Введение к работе
Актуальность проблемы
Гипофосфатемический рахит (фосфат диабет) является общей клинической проблемой педиатрической нефрологии и ортопедии. Актуальность проблемы у детей обусловлена наследственным нарушением транспорта фосфатов в проксимальных канальцах почек, приводящим к фосфатурии, гипофосфатемии и рахиту, необходимостью пожизненной терапии, неспособностью существующих в настоящее время методов лечения устранить клинические проявления тубулопатии и костные деформации.
У пациентов с гипофосфатемическим рахитом установлены мутации генов, кодирующих натрий/фосфатные котранспортеры (Na-PiI, Na-PiIIa и Na-PiIIс, Na-PiIII), которые обеспечивают транспорт фосфатов в проксимальных канальцах нефрона и нормальный фосфатный гомеостаз (Consortium Т.А. , 2000; Jones A.O., Tzenova J., Frapper D., 2001; Bachmann S, Schlichting U, Geist B.,2004; Bergwitz С., 2006; Lorenz-Dеpierеux B. 2006; Sharma A., Thakker R., Jupnerr H., 2009).
C.A. Wagner, N. Hernando, I.C. Forster, J. Biber, H. Murer (2009) систематезированы наследственные тубулопатии, вызванные повреждением почечной реабсорбции фосфатов, и выделены гипофосфатемический рахит аутосомно-доминантный, Х-сцепленный доминантный, аутосомно-рецессивная гипофосфатемия, аутосомно-рецессивный с кальциурией, гипофосфатемия с уролитиазом и остеопорозом, гипофосфатемическая болезнь кости.
Несмотря на прогресс молекулярно - генетических исследований, вопросы терапии гипофосфатемического рахита у детей не нашли окончательного решения. Лечение пациентов проводилось фосфатным буфером и витамином D2 в больших дозах, метаболитами витамина D (кальцитриолом) в комбинации с фосфатным буфером (Вельтищев Ю.Е., Юрьева Э.А, 1989; Rasmussen H., Pecher M, Arnast C,1981; Новиков П.В., 2006; Савенкова Н.Д., Папаян А.В., Левиашвили Ж.Г., 2006; Cергеева К.М., 2007; Руснак Ф.И., 2010; Юрьева Э.А., Вельтищев Ю.Е., Игнатова М.С., 2011; Zivicnjak M., Snabel D.,Billing H, 2011). Предпринята терапия детей с Х-сцепленной гипофосфатемией рекомбинантым гормоном роста (Seikaly M., Brown P., Baum M., 1997). В отечественной литературе результатов катамнеза пациентов с гипофосфатемическим рахитом, оценки консервативного и ортопедического лечения не опубликовано.
Цель исследования:
Изучить катамнез детей с витамин D-резистентным гипофосфатемическим (фосфат диабетом) рахитом для оценки фосфорно-кальциевого обмена и регулирующих его гормонов, особенностей течения, лечения и исхода.
Задачи исследования:
1. Изучить катамнез детей с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом для выяснения особенностей клинических проявлений, течения.
2. Провести генеалогический анализ семей пациентов с витамин D -резистентным гипофосфатемическим рахитом.
3. Оценить фосфатурию, канальцевую реабсорбцию и максимальную канальцевую реабсорбцию фосфатов, гипофосфатемию и кальциурию, уровни паратиреоидного гормона, активных метаболитов витамина D3 в крови у пациентов с D-резистентным гипофосфатемическим рахитом.
4. Оценить эффективность терапии витамином D2 в больших дозах в комбинации с фосфатным буфером и активными метаболитами витамина D (оксидевитом или кальцитриолом) в комбинации с фосфатным буфером у детей и подростков с гипофосфатемическим рахитом.
5. Исследовать выживаемость пациентов с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом (фосфат диабетом) по методу E. Kaplan P. Meier (1958).
Научная новизна
В результате изучения отдаленного катамнеза пациентов с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом получены новые данные об особенностях течения, эффективности терапии фосфатами с активными метаболитами витамина D и ортопедической коррекции деформации нижних конечностей, функции почек и выживаемости больных по методу E. Kaplan, P. Meier (1958).
Результаты исследования демонстрируют эффективность терапии пациентов с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом фосфатным буфером и кальцитриолом. Показано, что с возрастом у пациентов с фосфат диабетом, не получающих адекватную терапию фосфатами и активными метаболитами витамин D, прогрессируют многоплоскостные деформации и статико-динамическая недостаточность нижних конечностей.
Установлено, что функция почек у детей и взрослых не нарушена, 5-10-15-20-30-40 летняя выживаемость пациентов с гипофосфатемическим рахитом, рассчитанная по методу E. Kaplan, P. Meier (1958), составляет 100%.
Практическая значимость работы
Результаты исследования расширяют представления педиатров-нефрологов о гетерогенной группе наследственного гипофосфатемического рахита с фосфатурией у детей. Предложен алгоритм обследования детей раннего возраста, имеющих рахитические деформации, с целью своевременной диагностики гипофосфатемического рахита с фосфатурией.
Показана эффективность терапии фосфатным буфером и активным метаболитом витамина D – кальцитриолом больных детей и взрослых гипофосфатемическим рахитом.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Наследственный гипофосфатемический рахит с фосфатурией гетерогенен, частым вариантом в семьях является Х-сцепленное и аутосомно-доминантное наследование.
2. Определение канальцевой реабсорбции фосфатов и максимальной канальцевой реабсорбции фосфатов у пациентов с гипофосфатемическим рахитом является более информативным показателем дефекта системы транспорта фосфатов в проксимальных канальцах почек.
3. Функция почек у детей и взрослых пациентов с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом не нарушена.
4. С возрастом у пациентов с фосфат диабетом, не получающих адекватную терапию фосфатами и активными метаболитами витамин D, прогрессируют многоплоскостные деформации и статико-динамическая недостаточность нижних конечностей, несмотря на хирургическое ортопедическое лечение.
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведены: аналитический сбор отечественных и зарубежных источников литературы по изучаемой проблеме, составление программы исследования, проведение катамнеза больных с витамин D-резистентным гипофосфатемическим рахитом (фосфат диабетом), сбор данных из медицинской документации, математико-статистической анализ полученных результатов исследования.
Апробация работы
Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на Российских и международных научно-практических конференциях, конгрессах: VI Российском конгрессе по детской нефрологии, Москва (2007); 43- rd Annual Scientific Meeting of the European Society for Paеdiatric Nephrology, Birmingham, UK (2009); Всероссийском конгрессе нефрологов, Санкт-Петербург (2009); научно-практической конференции «Высокотехнологическая медицинская помощь в клинике педиатрической академии». Санкт-Петербург (2010); IX Российском конгрессе по детской нефрологии в рамках X Российского конгресса «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирурги». Москва (2011); конференции педиатров-нефрологов Северо-Западного федерального округа, посвященной 75-летию со дня рождения проф. А.В. Папаяна (1936-2002), Санкт-Петербург (2011).
Внедрение в практику
Результаты исследования применены в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии и на курсе нефрологии кафедры педиатрии ФПК и ПП им. проф. И.М. Воронцова ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития. Результаты исследования внедрены в практику круглосуточного и дневного нефрологического стационара, КДЦ клиники ГБОУ ВПО СПбГПМА Минздравсоцразвития, отделений ФГБУ НИДОИ им. Г.И. Турнера. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, из них 1 в рецензируемом научном журнале, определенном высшей аттестационной комиссией, 1 глава в руководстве Клиническая нефрология детского возраста «Левша Санкт-Петербург», 2008.
Объем и структура диссертации
Текст диссертации изложен на 165 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, 3 глав с описанием результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического списка. Работа иллюстрирована 29 таблицами и 59 рисунками. Библиографический список включает 146 источников, из которых 120 иностранных и 26 отечественных авторов.
