Введение к работе
Актуальность проблемы
Актуальность научного поиска новых подходов к профилактике аллергии у детей раннего возраста обусловлена многими факторами: «омоложением» аллергических заболеваний, все более ранним дебютом, экстенсивным ростом числа пациентов первых лет жизни в мире (до 15-20%) и в России (до 34%) [S.G.O. Johansson et al., 2004, S. Halken, 2004, Э.Э. Локшина, 2006, Р.М.Хаитов, 2002, Л.С. Намазова–Баранова, 2010], тяжестью течения болезней даже у самых маленьких пациентов. Учитывая глобальные техногенные изменения в окружающей среде, нарастание факторов, индуцирующих аллергию и изменяющих картину заболевания и тандемный рост распространенности аллергических заболеваний [Н. А. Красавина, 2005, Н.И. Пенкина, 2006, J. Bartra et al., 2007], основной акцент должен сегодня быть сделан на первичную профилактику аллергии [T. Haahtela, 2004, Prevention of Allergies and Allergic Asthma, 2005], к которой относятся меры, противостоящие становлению аллергического/атопического статуса [PAAA, 2005]. Это требует углубления и расширения поиска возможных инструментов для воздействия на процесс формирования и/или переключения аллергического типа иммунного ответа в раннем онтогенезе ребенка, на этапе анте-, интра-, и возможно, постнатального периода.
В существующей на сегодняшний день литературе обсуждение детей из групп риска по развитию аллергии касается детей вообще (любого возраста) [Bjerg A et al, 2007, Dunder T. et al, 2007]. Реже описываются пациенты первого года, практически никогда – новорожденные [Г.В.Яцык 1987, Г.А. Самсыгина, Ю.В. Прямкова, 2001, Е.Е.Середина, S. Halken, 2004, K. Hansen, 2010]. При этом можно предположить, что формирование атопического статуса начинается уже в антенальном периоде развития – плод не может быть выношен, если преобладающим в этот момент не будет Th2 тип иммунного ответа («проаллергический»). В то же время, в доступной нам литературе не встретилось работ, определяющих наличие особенностей иммунного статуса новорожденного ребенка с наследственной предрасположенностью к аллергии и списка факторов, поддерживающих/переключающих «проаллергический» тип иммунного ответа в перинатальной жизни ребенка. Кроме того, остается недоучтенной неразрывность целого в системе мать-плод (холистический подход) и аспект временнй смены одних воздействий другими. Поэтому, многие известные факторы риска, действующие антенатально, требуют дальнейшего изучения, причем не изолированно, а в совокупности с присоединяющимися позже интра- и постнатальными воздействиями.
На сегодняшний день общепризнанным фактором риска и предиктором аллергии называют отягощенный по аллергии семейный анамнез, а ее маркером – повышенный уровень IgE [S.L.Prescott et al., 2003, H.Tadaki et al., 2009]. Однако, сенсибилизация не всегда имеет клинические проявления аллергии. Более того, неотягощенный по аллергии анамнез или низкие уровни IgE не являются противоречием при установлении диагноза аллергической болезни (у родителей, страдающих аллергическим заболеванием, могут родиться здоровые дети, и в то же время аллергия отмечена в 5-16% случаев у детей, не имеющих отягощенного аллергоанамнеза [J. Centner et al., 2000; Т.Э. Боровик с соавторами, 2002; B. Bjrksten et al., 2005]. Этот феномен диктует необходимость проведения анализа множественного воздействия анте-, интра- и постнатальных факторов для определения наиболее значимых из них по развитию не только клинических проявлений аллергии, но и соответствующих изменений клеточно-гуморальных иммунных реакций. Однако, до настоящего момента малоизученными остаются варианты иммунного ответа при формировании аллергического/атопического статуса в неонатальном периоде, когда потенциально обратимые сдвиги становятся необратимыми.
Фрагментарность охвата в публикациях проблемы раннего становления аллергического/атопического статуса или освещение её с позиций более позднего возраста ребенка оставляют малоизученным дебют и динамику атопии в неонатальном периоде, в связи, с чем современные рекомендации по первичной профилактике аллергии мало конкретны. Недостаточно изучена динамика аллергических процессов на протяжении первого года жизни ребенка, что важно для обоснования стратегии и тактики вторичной профилактики атопии, препятствующей клинической реализации атопических процессов при произошедшей сенсибилизации. В настоящее время в отечественной педиатрии для детей первого года жизни, в том числе с кожными проявлениями аллергии, отсутствуют функциональные прогностические маркеры риска развития бронхиальной астмы.
Поиск решения проблем сохранения здоровья матери и плода, снижения риска реализации наследственной предрасположенности к аллергии у ребенка, защиты его жизни и здоровья уже с антенатального периода развития, отвечают современным инициативам нового направления в медицине – антенатальной педиатрии, у истоков которой стоят ведущие российские и зарубежные ученые-педиатры [А.А. Баранов из докладов 2006-2011 гг., E.Olah, A. Rubino, 2007].
Исходя из постулата неразрывности системы мать-плод/мать-дитя, профилактика формирования атопического состояния у ребенка делает актуальным холистическое, индивидуально-ориентированное исследование патоморфоза аллергии, начиная с периода раннего онтогенеза ребенка.
Цель работы - Обосновать дифференцированный подход к стратегии и тактике первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста.
Задачи исследования
-
Провести экспертно-аналитическое исследование факторов риска сенсибилизации ребенка в антенатальном периоде онтогенеза и обосновать стартовые меры первичной профилактики аллергии.
-
Определить ранние клинические проявления аллергии в неонатальном периоде жизни, характеризующие формирование атопического статуса у новорожденного ребенка.
-
Изучить исходное состояние клеточного и гуморального иммунитета и иммунные реакции в ответ на мультифакторное воздействие и определить особенности формирования атопического статуса новорожденного ребенка.
-
Оценить по результатам катамнестического наблюдения прогностическую значимость выявленных в неонатальном периоде клинических и иммунологических предикторов аллергии.
-
Установить наиболее значимые клинические, иммунологические и флоуметрические маркеры аллергии для обоснования стратегии и тактики вторичной профилактики атопического заболевания у детей первого года жизни.
-
Обосновать дифференцированную поэтапную комплексную программу первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста и оценить эффективность одного из ее базовых модулей – образования родителей по вопросам развития аллергии.
Научная новизна
Впервые при учете взаимосвязи некоторых причиннозначимых факторов окружающей среды, организма матери, плода и ребенка изучены клинико-иммунологические параллели формирования атопического статуса у новорожденного ребенка с позиций целостного организма.
Впервые у новорожденных детей изучены и определены ранние проявления аллергии, позволяющие отнести ребенка к группе риска по развитию аллергического заболевания в дальнейшем. Установлено, что ранние проявления аллергии в неонатальном периоде характеризуются полиморфностью и в 75-79% носят сочетанный характер (кожная и гастроинтестинальная формы).
Впервые в неонатальном периоде онтогенеза детей комплексно изучены реакции звеньев клеточного и гуморального иммунитета с учетом отягощенности семейного аллергологического анамнеза. Выявлены отклонения показателей гуморального иммунитета и цитокинового статуса (уровень общего IgG, IgE, IL 12 в сыворотке крови) у новорожденных детей с отягощенным семейным аллергологическим анамнезом. Комплексно в динамике изучены показатели клеточного иммунитета: субпопуляции лимфоцитов периферической крови (CD3, CD4, CD8, CD19, CD16/56) и экспрессия рецепторов к цитокинам (IL 2, IL 4, IL 5, IL 8, IL 10, IFN ) на поверхности лимфоцитов периферической крови с учетом влияния наследственного фактора и появления ранних симптомов аллергии. Выявлены особенности реакций клеточного иммунитета у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом.
С использованием экспертно-аналитических, иммунологических исследований выявлен комплекс факторов риска, действующих анте-, интра- и постнатально и доказано их потенцирующее влияние на формирование атопического статуса.
Впервые с помощью комплексных исследований гуморального (IgG, IgM, IgA, IgE, IL 12, IFN ), клеточного иммунитета (CD3+, CD4+, CD8+, СD19+, активированных В лимфоцитов, активированных В1 лимфоцитов), экспрессии рецепторов к цитокинам (IL 2, IL 4, IL 5, IL 8, IL 10, низкоаффинного рецептора к IgE, IFN ) получены данные, которые доказывают существование особенностей исходного состояния иммунной системы и особенностей реакций иммунной системы у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом. Показаны различия процесса активации клеточных иммунных реакций, динамики состава субпопуляций лимфоцитов крови и экспрессии цитокиновых рецепторов в раннем и позднем неонатальном периоде в зависимости от семейной отягощенности по аллергии и действия некоторых факторов риска.
Впервые с помощью метода флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна у детей первого года жизни выявлен ранний маркер нарушений проходимости на уровне периферических бронхов – показатель времени пиковой скорости в % от полного времени выдоха (tPTEF%tE) с помощью которого стала возможной диагностика дебюта гиперреактивности бронхов на доклиническом уровне.
Впервые с помощью комплексных динамических исследований на протяжении первого года жизни ребенка получены данные, которые позволяют обосновать и рекомендовать с позиций целостного организма индивидуализированный подход к этапной комбинированной первичной и вторичной профилактике аллергии у детей раннего возраста.
Впервые оценен базовый уровень знаний родителей о факторах риска развития аллергии и возможностях её профилактики. Предложенная методика системного проведения образовательной программы «Аллергические болезни» для родителей детей первого года жизни показала эффективность, что существенно расширило возможности ранней профилактики (первичной и вторичной) аллергических заболеваний.
Практическая значимость
На основании комплекса проведенных исследований доказана обоснованность холистического подхода к профилактике атопических заболеваний в неразрывной связи мать-дитя. На базе этого подхода, а также с учетом наличия особенностей иммунного статуса и иммунных реакций в неонатальном периоде у детей с отягощенным аллергологическим анамнезом уточнены исходные критерии включения детей в группы высокого, либо относительного риска развития атопии, начиная с антенатального периода онтогенеза ребенка, что позволит повысить эффективность первичной профилактики.
Данные, полученные при экспертно-аналитических, клинико-иммунологических исследованиях, позволяют составить дифференцированные реестры риск-факторов аллергии с учетом возрастных групп в анте-, интра-, нео- и постнатальном периодах развития ребенка для создания индивидуально-ориентированной программы профилактики.
В качестве стартовых показателей при индивидуально-ориентированной профилактике атопии обоснована необходимость исследования методом проточной цитофлюорометрии, определения пробы Фадиотоп, общего и специфических IgE методом ImmunoCap, флоуметрии спокойного дыхания – Tidal breathing analyses для выявления изменений иммунологических показателей в неонатальном периоде жизни, характеризующих развитие атопического процесса; для выявления причинно-значимых аллергенов при развившихся атопических реакциях; для выявления субклинических нарушений проходимости на уровне периферических бронхов у детей 1-го года жизни.
Обоснована эффективность использования разработанной методики флоуметрии спокойного дыхания в состоянии естественного сна у детей первого года жизни, которая позволяет выявить снижение tPTEF%tE в качестве прогностического маркера нарушений проходимости на уровне периферических бронхов и отнести ребенка к группе риска развития бронхиальной астмы в более старшем возрасте.
Определены критические периоды развития атопического процесса – анте-интра-неонатальный период и постнатальный (с 4 по 9 месяцы жизни) – для оптимального профилактического вмешательства профильных специалистов.
Полученные данные положены в основу создания холистического динамического индивидуализированного алгоритма первичной и вторичной профилактики аллергии у детей раннего возраста.
Внедрение полученных результатов в практику
Результаты диссертационной работы внедрены в клиническую практику отделения для недоношенных детей, отделения патологии раннего детского возраста НИИ педиатрии, Консультативно-диагностического центра НИИ профилактической педиатрии и восстановительного лечения Учреждения Российской Академии медицинских наук Научного Центра здоровья детей РАМН, педиатрического отделения для детей первого года жизни ДГБ г. Череповца, отделения патологии новорожденных детей ДИКБ № 6 г. Москвы. Результаты могут быть рекомендованы для широкого применения в работе отделений I-го и II-го этапов выхаживания новорожденных детей, в педиатрических отделениях, в участковых поликлиниках, в акушерских подразделениях, в отделениях реабилитации детей раннего возраста с перинатальной патологией, для использования в практике профильных специалистов.
Апробация работы
Основные положения диссертации доложены на X Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии», (Москва, февраль 2005 г.), Всероссийской научно-практической конференции «Высокие медицинские технологии» (Москва, сентябрь 2007 г.), XVI Съезде педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, февраль 2009 г.), Конференции Союза педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (Ханты-Мансийск, апрель 2010 г.), Научно-практической Конференции Союза педиатров России «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Ставрополь, сентябрь 2010 г.), XV Конгрессе педиатров России с международным участием «Актуальные проблемы педиатрии» (Москва, февраль 2011 г.), Научно-практической Конференции Союза педиатров России для детских врачей Крайнего Севера (Якутск, март 2011г.), V Российский Форуме «Здоровье детей: Профилактика социально-значимых заболеваний» (Санкт-Петербург, май 2011 г), Научно-практической Конференции Союза педиатров России для Дальневосточного региона (Владивосток, сентябрь 2011 г.), Научно-практической конференции «Фармакотерапия и диетология в педиатрии» (Казань, сентябрь 2011 г.).
Структура диссертации
Диссертация изложена на страницах _____ машинописного текста. Работа включает разделы: введение, обзор литературы, методы и объем исследования, _____ глав собственных исследований, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, состоящий из 58 отечественных и 134 зарубежных источников. Работа иллюстрирована _____ таблицами и _____ рисунками.
