Введение к работе
Актуальность проблемы
Актуальность проблемы безопасности лечения нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) в педиатрии обусловлена широким использованием этой группы препаратов среди детей с ювенильными артритами (ЮА), риском возникновения побочных эффектов, в частности развитием НПВП-гастропатий. Протекая бессимптомно или с минимальным количеством субъективных ощущений, что в большей степени обусловлено анальгезирующим эффектом самих препаратов, НПВП-гастропатия опасна возможными серьезными осложнениями – кровотечением и перфорацией желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) [Fries. J., 1996].
Подавляющее число работ, посвященных изучению эпидемиологии, факторов риска, диагностики и клинических проявлений НПВП- гастропатий проведено на взрослом контингенте больных [Каратеев А. Е., Насонова В. А., Муравьев Ю. В., 1999, Каратеев А. Е., Насонова В. А., 2000, Васильев Ю.В., 2005]. Только более широкое внедрение в клиническую практику детской ревматологии эндоскопического исследования желудочно-кишечного тракта, позволило установить, что эрозии на фоне приема НПВП выявляются у детей практически с той же частотой, что и у взрослых [Али Наваф Юзеф, 1991, Адамович Д.Ф., Бергов Г.А., 1994, Гринько А. В., Муравьев А. В., 1998, Жолобова Е 2006., Мелешкина А.В., 2004, Комелягина Е. Г., 2004]. Одним из важнейших открытий ХХ века в области медицины является доказательство того, что основной механизм действия НПВП связан с подавлением синтеза фермента циклооксигеназы (ЦОГ), отвечающего за продукцию простагландинов, участвующих в формировании воспалительного процесса, а также осуществляющих в организме многие физиологические функции. А открытие двух изоформ ЦОГ, имеющих различные функции в организме, привело к созданию новой группы препаратов, которые в терапевтических дозах преимущественно (мелоксикам, нимесулид, ацеклофенак) или исключительно (целекоксиб) подавляли экспрессию ЦОГ–2, отвечающую за выработку простагландинов, участвующих в развитии воспаления. Внедрение в клиническую практику НПВП с селективным механизмом действия позволило значительно уменьшить частоту гастропатий, энтеропатий, гепатопатий, которые служили причиной прерывания лечения НПВП у 30–70% больных различных возрастных групп [Feldman M., McMahon A.T., 2000, Lapane K.I., Spooner J.J., Pettiti D., 2001,Лазебник Л.Б., Дроздов Е.В., Коломиец Е.В, 2004,]. В детской ревматологии наиболее часто используются такие селективные НПВП как мелоксикам, нимесулид. Однако работ посвященных сравнительной оценке гастротоксичности и гепатотоксичности неселективных и селективных ингибиторов ЦОГ-2 у детей с ювенильными артритами в настоящее время нет.
Таким образом, проведение сравнительных исследований по оценке частоты возникновения НПВП-гастропатий и гепатотоксичности на фоне приема различных НПВП у детей, разработка принципов профилактики и лечения осложнений, вызываемых приемом НПВП, являются актуальными задачами для детской ревматологии.
Цель исследования
Провести сравнительную оценку побочных эффектов (НПВП-гастротоксичности, гепатотоксичности) селективных и неселективных блокаторов ЦОГ-2 в лечении ювенильных артритов. Выявить факторы риска развития НПВП-гастропатий при использовании различных НПВП, определить профилактику и лечение НПВП-гастропатий.
Задачи исследования:
-
Установить частоту и характер поражения верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей с ювенильными артритами, получающих неселективные и селективные ингибиторы ЦОГ-2 (диклофенак, мелоксикам);
-
Выявить факторы риска развития НПВП-гастропатий при ювенильных артритах;
-
Сравнить гастротоксичность неселективного и селективного ингибиторов ЦОГ-2 : диклофенака и мелоксикама.
-
Оценить возможность использования селективного ингибитора ЦОГ-2 (мелоксикама) у пациентов с эрозивно-язвенными повреждениями слизистой оболочки (СО) ЖКТ;
-
Выявить частоту побочных эффектов со стороны гепатобилиарной системы при использовании неселективных и селективных НПВП (диклофенак, мелоксикам, нимесулид).
Научная новизна
Впервые в детской ревматологии в результате комплексного исследования выявлены особенности поражения верхних отделов пищеварительного тракта при различных вариантах ювенильных артритов на фоне приема таких НПВП как диклофенак и мелоксикам. Определены факторы риска развития НПВП-гастропатий: прием НПВП, параллельный прием глюкокортикостероидов (ГКС), обсемененность Нр (Helicobacter pylory), активность основного заболевания, мужской пол, подростковый возраст. Выявлена высокая частота воспалительных изменений со стороны слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, эрозивно-язвенные поражения на фоне приема НПВП. Выработана тактика ведения больных ЮА с НПВП –гастропатиями, в том числе с эрозивно-язвенными поражениями. Впервые в детской ревматологии проведена сравнительная оценка гепатотоксичности у больных ювенильными артритами на фоне приема неселективных и селективных ингибиторов ЦОГ-2 (диклофенак, мелоксикам, нимесулид). Показана низкая частота гепатотоксичности всех исследуемых препаратов.
Научно-практическая значимость
Показана необходимость тщательного клинического и эндоскопического обследования верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ювенильными артритами для своевременного выявления, лечения и профилактики патологических изменений желудка и двенадцатиперстной кишки. Доказана клиническая и эндоскопическая эффективность проведения антихеликобактерной терапии и перехода с неселективного ингибитора ЦОГ-2 диклофенака на прием селективного ингибитора ЦОГ-2 - мелоксикама у детей с эрозивно-язвенными повреждениями слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта.
Внедрение результатов исследования
Результаты диссертации внедрены в практику диагностической и лечебной работы детского ревматологического отделения Университетской детской клинической больницы Первого МГМУ им. И.М.Сеченова, отделения детской кардиоревматологии городской клинической больницы №1, г. Нальчик.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. Отрицательное воздействие противоревматической терапии (НПВП, ГКС) и Нр инфекции на слизистую оболочку верхних отделов ЖКТ.
2. Высокий процент эпителизации эрозивно-язвенных повреждений на фоне проведения антихеликобактерной терапии и перевода с диклофенака на прием мелоксикама.
Апробация работы
Апробация диссертации состоялась на методическом совещании кафедры детских болезней Первого МГМУ им. И.М.Сеченова 5 октября 2011 г, протокол № 3. Результаты работы были доложены и обсуждены на 15 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство», Москва, 14-18 апреля 2008 г, на научно-практической конференции «Совершенствование педиатрической практики. От простого к сложному», Москва, 20-21 ноября 2008 г..
Личный вклад автора
Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, анализе, обобщении и научном обосновании полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач и их клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 6 печатных работ, в том числе 2 в рецензируемых научных журналах, рекомендованных ВАК РФ.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 89 отечественных и 103 зарубежных литературных источников. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами и 13 рисунками.
