Введение к работе
Актуальность проблемы. Частота пренаталыюй гипотрофии (ПГ) у доношенных, детей, по данным различных авторов, составляет от 10,3 до 18-22% (Г.М. Дементьева, 2000; СП. Хохлова, 2007). ПГ вносит существенный вклад в структуру перинатальной заболеваемости и смертности, приводит к нарушению адаптации в периоде новорождённости, оказывает неблагоприятное влияние на дальнейшее развитие ребёнка и формирование хронической патологии у взрослых (Н.П. Шабалов, 2004; O.K. Нетребенко, 2004; О. Fricke et al, 2009).
ПГ является одним из факторов риска развития патологии костной системы, в частности остеопенического синдрома (Л.А. Щеплягина и соавт., 2002; J. Y. Chen et al, 1995). Условиями, способствующими снижению плотности костной ткани, у детей с ПГ являются дефицит минеральных веществ, депонированных антенатально, нарушенный метаболизм органического матрикса (преимущественно белкового) и незрелость ферментных систем (Г.М. Дементьева, 1994; F. Chunga Vega, 1996; Е. Domenecketal, 2001).
Высокие темпы костного ремоделирования в первые два года жизни, антенатальный дефицит минеральных веществ создают условия для развития остеопенического синдрома и рахита у детей с ПГ (Е.И. Капранова, 2003). Перенесенный в раннем возрасте рахит может оказать неблагоприятное воздействие на рост и развитие ребёнка в более старшем возрасте (Ф.П. Ромашок и соавт., 2002). В последние годы широкое распространение получила гипотеза, согласно которой остеопенический синдром у детей и подростков является одной из причин роста заболеваемости остеопорозом у взрослых (Л.А. Щеплягина и соавт., 2005; СВ. Мальцев, 2008; АЛ. Sayer et al, 2005). В связи с неуклонным ростом частоты развития остеопатии у детей, большое значение придаётся оценке состояния здоровья в критические периоды роста, одним из которых является первый год жизни (Л.А. Щеплягина и соавт., 2002).
Принимая во внимание вышеизложенное, изучение остеогенеза у детей первых лет жизни является важной задачей, поскольку профилактика остеопатии, предпринятая в этом возрасте, позволяет предупредить развитие органической патологии костной системы в последующем. В доступной литературе имеются
4 единичные данные, посвященные изучению минерального обмена и костного метаболизма у новорождённых детей с ПГ.
Цель исследования: совершенствование профилактических и лечебных мероприятий у грудных детей с пренатальной гипотрофией на основе изучения особенностей минерального и костного обмена.
Задачи исследования:
Дать комплексную оценку здоровья детей с пренатальной гипотрофией.
Изучить особенности костной системы у новорождённых и грудных детей сПГ.
Исследовать показатели фосфорно-кальциевого обмена и уровень каль-цийрегулирующих гормонов (паратгормон, кальцитонин, 25-гидроксивитамин D3) у детей первого года жизни с ПГ.
Дать характеристику процессов костного ремоделирования на основании определения маркёров костеобразования (общая щелочная фосфатаза, остео-кальцин) и костной резорбции (С-концевые телопептиды коллагена I типа) у новорождённых и грудных детей с ПГ.
Определить факторы, способствующие развитию метаболических нарушений костной ткани у детей с ПГ, и предложить рекомендации по их профилактике.
Научная новизна работы
Впервые определен характер изменений минерального обмена и кальций-регулирующих гормонов (паратгормон, кальцитонин, 25-гидроксивитамин D3) у детей с ПГ на протяжении первого года жизни.
Показано, что в периоде новорождённости гипокальциемия обусловлена дефицитом 25-гидроксивитамина D3 (25-OH-D3), степень выраженности сдвигов которых зависит от тяжести гипотрофии.
Впервые показано снижение уровня кальцитонина (КТ) у новорождённых и развитие вторичного гиперпаратиреоза у грудных детей, имеющих ПГ II—III степени, что является фактором риска снижения минеральной плотности костной ткани.
Впервые установлен тип метаболических нарушений костной ткани при врожденной гипотрофии в зависимости от её тяжести и возраста детей, характеризую-
5 щийся низким уровнем обмена с подавлением обеих фаз ремоделироваиия кости в периоде новорождённое, угнетением резорбции к 6 месяцам и повышенной деструкцией кости на фоне сохранного остеобразования в возрасте одного года у детей с тяжёлой гипотрофией.
Установлены анте- и постнатальные факторы риска развития метаболических нарушений костной ткани у детей с пренаталыюй гипотрофией.
Практическая значимость
На основании определения анте- и постнатальных факторов, влияющих на минеральный и костный обмен, среди детей с ПГ выделена группа риска по развитию метаболических нарушений костной ткани.
Доказано, что отказ от курения, терапевтические мероприятия, направленные на оздоровление женщины до и во время беременности, рациональное грудное вскармливание, адекватная профилактика рахита, инфекционных заболеваний являются эффективными мерами по предупреждению метаболических остеопатии у грудных детей.
Доказана необходимость мониторинга показателей минерального и костного обмена у детей с ПГ на первом году жизни с целью своевременной коррекции выявленных нарушений.
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практическую деятельность педиатрического отделения патологии новорожденных и недоношенных, педиатрического отделения для детей раннего возраста, консультативной поликлиники ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница Министерства здравоохранения Удмуртской Республики», МУЗ «Детская городская поликлиника №1» г. Ижевска, в учебный процесс кафедры педиатрии и неонатологии ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Росздрава.
Основные положення, выносимые на защиту
1. Особенностями фосфорно-кальциевого обмена у детей с ПГ в периоде новорождённое является гипокальциемия, обусловленная дефицитом 25-OH-D3,
и низкий уровень КТ. В грудном возрасте у детей с ПГ Н-Ш степени наблюдается вторичный гиперпаратиреоз.
Метаболические нарушения костной ткани зависят от тяжести ПГ и характеризуются, в зависимости от возраста, преимущественно низким уровнем обмена с подавлением обеих фаз ремоделирования кости, а также относительным превалированием или угнетением костной резорбции на фоне сохранного остеобразования.
Антенатальными факторами риска развития метаболических нарушений костной ткани у детей с ПГ являются заболевания сердечно-сосудистой системы и генитальная патология у матерей, никотиновая интоксикация, фетоплацентарная недостаточность (ФПН), хроническая внутриутробная гипоксия плода. В постна-тальном периоде негативное влияние на минеральный и костный обмен оказывают нерациональное вскармливание, неадекватная специфическая профилактика рахита, острые инфекционные заболевания и дефицит массы тела.
Апробация работы
Материалы работы доложены на X Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2006), VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2007), IV межрегиональной межвузовской научной конференции молодых учёных и студентов «Актуальные вопросы биологии и медицины» (Ижевск, 2007), XI Конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2007), V межрегиональной межвузовской научной конференции молодых учёных и студентов «Современные аспекты медицины и биологии» (Ижевск, 2008), XII конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, 2008), VIII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009), IX межвузовской научной конференции молодых учёных и студентов (Ижевск, 2009), XI итоговой открытой межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Молодёжь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2009), XV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» (Казань, 2010), Республиканской конференции для педиатров «Национальные программы Союза педиатров России в практику здра-
7 воохранения» (Ижевск, 2010), X межвузовской научной конференции молодых учёных и студентов «Современные аспекты медицины и биологии» (Ижевск, 2010). По теме диссертации опубликовано 16 научных работ, из них 2 - в журналах, рецензируемых ВАК.
Объём и структура диссертации
Диссертация изложена на 134 страницах машинописного теста и состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, главы собственных исследований, заключения с обсуждением результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Текст иллюстрирован 24 таблицами, 16 рисунками, 3 выписками из истории болезни. Указатель литературы включает 221 источник (135 отечественных и 86 иностранных).
Материалы и методы исследования
Работа выполнена в течение 2005-2010 годов на кафедре педиатрии и нео-натологии (заведующий - д.м.н., профессор A.M. Ожегов) ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Росздрава (ректор - д.м.н., профессор Н.С. Стрелков). Обследование детей с ПГ проведено на базе ГУЗ «Республиканская детская клиническая больница Министерства здравоохранения Удмуртской Республики» (главный врач - Н.А. Краснова), МУЗ «Детская городская больница №1» г. Ижевска (заведующая детской поликлиникой — Л.А. Яковлева).
До начала исследования у всех матерей получено информированное согласие. Проведение исследования одобрено комитетом по биомедицинской этике при ГОУ ВПО «Ижевская государственная медицинская академия» Росздрава.
Работа выполнена на основании динамического наблюдения 96 доношенных детей с ПГ с периода новорождённости до 1 года (основная группа - группа І). В зависимости от степени ПГ пациенты были разделены на 3 подгруппы: с I степенью 53 ребёнка, II - 32, III - 11 детей (табл. 1).
Диагноз ПГ выставлялся на основании комплекса клинических данных и оценки физического развития в периоде новорождённости. Физическое развитие в неонатальном периоде определяли по оценочным (перцентильным) таблицам физического развития новорождённых с учетом гестационного возраста (Демен-
8 тьева Г.М., 1984). Показатели роста находились в пределах нормальных значений (Р>10) для данного гестационного возраста. Степень тяжести ПГ определялась путем расчёта массо-ростового коэффициента. Группу сравнения (II группа) составили 44 доношенных ребёнка, родившихся с массо-ростовыми показателями, соответствующими сроку гестации.
У детей обеих групп изучено состояние костной системы в периоде новорождённое, в возрасте 6 и 12 месяцев. В эти же возрастные периоды исследовано состояние минерального и костного обмена. У новорождённых детей исследование показателей фосфорно-кальциевого обмена и костного ремоделирования проводилось в конце первой — начале второй недели жизни; содержание ионизированного Са в периоде новорождённое определено у Уз детей основной группы.
Для оценки антенатальных факторов риска развития нарушений фосфорно-кальциевого и костного обмена проанализировано течение беременности, гинекологический анамнез, хроническая соматическая патология матери.
В периоде новорождённое у детей учитывали состояние при рождении, переносимые заболевания. При клиническом исследовании костной системы обращали внимание на размеры большого родничка, открытый малый родничок, сагиттальный и боковые швы, плотность костей, мышечный тонус.
Катамнестичеекое наблюдение за детьми проводилось в возрасте 6 и 12 месяцев и включало оценку физического (центильные таблицы для оценки физического развития детей г. Ижевска от 0 до 7 лет (2000 г.) и нервно-психического развития (НПР) (количественно-качественная оценка развития детей первых трёх лет жизни по К.Л. Печоре), резистентности; также обращали внимание на другие перенесённые заболевания, характер вскармливания, качество проведения специфической профилактики рахита. При исследовании состояния костной системы учитывали сроки начала прорезывания зубов, количество зубов в возрасте 6 месяцев и к 1 году, их состояние, размеры большого родничка и сроки его закрытия, наличие клинических симптомов рахита. Общеклинические, биохимические, электрокардиографические, ультразвуковые, рентгеновские (по показаниям) исследования проводились по общепринятым методам.
Специальные методы исследования включали изучение показателей фосфор-ио-кальциевого обмена, кальцийрегулирующих гормонов и маркеров костного метаболизма.
Для характеристики фосфорно-кальциевого обмена исследованы общий Са (комплексоновый метод, тест-набор «Calcium» фирмы «Human», Германия) и неорганический фосфор (фотометрический метод, тест-набор «Phosphorus liquirapid», Германия) в сыворотке крови. За норму Са принимали значения показателя в пределах 2,25-2,75 ммоль/л. Неопатальная гипокальциемия диагностировалась при уровне Са менее 2,0 ммоль/л (ионизированный Са - менее 0,75 ммоль/л). В периоде новорождённости за норму содержания фосфора в сыворотке крови принимали значения 1,3-2,4 ммоль/л, старше 1 месяца— 1,45-1,8 ммоль/л.
Количественное определение кальцийрегулирующих гормонов (интактных молекул паратгормона (ПТГ) и КТ) в крови проводилось иммуноферментным методом (тест-наборы «DSL-10-8000 ACTIVE I-PTH» фирмы «Diagnostic System Laboratories», США и «Biomerica Calcitonin EL1SA» фирмы «Biomerica», США). Концентрацию 25-OH-Ds определяли иммуноферментным методом (тест-набор «IDS OCTEIA 25-Hydroxy Vitamin D» фирмы «IDS», Великобритания^.
Таблица 1 Объём проведённых клинических и лабораторных исследований
Группа сравнения
Показатель
ІСлиническое
исследование,
кальций,
фосфор,
щелочная
фосфатаза
Паратгормон,
кальцитонин,
25-гидроксивита-
мин >з, остеока-
льцин,С-концевые
телопептиды
Возраст
Период новорождённости 6 мес.
12 мес.
Период ново-рождённости 6 мес.
12 мес.
В целом по
группе
II 9
В качестве маркёров костеобразования у детей исследовано содержание ос-теокальцина (ОК), общей щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови. Уровень ОК определяли иммуноферментным методом (тест-набор «Nordic Bioscience Diagnostics A/S N-MID Osteocalcin One Step ELISA» фирмы «Nordic Bioscience», Дания). Активность общей ЩФ в крови исследовали оптимизированным стандартным методом (тест-набор фирмы «Human», Германия). Верхняя граница нормы ЩФ составляет 644,0 МЕ/л. Для оценки состояния костной резорбции изучали содержание С-концевых телопептидов (С-КТП) в сыворотке крови иммуноферментным методом (тест-набор «Serum CrossLaps One Step ELIS» фирмы «Osteometr Bio Tech», Дания).
При оценке показателей кальцийрегулирующих гормонов, ОК и С-КТП у детей с ПГ за норму принимались показатели группы сравнения (М±2сг).
Статистическая обработка материала проводилась с помощью компьютерной программы Microsoft Office Excel. Производился расчёт средней величины (М), стандартного отклонения (3), ошибки средней (т). Для оценки достоверности различий показателей использовались параметрические (t — критерий Стыодента) и непараметрические критерии (U — критерий Вилкоксона-Манна-Уитни). Достоверными считали различия при уровне значимости /><0,05. Взаимосвязь сравниваемых показателей была изучена с помощью коэффициента парной корреляции Пирсона
