Введение к работе
Актуальность исследования. За последнее десятилетие в состоянии здоровья детей и подростков произошли неблагоприятные изменения: рост общей заболеваемости практически по всем классам болезней, значительное увеличение числа заболеваний с рецидивирующим и хроническим течением (Великанова Л.П., 2004; Баранов А.А., 2008; Самсыгина Г.А., 2009). Это связано с широкой распространенностью инфекций вне зависимости от возраста и региона проживания, большим числом возбудителей, отсутствием тенденции к снижению заболеваемости. В структуре острых неспецифических заболеваний у детей особого внимания заслуживают острый бронхит и острая внебольничная пневмония.
Причины, приводящие к заболеваниям бронхолегочного тракта вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, различные факторы окружающей среды (переохлаждение, экологическая нестабильность, курение, недостаток в рационе питания витаминов и микроэлементов), наличие фоновых заболеваний и коморбидных состояний. Однако, как показывают исследования последних лет, негативное влияние средовых факторов, как правило, реализуется на фоне индивидуальной генетической предрасположенности практически при любой известной на сегодняшний день патологии, в том числе и при заболеваниях бронхолегочной системы.
Несмотря на то, что проблема патологии легких у детей, казалось бы, хорошо освещена в литературе и разработаны общенациональные программы по их лечению и профилактике, генетические основы заболеваний бронхолегочной системы остаются малоисследованными.
Одним из наиболее перспективных подходов в оценке генетической предрасположенности ко многим рецидивирующим заболеваниям, в частности к болезням органов дыхания, является выявление их ассоциации с определенными генами-кандидатами.
Активные исследования последних лет по выявлению генетических факторов развития заболеваний легких у населения Российской Федерации позволили определить некоторые гены-кандидаты, вовлеченные в инициацию патологии легких (Газизова Р.Г., 2007). К последним относятся гены, продукты экспрессии которых могут потенциально участвовать в физиологических или патологических процессах, посредством которых реализуются эффекты воспаления (Костина В. В., 2006; Бойцова Е. В., 2007). Исходя из современных данных патогенеза поражения дыхательных путей, гены про- и противовоспалительных цитокинов, являются одними из таких генов-кандидатов.
Особо актуальными на сегодняшний день следует считать исследования по выявлению генетических маркеров, ассоциированных с более частым возникновением рецидивов острой патологии легких у детей, так как именно данная возрастная категория является наиболее уязвимой в виду незрелости иммунной системы. В связи с этим, можно предположить, что полиморфизм генов, кодирующих про- и противовоспалительные цитокины, в частности семейство интерлейкинов 1,4,6 и фактора некроза опухоли (tnfa), оказывает влияние на развитие и клиническое течение заболеваний органов дыхания у детей.
Проводимые исследования в этом направлении могут быть использованы в разработке прогностических маркеров острой патологии легких у детей и оптимизации тактики лечения и профилактических мероприятий с индивидуальным подходом для каждого пациента.
Все вышеизложенное позволило сформулировать цель работы.
Цель исследования:
Выявление молекулярно-генетических факторов риска развития острого бронхита и внебольничной пневмонии у детей Республики Татарстан на основе полиморфизма генов про- и противовоспалительных интерлейкинов.
Задачи исследования:
-
Провести анализ ассоциации полиморфизма генов tnfa (-308)A/G, il6 (-174)С/Т, il4(-590)С/Т и il1b (+3953) Т/С с риском развития воспалительного процесса в бронхах и легочной паренхиме у детей.
-
Оценить влияние полиморфизма генов на развитие острой патологии легких у детей в зависимости от половой принадлежности и возраста.
-
Выявить особенности клинической картины и характера воспалительной реакции при острой патологии легких у детей в зависимости от исследованных генетических полиморфизмов.
Научная новизна
Впервые проведено комплексное, с использованием современных молекулярно-биологических методов, исследование региональных особенностей молекулярно-генетической предрасположенности к развитию заболеваний органов дыхания у детей по 4 полиморфизмам генов про- и противовоспалительных цитокинов. Проведен анализ ассоциации риска возникновения и развития основных фенотипических признаков острых заболеваний легких с полиморфными маркерами, ранее не исследованными в Республики Татарстан. Установлено, что полиморфизмы -174CG гена il6 и, -590 CT гена il4 ассоциированы с риском развития острой легочной патологи у детей в зависимости от возраста и пола. Полиморфизмы -308G/A гена thfa и +3953 Т/С гена il1b являются протективными факторами в отношении острого бронхита и внебольничной пневмонией у детей.
Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные открывают дополнительные возможности в оценке предикторов развития бронхолегочной патологии у детей. Они могут служить объективным критерием для формирования групп риска по заболеваниям легких у детей и разработки индивидуальных дифференцированных программ первичной и вторичной профилактики с учетом данных генотипирования. Определение параметров полиморфизма генов выбранных цитокинов рекомендовано использовать при популяционных исследованиях в группах детей, подверженных бронхолегочной патологии. Материалы диссертации могут быть использованы в научной работе для дальнейшего исследования генетически обусловленных маркеров в формировании заболеваний органов дыхания у детей.
Положения, выносимые на защиту:
-
Заболеваемость острой внебольничной пневмонией ассоциирована с полиморфизмом (-174)С/G гена il6. В развитии острого бронхита полиморфизмы (+3953)С/Т гена il1b и -308G/A гена thfa носят защитный характер.
-
Предрасполагающий эффект полиморфизма (-174)С/G гена il6 к острому бронхиту и полиморфизма (-590)С/Т гена il4 к острой внебольничной пневмонии отличается в разных возрастных группах.
-
Со сроками регрессии клинической симптоматики у больных острым бронхитом ассоциирован полиморфизм (+3953)С/Т гена il1b. Ассоциация исследованных генов цитокинов с клинической картиной внебольничной пневмоний у детей не установлена.
Апробация работы и публикации. Результаты работы доложены и обсуждены на V межрегиональной научно-практической конференции «Педиатрия и детская хирургия в Приволжском федеральном округе», Казань, 2008г., на XIV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» Казань, 2009; на ХIV Конгрессе педиатров России – Москва, 2010 (Лауреат конкурса молодых ученых II степени); на XV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» Казань, 2010.
Публикации по теме диссертации. По результатам исследования опубликовано 13 научных работ, в том числе 1 в центральном рецензируемом журнале, рекомендованным ВАК.
Личное участие диссертанта. Весь объем клинических наблюдений и специальных методов исследования осуществлен при непосредственном личном участии диссертанта. Автором составлен дизайн, определены цели и задачи, выбраны методы, спланировано проведение исследования по всем разделам диссертации, проведен обзор научной литературы по исследуемой проблеме. Диссертант самостоятельно провела анализы и статистическую обработку полученных данных, сформулировала основные научные положения работы, выводы и представила практические рекомендации.
Внедрение результатов диссертационной работы в практику. Результаты исследования внедрены в работу детского стационара городской больницы № 18, детского отделения клиники Казанского государственного медицинского университета им. проф. В.К. Меньшикова. Клинико-теоретические положения включены в учебный процесс на кафедре пропедевтики детских болезней и факультетской педиатрии с курсом детских болезней лечебного факультета ГОУ ВПО «Казанский ГМУ Росздрава». Результаты работы могут быть использованы в учебном процессе на биологических и медицинских факультетах, на курсах последипломного образования педиатров, терапевтов и врачей общей практики.
Структура и объём диссертации. Диссертация изложена на 126 страницах машинописного текста. Работа состоит из введения, 4 глав (обзор литературы, материалы и методы исследований, результаты и обсуждение результатов), заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Диссертация иллюстрирована 19 рисунками и 21 таблицами Библиографический список содержит 172 источников, из них 60 отечественных и 112 иностранных источников.
