Введение к работе
Актуальность. Проблема дефицита железа (ДЖ) у девочек-подростков остается актуальной в связи с их широкой распространенностью и серьезностью последствий для здоровья и генеративной функции в частности (Баранов А.А., 2004; Коколина В.Ф., 2009; WHO, 2001; Andrews N.C., 2010). Железодефицитные состояния (ЖДС) у девушек сопряжены с наступлением менархе и маточными кровотечениями пубертатного периода (МКПП). Последние представляют одну из форм нарушений функции репродуктивной системы в период полового созревания, что в дальнейшем может приводить к стойким изменениям менструальной функции, гормонально обусловленным заболеваниям (Маркин Л.Б., 2007; Albers J.R., 2004). Вопросы лечения и реабилитации пациенток с МКПП весьма актуальны, так как нередко возникают рецидивы заболевания, ухудшающие прогноз в отношении репродуктивной функции, что является важной социально-экономической проблемой общества в целом и проблемой практической педиатрии, в частности (Кулаков В.И., 2005; Donovan А., 2006).
ЖДС, развивающиеся вследствие МКПП, отрицательно влияют на учебу, творчество, настроение девочек-подростков; часто возникают отклонения в показателях свертывающей и антисвертывающей системы крови, снижается качество жизни (Жуковец И.В., 2004; Доброхотова Ю.Э., 2004; Ellis М.Н., 1999). Несмотря на значительные успехи в развитии педиатрии в нашей стране, распространенность ЖДС среди девочек-подростков не имеет тенденции к снижению, составляя от 10 до 80% по данным различных авторов в зависимости от региона (Казакова Л.М., 2002; Коровина Н.А., 2002; Сахарова Е.С., 2005).
МКПП чаще отмечаются у девочек 10-14 лет, что связано с наступлением менархе, когда возникает повышенная потребность организма в железе. Медицинская и социальная значимость проблемы МКПП и обусловленного ими дефицита железа связана не только с его высокой распространенностью, но и с последствиями ДЖ. К ним следует отнести микротромбозы сосудов, что в будущем может сказаться на угнетении репродуктивной функции и нарушать нормальные процессы зачатия, вынашивания беременности и родов (Макаров О.В., 2007; Grundy S.M., 2004). При рецидивах МКПП часто развивается железодефицитная анемия (ЖДА), проявляющаяся нарушением когнитивных функций и физических способностей, т.к. железо необходимо не только для синтеза НЬ и транспорта кислорода, оно является важнейшим фактором, обеспечивающим энергообеспечение клеток, процессы миелинизации ЦНС (Румянцев А.Г., 2005; Nathan D., 2003).
МКПП, как правило, возникают на фоне коморбидных состояний, физических или
умственных перегрузок (Коколина В.Ф., 2005; Макацария А.Д., 2008; Donovan А., 2006) и
часто сопровождаются нарушениями системы коагуляции, усиливающими кровопотерю
(Баркаган З.С., 2002; Donovan А., 2006). Большинство авторов указывает на относительный характер изменений показателей обмена железа у девушек с МКПП, при этом часто игнорируется влияние на данные показатели сопутствующей патологии (Коколина В.Ф., 2002; Тарасова И.С, 2006; Himmelfarb J., 2007). При МКПП может возникать как истинный ДЖ и обусловленная им ЖДА, так и анемия хронических заболеваний (АХЗ), причиной которой могут быть воспалительные процессы (Тихомиров А.Л., 2010; LacourD.E., 2010).
Таким образом, для диагностики нарушений обмена железа при МКПП необходимо внедрение современных методов, позволяющих дифференцировать ЖДА от АХЗ, с учетом изменений в системе коагуляции. Это позволит избежать ошибочной трактовки результатов, способствовать своевременной диагностике, назначению адекватной терапии, поскольку лечение этих заболеваний значительно различается.
Решение указанных вопросов представляется необходимым, поскольку позволит усовершенствовать диагностику МКПП у девочек-подростков, установить показания к назначению адекватной терапии, разработать эффективные способы профилактики, что будет способствовать снижению риска развития серьезных осложнений в дальнейшем.
В связи с вышеизложенным, целью настоящей работы явилось изучение показателей метаболизма железа у девочек-подростков при МКПП.
Для достижения указанной цели поставлены следующие задачи:
-
Определить особенности метаболизма железа на основе использования новых технологий, позволяющих дать комплексную оценку железосодержащих и железорегулирующих протеинов у здоровых девочек-подростков с установившейся менструальной функцией.
-
Изучить особенности метаболизма железа у девочек-подростков при маточных кровотечениях пубертатного периода, ассоциированных с анемиями на фоне дефицита железа и на фоне инфекционно-воспалительных заболеваний.
-
Оценить на основании комплекса лабораторных тестов (железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин сыворотки и эритроцитов, трансферрин, растворимый трансферриновый рецептор, гепсидин, гипоксией индуцированный фактор) состояние метаболизма железа при маточных кровотечениях пубертатного периода в зависимости от генеза и степени тяжести анемии.
-
Установить достоверные лабораторные критерии, позволяющие дифференцировать железодефицктную анемию от анемии, ассоциированной с воспалительными заболеваниями.
-
Определить значения факторов коагуляции (гомоцистеин, эндотелии, тромбомодулин) у девочек-подростков с маточными кровотечениями и синдроме поликистозных яичников для выявления факторов риска тромботических осложнений.
-
На основании полученных результатов разработать стандарт диагностики для определения тактики лечебного воздействия и возможных мер профилактики ЖДС у девочек пубертатного возраста.
Научная новизна исследования
Впервые в отечественной практике у девочек-подростков с МКПП проведено комплексное изучение «традиционных» показателей метаболизма железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ФС) и определение значений железорегулируюших протеинов (ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, HIF) в зависимости от генеза анемии и стадии сидеропении.
Установлено, что у здоровых девочек 10,5-17 лет с наступившей менструальной функцией большинство показателей метаболизма железа (ЖС, ОЖСС, НТЖ, Тф, ЭФ, рТфР, ЭПО и HIF) находятся в пределах физиологических значений, что подтверждается нормальной концентрацией гемоглобина (119-140 г/л). Различия, зависящие от возраста, наблюдаются лишь в содержании ФС и ГП. У девочек-подростков 10,5-14 лет концентрация ФС и ГП (30,8±5,1 мкг/л и 30,5±7,2 нг/л соответственно) достоверно ниже, чем у девушек 15-17 лет (66,8±7,3 мкг/л и 50,1±5,5 нг/л соответственно, р<0,005 и р<0,01). К 15-17 годам у здоровых девушек устанавливаются значения показателей обмена железа, характерные для взрослых здоровых женщин.
Показано, что в 58,6% случаев анемия на фоне МКПП имеет железодефицитный характер, однако при сочетании МКПП с воспалительными или гиперпластическими процессами, она является анемией хронических заболеваний (АХЗ).
Показана зависимость показателей обмена железа от стадии сидеропении. Наиболее выраженные нарушения показателей феррокинетики отмечены при 3 степени ЖДА, когда регистрируются самые низкие значения ФС (9,1±1,5 мкг/л), рТфР (0,9±0,4 г/л), ЭПО (1,5±0,4 мкЕд/л) и ГП (8,9±2,5 нг/л), в сочетании с выраженным повышением содержания HIF-1 (15±2,б нг/мл).
Доказано, что у пациенток с МКПП в сочетании с анемией на фоне хронических воспалительных заболеваний (АХЗ), в отличие от ЖДА, повышено содержание ФС (596±64,6 и 9,1±1,5 мкг/л соответственно, р<0,0001), ГП (325,2±76,0 и 17,7±1,3 нг/л соответственно, р<0,0001) и HIF-1 (15,3±3,1 и 12,5±1,б нг/л соответственно, р<0,05), что позволяет использовать указанные показатели с целью дифференциальной диагностики.
Показано, что при впервые возникших МКПП на фоне эмоциональных/ физических
перегрузок у девочек-подростков развивается прелатентный ДЖ, для которого характерно
снижение ФЭ (5,4±2,1 мкг/г НЬ) в сочетании с повышением рТфР (4,5±1,2 г/л) и H1F-1 (6,6±1,2 нг/л), что свидетельствует о начале формирования сидеропении у девушек в течение первых 2-3 лет после менархе.
Впервые у здоровых девочек-подростков, а также у пациенток с МКПП и СПКЯ определены показатели коагуляционной системы - ГЦ, ЭТ и ТМ. При МКПП и СПКЯ отмечено повышение концентрации ГЦ и ЭТ в сочетании со снижением содержания ТМ, что выразилось в достоверном повышении соотношения ЭТ/ТМ (0,7±0,15, р<0,01 и 0,8±0,2, р<0,005 соответственно), в отличие от показателя здоровых девушек (0,3±0,08). Это позволяет рассматривать выявленные изменения в качестве факторов риска развития тромботических осложнений и вероятных предикторов нарушений репродуктивной системы в дальнейшем.
Показано, что у 81,3% девушек при МКПП, возникших на фоне физического и эмоционального перенапряжения, в течение первых 2-3 лет после наступления менархе развивается ДЖ, несмотря на лечение и нормализацию менструального цикла, что является аргументом в пользу проведения профилактических курсов ферротерапии девочкам-подросткам на протяжении первых двух лет после менархе.
Практическая значимость работы
Комплекс лабораторных методов оценки параметров обмена железа (ЖС, ОЖСС, ФС, ФЭ, Тф, рТфР, ЭПО, ГП, HIF рекомендуется использовать для раннего выявления ЖДС у девочек-подростков, особенно в первые 2-3 года после наступления менархе.
Совокупность показателей феррокинетики (ЖС, ОЖСС, ФС, ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, HIF) дает полное представление о метаболизме железа и его нарушениях и позволяет верифицировать генез анемий при МКПП у девочек-подростков, что необходимо в практической работе для определения дифференцированного подхода к выбору тактики лечебного воздействия.
На основе анализа изученных параметров метаболизма железа разработаны критерии дифференциальной диагностики анемий различного генеза, возникающих на фоне МКПП, что может стать частью стандартного протокола обследования девочек-подростков с анемическим синдромом, нарушениями менструальной функции, хронической соматической патологией, другими коморбидными состояниями.
Выявленные изменения обмена железа в зависимости от причин МКПП, позволили
обосновать основные принципы лечения пациенток. Так, при МКПП, сопряженных с ДЖ,
обязательным атрибутом комплексной терапии являются ФП; при МКПП,
ассоциированных с АХЗ, необходимо назначение противовоспалительных лекарственных
средств; при МКПП, возникших на фоне физических или эмоциональных перегрузок,
требуются седативные средства, занятия с психологом, а после нормализации менструального цикла - назначение препаратов железа.
Изменения параметров метаболизма железа могут служить основой для формирования групп высокого риска и помочь в осуществлении профилактических мер по снижению как общей заболеваемости девочек-подростков, так и ЖДС, в частности.
Исследование показателей коагуляционной системы (ГЦ, ЭТ, ТМ) у девочек пубертатного возраста расширяет возможности профилактики тромбофилии и нарушений репродуктивной системы в последующем.
Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в практику лечебно-диагностической работы РДКБ, ДГП №148 г.іМосквьі (подростковый центр). Основные положения диссертации используются в учебном процессе при чтении лекций, проведении практических занятий и семинаров со студентами, интернами и ординаторами ФГУ ФНКЦ ДГОИ Мшпдравсоцразвития России, в работе кафедры акушерства и гинекологии пед/ф-та и кафедры факультетской педиатрии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава.
Положения, выносимые на защиту:
1, У здоровых девочек-подростков значения показателей обмена железа (ЖС,
ОЖСС, НТЖ, Тф, ФС) и железорегуляторных белков (ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, HIF) имеют
достоверные отличия от аналогичных показателей девушек с маточными кровотечениями
пубертатного периода и зависят от генеза анемии и стадии сидеропении.
2. МКПП в 59,8% случаев сопровождаются ЖДС и обусловлены дисфункцией
яичников, в 20,7% - ассоциируются с интеллектуальным или физическим
перенапряжением, у 19,5% пациенток связаны с ИВЗ и ГПП эндометрия.
3. Особенностью метаболизма железа при МКПП, ассоциированных с ЖДС, является резкое снижение значений ФС (9,б±2,1 мкг/л) и ГП (8,9±2,5 нг/л) в сочетании с высокими значениями HIF-1 (15,0±2,6 нг/мл), что свидетельствует об истинном ДЖ и требует обязательного включения ФП в комплексную терапию этих пациенток.
4, МКПП, ассоциированные с ИВЗ и ГПП, характеризуются выраженным
повышением ФС (596±64,6 мкг/л), ГП (325,2±76,0 нг/л) и HIF-1 (15,3±3,1 нг/л), что
исключает применение ФП в острый период воспалительного процесса, но требует
включения в комплексную терапию противовоспалительных лекарственных средств.
5. В первые 2-3 года после наступления менархе МКПП могут быть
обусловлены физическим или умственным перенапряжением, при этом отмечается
снижение содержания ФЭ (5,4±2,1 мкг/г НЬ) на фоне повышения значений рТфР (4,5±1,2
г/л) и HIF-1 (6,6±1,2 нг/л). Это свидетельствует о формировании сидеропении
(прелатентного ДЖ), и указывает на целесообразность назначения профилактических курсов ФТ девочкам на протяжении первых 2-3 лет после менархе.
-
Полученные данные позволяют рассматривать исследованные показатели метаболизма железа (ФС, ФЭ, рТфР, ЭПО, ГП, HIF-1) в качестве дифференциально-диагностических маркеров, отличающих ЖДА от АХЗ, что важно для определения адекватной тактики лечебного воздействия.
-
Выявление у пациенток с МКПП и СПКЯ повышенных значений ГЦ и ЭТ на фоне сниженного уровня ТМ, а также увеличение соотношения ЭТУТМ (0,7±0,15 и 0,8±0,2 нг/мл соответственно) по сравнению со здоровыми девушками (0,5±0,1 нг/мл, р<0,05) позволяет рассматривать обнаруженные изменения в качестве предикторов тромботических осложнений, что расширяет возможности профилактики тромбофилии и нарушений репродуктивной системы в последующем.
Возможная область применения - педиатрия, гематология, детская гинекология.
Апробация работы. Состоялась на научно-практической конференции ФГУ «Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии» Минздравсоцразвития России совместно с врачами клинических отделений РДКБ, сотрудниками кафедры акушерства и гинекологии п/ф и кафедры детских болезней №1 ГОУ ВПО РГМУ Росздрава (Москва, июнь-2010).
Публикации и выступления. По теме диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 3 - в центральной печати.
Основные положения диссертации доложены и обсуждены на XV и XVI Российских национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва-2008; 2009), IX съезде и XI конгрессе педиатров России (Москва-2008; 2010), V, VI и VI11 конгрессах «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии (Москва-2007, 2008, 2010), Форумах «Мать и дитя» (Казань, 2007; М., 2008; М., 2009).
Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 131 странице машинописного текста. Работа состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 45 отечественных и 76 зарубежных источников. Работа иллюстрирована 26 таблицами и 20 рисунками, отображающими результаты исследования.
