-подростки, особенно те, у которых отмечаются какие-либо нарушения менструальной функции, в частности обильные кровяные выделения, представляют группу риска по развитию ЖДС. Полученные данные свидетельствуют о необходимости включения оценки менструальной функции в общую оценку состояния здоровья девушек-подростков. Установленная взаимосвязь между обильной менструальной кровопотерей и развитием анемии имеет значение для практического здравоохранения и позволяет проводить вмешательства, как на индивидуальном, так и на популяционном уровнях, направленные на улучшение состояния здоровья соответствующих групп населения.
В результате определения общей точности/эффективности симптомов анемии и сидеропении установлено, что данные анамнеза и физикального осмотра не позволяют выявить лиц с легкой и среднетяжелой анемией, что обосновывает необходимость лабораторного обследования.
Анализ хода характеристических кривых и определение общей точности/эффективности наиболее широко используемых лабораторных методов диагностики ДЖ показал, что при обследовании больших групп населения с целью выявления ДЖ прежде всего следует ориентироваться на изменения гематологических показателей, таких как Hb, Ht, ЦП, MCV и MCH, польку они обладают высокой Se и Sp, просты в исполнении, недороги и не подвержены суточным колебаниям, а биохимические показатели, обладающие высокой Sp, следует использовать только в качестве диагностических тестов для подтверждения диагноза, установленного на основании других тестов (например, гематологических).
Результаты исследования свидетельствуют о том, ЦПП является чувствительным, простым в выполнении и недорогим тестом для выявления лиц с ДЖ, в том числе и на ранних стадиях, еще до развития анемии, что позволяет рекомендовать его в качестве скринингового теста для обследования больших групп населения.
Разработана и научно обоснована система скрининга ЖДС у подростков, позволяющая вывить ДЖ на ранних стадиях (в ряде случаев еще до развития анемии), сократить стоимость обследования и, в конечном счете, сроки лечения.
Положения, выносимые на защиту
-
Проведенные эпидемиологические исследования свидетельствуют о невысокой распространенности анемии и отсутствии тяжелых форм заболевания среди подростков, проживающих в средней полосе России. Распространенность анемии и структура ЖДС у подростков имеют выраженные гендерные различия: анемия, ЛДЖ и ЖДА чаще встречаются среди девушек, чем среди юношей.
-
Менструальная кровопотеря является фактором риска развития анемии у девушек-подростков. Характер менструаций (длительность и обильность кровяных выделений) не зависит от возраста девушки и времени, прошедшего с момента наступления менархе, и является индивидуальной характеристикой каждой конкретной девушки.
-
При низкой распространенности анемии, ДЖ и отсутствии тяжелых и среднетяжелых форм заболевания в обследуемой популяции физикальный осмотр и сбор анамнеза не являются надежными критериями диагностики и не позволяют вывить лиц, нуждающихся в проведении углубленного обследования.
-
Наибольшей общей точностью/эффективностью в выявлении ДЖ и ЖДА у подростков обладают Hb, Ht, ЦП, MCV и MCH. Биохимические тесты, за исключением ЦПП, обладают невысокой чувствительностью и малопригодны для использования в качестве скрининговых тестов для выявления лиц с ДЖ. ЦПП – чувствительный, простой в выполнении и недорогой тест для выявления лиц с ДЖ, в том числе и на ранних стадиях, еще до развития анемии.
-
Система скрининга ЖДС у подростков с подобранными тестами необходимой чувствительности и специфичности на каждом из этапов позволяет вывить ДЖ на ранних стадиях (еще до развития анемии), является эффективным средством вторичной профилактики и имеет социальный и экономический эффект.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на Дальневосточном региональном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, сентябрь 2004 г.), XI Международной специализированной выставке «Аптека 2004» (Москва, октябрь 2004 г.), X съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (Москва, февраль 2005 г.), Российском научно-практическом форуме «Актуальные проблемы педиатрии и дерматологии» (Орел, март 2005 г.), XIII Конгрессе детских гастроэнтерологов (Москва, март 2006 г.), Международной научной конференции «Человек, питание, здоровье» (Тверь, ноябрь 2006 г.), Пятой Московской ассамблее «Здоровье столицы» (Москва, декабрь 2006 г.), Ежегодном конгрессе специалистов перинатальной медицины «Новые технологии в перинатологии» (Москва, ноябрь 2006 г.), I Всероссийской конференции «Проблемы женского здоровья и пути их решения» (Москва, февраль 2007 г.), VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, октябрь 2007 г.), Научно-практической конференции педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Иваново, сентября 2008 г.), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2009 г.), XVIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, апрель 2011 г.), Межрегиональной научно-практической конференции «Диагностика и лечение анемий в XXI веке» (Рязань, сентябрь 2011 г.), XVI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, февраль 2012 г.), 4th Congress of the European Academy of Paediatric Societies – EAPS (Стамбул, Турция, октябрь 2012 г.) и заседании отдела детской гематологии и редких заболеваний ФГБУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии (ФНКЦ ДГОИ) им. Дмитрия Рогачева» Минздрава России (Москва, май 2013 г.).
Публикации
По теме диссертации опубликована 61 работа, из них 18 статей в журналах из Перечня ВАК, одно методическое пособие и одни методические рекомендации.
Структура и объем диссертации
