Содержание к диссертации
Введение
ГЛАВА 1. Обзор литературы 11
1.1. Метаболизм витамина D в организме 11
1.2. Современные представления о роли витамина D в организме человека и возможные последствия низкого статуса витамина D у подростков 14
1.3. Распространенность низкого статуса витамина D у подростков 19
1.4. Факторы риска формирования низкого статуса витамина D у подрост– ков 21
1.5. Способы профилактики и коррекции низкого статуса витамина D у подростков 25
ГЛАВА 2. Клиническая характеристика девочек– подростков и методы исследования 28
ГЛАВА 3. Особенности статуса витамина D у девочек – подростков 39
3.1. Обеспеченность витамином D девочек – подростков 39
3.2. Исследование влияния статуса витамина D на характер патологического процесса у девочек – подростков 54
ГЛАВА 4. Статус витамина D и биохимические маркеры костного метаболизма у девочек – подростков 62
4.1. Статус витамина D и содержание цинка в сыворотке крови у девочек –
подростков 62
4.2. Характеристика показателей костного метаболизма у девочек – подростков 67
4.3. Характеристика показателей костного метаболизма у девочек – подростков с низким статусом витамина D в период полового созревания 77
ГЛАВА 5. Методы коррекции низкой обеспеченности витамином d девочек – подростков 80
5.1. Коррекция низкой обеспеченности витамином D 80
5.2. Изменение уровней костных маркеров в крови на фоне коррекции низкого статуса витамина D у девочек–подростков 86
Заключение 94
Выводы. 100
Практические рекомендации.
Список литературы 106
- Распространенность низкого статуса витамина D у подростков
- Исследование влияния статуса витамина D на характер патологического процесса у девочек – подростков
- Характеристика показателей костного метаболизма у девочек – подростков
- Изменение уровней костных маркеров в крови на фоне коррекции низкого статуса витамина D у девочек–подростков
Распространенность низкого статуса витамина D у подростков
Исследования последнего десятилетия выявили многообразие биологических эффектов витамина D в организме. Это не только регуляция фосфорно–кальциевого метаболизма и процессов остеогенеза, но и влияние на функцию многих органов и систем. В целом выделены три группы процессов, регулятором которых является витамин D: пролиферация и дифференцировка клеток организма, синтез рецепторных белков и биологически активных веществ, а также поддержание функциональной активности различных органов и систем [12, 24]. Воздействие витамина D на указанные процессы обусловлено наличием VDR во многих тканях, что может свидетельствовать об участии гормонально активного метаболита – 1,25(ОH)2D в целом ряде физиологических процессов в организме. Современные многочисленные исследования убедительно доказали роль дефицита витамина D в патогенезе острых и хронических заболеваний, аутоиммунной патологии, канцерогенезе. [49, 106]. Отмечено, что недостаточная обеспеченность витамином D связана с повышенной общей смертностью среди населения в целом [121].
Иммуномодулирующие действие витамина D обусловлено активизацией хемотаксиса и фагоцитарной функции моноцитов, макрофагов и естественных киллеров. 1,25(ОH)2D, оказывая влияние на эпителиальные клетки респираторного тракта, способствует интенсивной продукции белка кателицидина, препятствующего проникновению патогенов в нижние дыхательные пути [2]. На сегодняшний день иммуномодулирующие свойства витамина D и его роль в профилактике ряда инфекционных заболеваний имеют одно из первостепенных значений, поскольку инфекции остаются одной из основных причин заболеваемости во всем мире [46]. Как правило, пик заболеваемости респираторными инфекциями, особенно в педиатрической [Введите текст] популяции, приходится на зимние месяцы, когда кожный синтез витамина D крайне мал. Однако есть сведения, что и в летний период риск заболеть респираторной инфекцией выше у людей с низким статусом витамина D [75]. Значима роль кальцитриола в профилактике ожирения и инсулинорезистентности, ибо активный метаболит, связываясь со специфическими рецепторами на клетках жировой ткани, ингибирует их пролиферацию и секрецию лептина [30]. Наличие ожирения у детей наиболее часто сочетается с недостаточностью витамина D [143, 146, 168]. По результатам исследования, проведенного в Соединенных Штатах Америки (США) в 2007 году с участием 217 детей от 7 до 18 лет, страдающих ожирением, у более половины отмечено снижение уровня витамина D менее 20 нг/мл с равным распределением полов. Недостаточность витамина D чаще встречалась у детей старшего возраста, отрицательно коррелировала с более высокими показателями индекса массы тела и систолического артериального давления и положительно со сниженными показателями липопротеинов высокой плотности. Сказанное свидетельствовало о существенном повышении риска развития метаболического синдрома у подростков с низким статусом витамина D [152]. Известно, что гиповитаминоз D является не только фактором риска возникновения в организме толерантности к глюкозе, но и то, что сывороточная концентрация 25(ОH)D ниже 20 нг/мл приводит к снижению функции –клеток поджелудочной железы. Кроме того, было обнаружено, что чувствительность к инсулину у людей с уровнем 25(ОH)D 30 нг/мл на 60% выше, чем у людей с содержанием витамина D на уровне 10 нг/мл, что свидетельствует о его влиянии на инсулинорезистентность тканей [30, 52].
Витамин D способен регулировать уровень артериального давления путем влияния на работу ренин–ангиотензин–альдостероновой системы и подавления пролиферации гладкомышечных клеток сосудов, а также через действие ПТГ. При избытке ПТГ оказывает свое воздействие на [Введите текст] функционирование сердечно–сосудистой системы, возможно, приводя к повышению жесткости сосудов и способствуя атеросклеротическим процессам [72, 97, 110,153, 154]. По данным исследования, проведенного в республике Перу с участием 1441 подростков 13–15 лет, уровень 25(ОH)D ниже 20 нг/мл был ассоциирован с более высокими показателями диастолического и тенденцией к увеличению систолического артериального давления [161]. В результате наблюдений у взрослых пациентов, выявлено, что риск развития сердечно–сосудистой патологии в виде стенокардии, инфаркта миокарда и инсульта практически в 2 раза выше при уровне 25(ОН)D в их крови ниже 15 нг/мл [169]. Возможно, дефицит витамина D у детей и подростков может предрасполагать к развитию гипертонии во взрослом возрасте.
Большое внимание уделяется роли витамина D в области психического здоровья [36]. В исследовании, проведённом с участием 197 студенток из Объединенных Арабских Эмиратов, выявлено, что достаточность витамина D в крови положительно способствует укреплению психического здоровья и профилактике депрессии [101]. В одном из исследований выявлено, что более высокие концентрации 25(ОH)D3 были связаны с более низким уровнем депрессивных симптомов у детей со средним возрастом 13,8 лет. Отмечалась тенденция к уменьшению симптомов депрессии в возрасте между 10,6 и 13,8 лет [160].
В настоящее время показано, что уровень 25 (ОH) D менее, чем 20 нг/мл связан с увеличением риска развития рака толстой кишки, предстательной железы и молочной железы на 30–50% [96]. Известно, что 1,25(ОН)2D влияет на процессы дифференцировки клеток в начальном периоде развития молочных желез и выживаемость пациенток с раком молочных желез может быть увеличена путем ежедневного дополнительного назначения 800 МЕ витамина D [74].
Исследование влияния статуса витамина D на характер патологического процесса у девочек – подростков
Работа выполнена на кафедре педиатрии ГБОУ ДПО РМАПО Минздрава России при участии лабораторной службы научного центра «ЭФиС» г. Москвы. Набор подростков проводился на базе ФГКОУ «Московский кадетский корпус «Пансион воспитанниц Министерства обороны Российской Федерации» г. Москвы. У всех ответственных представителей девочек–подростков было получено добровольное согласие на участие в проводимом обследовании.
В исследование включено 100 девочек – подростков в возрасте от 11 до 17 лет. Средний возраст составил 14,3±2 года. Характеристика возрастного состава подростков приведена в таблице (табл. 2.1).
Обследование подростков проведено по единому протоколу, который включал: 1. Анализ анамнестических данных с изучением медицинской документации (форма № 112/у – амбулаторная медицинская карта ребенка) с целью выявления соматической патологии и перенесенных острых инфекционных заболеваний за текущий учебный год. [Введите текст] 2. Оценку физического развития по абсолютным значениям роста и массы тела с использованием перцентильных таблиц, предложенных Мазуриным А.В. и Воронцовым И.М. (2001) [16]. Рост измерялся вертикальным металлическим ростомером с точностью до 5 мм (РМ–1–«Диакомс» Россия), массу тела – на электронных медицинских напольных весах с точностью до 100 г (ВЭМ–150–«Масса–К» Россия). 3. Исследование гармоничности физического развития (по отношению роста и массы тела) и его пропорциональности (путем вычисления индекса Тура – определения разности между показателем размера окружности груди и показателем размера окружности головы в сантиметрах). 4. Определение индекса массы тела (ИМТ) по таблицам, разработанным Соlе T.J. с соавт. (2000) [54]. 5. Оценку полового развития по Таннеру [157]. 6. Исследование сердечно–сосудистой системы: электрокардиография, эхокардиография (по показаниям); измерение артериального давления тонометром «АND Mеdiсаl UА–704» с оценкой по перцентильным таблицам (Nаtiоnаl high blооd рrеssurе еduсаtiоn рrоgrаm wоrking grоuр оn high blооd рrеssurе in сhildrеn аnd аdоlеsсеnts (2004) [128]. 7. Количественную оценку пищевого рациона (алиментарного поступления витамина D, кальция и белка) с помощью специальной компьютерной программы «Оценка питания», разработанной «Агентством КАПИТАН» совместно со специалистами Клиники лечебного питания НИИ питания РАМН (конфигурация для «1С: Предприятие 8») [28]. 8. Анализ уровня физической активности девочек–подростков (часов/неделю). [Введите текст] 9. Исследование биохимических показателей: 1) кальцидиола – 25(ОН)D в сыворотке крови с помощью метода иммунохемилюминесценции (сhеmiluminеsсеnt immunоаssаy) на иммунохимическом анализаторе «Rосhе/Hitасhi соbаs е»; 2) отдельных маркеров костного метаболизма: 2.1. остеокальцина и С–концевых телопептидов коллагена 1 типа (bеtа– сrоss lарs) в сыворотке крови с помощью хемилюминесцентного иммунотеста ЕСLIА (еnhаnсеd сhеmiluminеsсеnt immunоаssаy) на иммунохимическом анализаторе «Rосhе/Hitасhi соbаs е»; 2.2. ионизированного кальция, общей щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови на биохимическом анализаторе «Rосhе/Hitасhi соbаs с»; 2.3. костной фракции щелочной фосфатазы (КЩФ) в сыворотке крови методом хемилюминесцентного иммунного анализа Ассеss Оstаsе; 2.4. молярного кальций – креатининового коэффициента (ККК) путем определения уровня кальция и креатинина в утренней порции мочи на анализаторе «Rосhе/Hitасhi соbаs с» с последующим расчетом;
За норму 25(ОН)D в сыворотке крови принимали значения более 30 нг/мл; недостаточное обеспечение соответствовало – 21 – 29 нг/мл; дефицит – 10 – 20 нг/мл; выраженный дефицит – менее 10 нг/мл [41, 78, 92, 145]; ионизированного кальция – 1,05–1,3 ммоль/л; цинка – 10,7–22,9 мкмоль/л [21, 26, 99]; ККК – 0,60 ммоль/ммоль [122]; для биохимических маркеров остеогенеза возрастные нормы приведены в таблице (табл. 2.2).
Статистическая обработка проводилась на персональном компьютере с использованием пакета программ современных электронных таблиц Miсrоsоft Оffiсе Еxсеl (2007) и программы STАTISTIСА StаtSоft версия 10.0 (2011). Результаты даны в виде средних значений (М)±1SD. Различия между группами были проанализированы с использованием t–критерия Стьюдента и критерия Вилкоксона. Полученные на основании расчетов значения р 0,05 считали статистически достоверными, р 0,001 – высокодостоверными. Для оценки связи между показателями использовали rs – коэффициент корреляции Спирмена.
Характеристика показателей костного метаболизма у девочек – подростков
Учитывая регулирующее влияние витамина D на деятельность многих органов и систем, в том числе и на половую сферу, его дефицит во время интенсивного периода полового развития у девочек может неблагоприятно сказаться на здоровье подростков. Из ранее представленных литературных данных известно, что дефицит витамина D приводит к ускорению темпов полового созревания. Предположительно, низкое содержание 25(ОH)D оказывается недостаточным для сдерживания влияния гонадотропного релизинг–гормона на высвобождение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и лютеинизирующего гормона (ЛГ) из передней доли гипофиза, которые инициируют активность яичников [77, 103]. Результатом ранней избыточной продукция половых гормонов может стать повышенный риск преждевременного закрытия зон роста, в результате чего дети во взрослом возрасте имеют низкие показатели роста [4]. Таким образом, вероятная возможность влияния дефицита витамина D на темп полового развития, может в будущем отразиться не только на общем физическом развитии подростка, а именно на значении показателя роста, но и опосредованно через ускорение темпов полового созревания повысить риск развития в более зрелом возрасте метаболического синдрома (ожирения, сахарного диабета 2 типа и сердечно– сосудистых заболеваний), рака груди и эндометрия [67, 77, 95, 103].
При исследовании влияния пищевого рациона на статус витамина D выявлены достоверные различия между потреблением продуктов, содержащих витамин D, девочками с выраженным дефицитом 25(ОH)D по сравнению с другими группами подростков (р 0,05) (табл. 3.1.9).
Из результатов исследования следует, что недостаточное потребление витамина D с продуктами питания приводит к снижению статуса витамина в виде его недостаточной обеспеченности либо дефициту в организме. Сказанное подтверждает положение о том, что одним из основных факторов риска низкой [Введите текст] обеспеченности витамином D является алиментарный фактор, особенно в зимнее время года [159]. Отмечено, что в группе девочек с высоким потреблением кальция (более 1400 мг/сут.), витамин D в крови достоверно ниже, чем у остальных подростков (табл. 3.1.10).
Этот факт согласуется с литературными данными, свидетельствующими о том, что высокое потребление кальция, возможно, через подавление выработки ПТГ, способствует снижению витамина D в крови [155].
Поскольку известно, что степень физической нагрузки – фактор риска низкой обеспеченности организма витамином D, был проведен анализ обеспеченности витамином D в зависимости от уровня физической нагрузки воспитанниц (табл. 3.1.11). [Введите текст]
Выявлено, что девочки–подростки с физической активностью менее 3 часов и более 8 часов в неделю имеют уровень витамина D достоверно ниже, чем при средней физической нагрузке длительностью 3 – 8 часов в неделю (р 0,05).
Обнаруженная зависимость низкой степени физической активности и дефицитного статуса витамина D согласуется с литературными данными, представленными ранее в зарубежной литературе [44, 150]. Существуют также данные по широкой распространенности низкого статуса витамина D среди различных спортивных групп населения [129]. А учитывая, что подростки с высокой физической нагрузкой имеют повышенную потребность в витамине D [18, 68], то, вследствие его недостаточного поступления, скорее формируют дефицитный статус витамина D.
Учитывая влияние патологии желудочно-кишечного тракта и гепатоцеллюлярной дисфункции, как факторов риска формирования низкого статуса витамина D, нами проведена оценка содержания 25(ОH)D в крови 19 [Введите текст] воспитанниц (19%), имеющих хронический гастродуоденит (ХГД) (9 человек) и синдром Жильбера (10 человек, из них: у 6 – генетически подтвержденный, у 4 – клинически диагностированный по наличию непрямой гипербилирубинемии). Средние уровни 25(ОH)D у девочек в зависимости от наличия ХГД и синдрома Жильбера приведены в таблице (табл. 3.1.12).
Анализ индивидуальных данных показал, что у обследуемых подростков с ХГД и синдромом Жильбера выявлено наличие сплошного дефицита. При этом при синдроме Жильбера выраженный дефицит наблюдался в 2 раза чаще, чем в группах подростков без патологии ЖКТ и с ХГД (рис. 3.1.6). Разница в среднем содержании 25(ОH)D между группой девочек с синдромом Жильбера и без патологии ЖКТ достоверна (р 0,05). [Введите текст]
Уровни обеспеченности витамином D девочек–подростков в зависимости от наличия патологии со стороны ЖКТ и сдр. Жильбера (n=100)
Проведенная оценка пищевого рациона для исследования алиментарного пути поступления витамина D не выявила достоверных различий в обследуемых группах (р 0,05).
Воспалительные заболевания верхних отделов желудочно–кишечного тракта (хронический гастродуоденит), нарушающие процесс абсорбции витамина D, являются одним из ведущих факторов риска формирования его низкой обеспеченности у подростков. Также одним из факторов риска снижения уровня 25(ОН)D считается наличие гепатоцеллюлярной дисфункции [18].
Наиболее выраженный дефицит 25(ОН)D при синдроме Жильбера позволяет полагать о наличии полиферментной недостаточности, включающей не только нарушение процессов глюкуронирования, но и снижение активности процессов гидроксилирования витамина D с замедлением темпов образования его активной формы. Однако для окончательного вывода о механизме развития [Введите текст] глубокого дефицита витамина при синдроме Жильбера требуются дальнейшие исследования.
Таким образом, результаты исследования выявили, что в формировании низкой обеспеченности витамином D девочек–подростков имеют значение следующие факторы: дефицит инсоляции, несбалансированный рацион питания по витамину D и кальцию, гиподинамия и повышенные физические нагрузки, ускоренные темпы физического развития, хроническая патология ЖКТ.
Исследование влияния статуса витамина D на характер патологического процесса у девочек – подростков Литературные данные о влиянии витамина D на жировой обмен и формирование ожирения свидетельствуют о том, что активный метаболит витамина D, связываясь со специфическими рецепторами на клетках жировой ткани, ингибирует их пролиферацию и секрецию лептина, тем самым, снижая риск развития метаболического синдрома у подростков [30, 152]. Нами проведено исследование уровня витамина D в зависимости от индекса массы тела (ИМТ) девочек–подростков (рис.3.2.1, табл. 3.2.1).
Изменение уровней костных маркеров в крови на фоне коррекции низкого статуса витамина D у девочек–подростков
По результатам сравнительной оценки видно, что эффективность ежедневного приема 400 МЕ витамина D3 (отношение уровня 25(ОН)D до приема к уровню 25(ОН)D после дотации витамина D3) в течение 3 месяцев выше, чем при длительности приема 1 и 2 месяца (рис. 5.1.5).
Исходные уровни 25(ОН)D в группах с различной длительностью приема витамина D3 достоверно не отличались друг от друга. Анализ средних значений 25(ОН)D в группах после приема витамина D3 показал достоверное различие показателей между группой с длительностью приема 3 месяца и группами с длительностью приема 1 и 2 месяца (табл. 5.1.3).
Показатель До/после приема вит.D3 Продолжительность приема р витамина D3 (n – кол–во девочек– подростков) 3 мес. (n=51) 2 мес. (n=25) 1 мес. (n=12) Среднее значениеуровня25(ОН)D,нг/мл До приема вит. D3 12,6±4,3(і) 13,1±4,3(2) 11,6±3,2(3) pi_2 0,05 pi_3 0,05 p2_3 0,05
После приема вит.D3 19,9±4,4(і) 17,7±3,4(2) 16,9±4,5(3) Pi-2 0,05 Рі-з 0,05 р2-з 0,05 Детальная оценка выявила достоверность различий уровней 25(ОН)D в группах девочек – подростков с продолжительностью курсов приема витамина D3 от 1 до 3 месяцев вне зависимости от исходного статуса витамина D (табл. 5.1.4).
Изменение статуса витамина D у девочек–подростков в зависимости от исходного статуса и длительности приема витамина D Исходныйстатусвитамина D Курс приема вит. D3 Кол–водевочек–подростков Среднее значение р
25(ОН)D, нг/мл До После Выраженныйдефицит( 10 нг/мл) 3 мес. n=14 7,7±1,1 17,4±4 0,001 мес. n=4 7,1±2 17,8±4,1 0,001 мес. n=4 8,4±1 12,7±2,3 0,05 мес. n=3 8,3±0,7 11,1±2,6 0,05 Дефицит (10–20 нг/мл) 3 мес. n=35 14±3 20,6 ±4,1 0,001 мес. n=19 13,5±2,8 17,4±3,4 0,05 мес. n=8 13,2±2,6 19±3,8 0,05 мес. n=9 14±2,8 12,8±3,8 0,05
Отмечено, что эффективность приема витамина D3 (отношение уровня 25(ОН)D до приема к уровню 25(ОН)D после дотации витамина D3) в течение 1 месяца с изначально дефицитным и выраженным дефицитным статусом витамина D оказалась одинаковой и составила увеличение концентрации в 1,4 и 1,5 раз, соответственно. Эффективность коррекции в течение 2 и 3 месяцев оказалась выше в группе девочек с исходно выраженным дефицитом (увеличение содержания 25(ОН)D в 2–2,5 раза), чем в группе подростков с дефицитной обеспеченностью витамином D (увеличение содержания 25(ОН)D в 1,3–1,5 раза). Таким образом, более чувствительными к приёму препарата оказались девочки–подростки с выраженным дефицитом витамина D.
По результатам полученных данных, ни один из курсов коррекции дефицитной обеспеченности витамином D не привел к нормализации статуса до уровня нормальных значений (более 30 нг/мл). В связи с чем, можно сделать вывод, что прием витамина D3 в профилактической дозировке 400 МЕ/сут. курсом 1–3 месяца недостаточен для восстановления нормального статуса витамина D.
Необходимо отметить, что у 8 девочек–подростков, составляющих 89% детей от группы с патологией ЖКТ (хронический гастродуоденит), принимавших витамин D3 в течение 3 месяцев, средний уровень 25(ОН)D значимо возрос с 10,2±2 нг/мл (7,4–12,2 нг/мл) до 19,2±4,6 нг/мл (13,6–27,3 нг/мл) (р 0,001). Значимо возрос и средний уровень 25(ОН)D с 10,1±3,3 нг/мл (6,78–15,9 нг/мл) до 18,6±2,2 нг/мл (15,7–21,1 нг/мл) (р 0,05) у 6 девочек, составляющих 60% детей от группы с синдромом Жильбера, также принимавших витамин D3 в течение 3 месяцев. Таким образом, можно предположить, что дополнительная ежедневная дотация жирорастворимого витамина D3 в дозе 400 МЕ в течение 3 месяцев подросткам с исходно дефицитным статусом витамина D из групп высокого риска по формированию его низкой обеспеченности (имеющим хронический гастродуоденит и синдром Жильбера) способствует восполнению дефицита, однако, доза и продолжительность приема недостаточны для нормализации статуса витамина D.
Отсутствие увеличения средних значений остеокальцина в группах девочек, не получавших витамин D3 и принимавших его в течение лишь 1 месяца, при сохранении низкого статуса витамина D (табл. 5.1.3), сниженном алиментарном потреблении витамина D и кальция (табл. 5.1.2), возможно, в дальнейшем станет причиной нарушений костного обмена. Наибольшее увеличение остеокальцина при приеме витамина D3 в течение 2 месяцев отметилось у девочек с дефицитным статусом витамина D (рис. 5.2.1.).
Примечание: - р 0,001; - р 0,05 Дополнительное поступление алиментарного витамина D способствовало активизации работы остеобластов, что согласуется с литературными данными [116]. Наибольшее увеличение уровня остеокальцина, отмеченное в группе детей 11–12 лет, возможно, связано с тем, что именно для начала пубертатного периода характерна пиковая активность остеобластов и, возможно, высокая их чувствительность к витамину D.
