Введение к работе
Актуальность работы
Гистиоцитоз из клеток Лангерганса (ГКЛ) является редким заболеванием, в основе которого лежит клепальная пролиферация патологических клеток Лангерганса и формирование специфических инфильтратов в различных органах и тканях. Заболеваемость составляет 5-9 случаев на миллион детского населения в год, возрастной пик приходится на 1 - 3 года. Диагноз ГКЛ объединяет заболевания, ранее известные как эозинофильная гранулема, синдром Хенда-Шуллера-Крисчена и болезнь Леттерера-Зиве (Cline М., 1994). Клиническая презентация может быть представлена как локализованными, так и диссеминированными формами с вовлечением двух и более органов и систем. В зависимости от числа вовлеченных органов выделяют моносистемное и мультисистемное заболевание. Мультисистемное заболевание подразделяют на две группы: 1) с поражением «органов риска» (МСОР+), к которым относятся печень, селезенка, костный мозг и легкие, и 2) без поражения «органов риска» (МСОР"). Выбор терапии и прогноз заболевания зависят от распространенности поражения и вовлечения органов риска: пациентов МСОР относят к группе высокого риска (Minkov М, 2002).
Винбластин (Vbl) и преднизолон (Pred) являются базовыми препаратами в серии клинических исследований, таких как DAL 90, LCH I, LCH II, LCH III. По данным международных исследований, вероятность обшей выживаемости (pOS) пациентов высокого риска (МСРО+) не превышает 70%. Отсутствие раннего ответа на терапию (через 6 недель терапии) является плохим прогностическим признаком, ассоциированным с крайне низкой выживаемостью - 3-летняя pOS не превышает 11-17% (Minkov М, 2002; 2003). В группе пациентов МСОР" pOS составляет 100%, однако отмечается высокая частота (до 58%) реактивации заболевания. Дополнительное неблагоприятное влияние на качество жизни пациентов оказывает развитие так называемых «перманентных осложнений», в частности несахарного диабета, задержки роста, ортопедических проблем, цирроза печени, фиброза легких. Существует предположение, что недостаточно интенсивные режимы терапии повышают риск развития перманентных осложнений (Haupl R, 2004). Таким образом, несмотря на успех современных протоколов лечения, по-прежнему остается актуальной проблема разработки оптимальной терапии пациентов с ГКЛ, особенно для пациентов группы высокого риска.
Начиная с 1994 г., в ряде исследований была показана эффективность 2-хлордеоксиаденозина (2-CdA) в терапии рефрактерных форм ГКЛ и рецидивов заболевания (Saven А, 1993; 1994; Weitzman S, 1999). 2-CdA является нуклеозидным аналогом, обладающим как in vitro, так и in vivo антипролиферативным действием на клетки моноцитарно-гистиоцитарного ряда, а так же лимфоциты (Саггега С, 1990).
Большинство проведенных исследований по монотерапии 2-CdA включало когорты взрослых пациентов, преимущественно с моносистемными формами ГКЛ; при анализе результатов терапии пациентов-детей с ГКЛ высокого риска была выявлена очень низкая эффективность: лишь у 2 из 14 пациентов отмечалось достижение полного ответа (Stine К, 1997; Weitzman S, 1999; Bernard F, 2005; Gadner H, 2008). В то же время, в исследованиях, проводимых in vitro, был показан эффект синергизма при комбинации 2-CdA и цитозин-арабинозида (АгаС), что позволило успешно применять данную комбинацию в программной терапии ОМЛ (Gandhi V, 1996; Krance R, 2001). Учитывая необходимость поиска оптимальных режимов терапии для пациентов высокого риска с рефрактерным течением ГКЛ на основании литературных данных, свидетельствовавших о возможном улучшении результатов терапии, в 2001 г. в нашем Центре был создан протокол с использованием 2-CdA+AraC. Начиная с 2003 г. появились публикации об успешных результатах терапии пациентов высокого риска с резистентными формами ГКЛ комбинацией 2-CdA+AraC (Choi S, 2003; Bernard F, 2005). В данном исследовании представлен анализ эффективности терапии с использованием 2-CdA+AraC для пациентов группы высокого риска ГКЛ.
Цель исследования
Повысить эффективность лечения пациентов с гистиоцитозом из клеток Лангерганса группы высокого риска с использованием режимов терапии, основанных на применении 2-хлордеоксиаденозина.
Задачи исследования
-
Оценить эффективность и токсичность стандартной терапии с использованием Vbl и Pred на основании показателей общей и бессобытийной выживаемости (pEFS), а так же частоты развития перманентных осложнений и реактивации заболевания.
-
Оценить эффективность и безопасность применения 2-CdA в составе второй линии терапии при рефрактерных формах МСОР+ ГКЛ и реактивации заболевания после стандартной терапии Vbl и Pred.
-
Разработать альтернативную программу терапии первой линии для пациентов группы высокого риска на основе комбинации 2-CdA+AraC.
-
Оценить эффективность первой линии терапии с использованием 2-CdA+AraC в группе пациентов высокого риска, изучить динамику ответа и отдаленные результаты лечения.
-
Провести анализ и сравнительную оценку инфекционной токсичности терапии пациентов с ГКЛ при использовании в первой линии 2-CdA+AraC и стандартных режимов терапии. Разработать рекомендации по тактике сопроводительной терапии
Научная новизна
Впервые в России для лечения пациентов с рефрактерным течением мультисистемных форм ГКЛ с вовлечением органов риска применена оригинальная программа комбинированной химиотерапии с применением 2-CdA+AraC. Данная терапия позволила достичь высокой 5-летней общей выживаемости (0,66±0,19) в сравнении с результатами протокола LCH II, где 3-летняя pOS не превышала 17%. Как показано в нашем исследовании, в группе высокого риска ГКЛ из 6 пациентов, получивших 2-CdA+AraC, у 5 был достигнут полный ответ.
Учитывая полученные успешные результаты лечения у рефрактерных к стандартной терапии пациентов, впервые в мире данная комбинация препаратов (2-CdA+AraC) была применена в качестве терапии первой линии для пациентов высокого риска ГКЛ. Показана высокая эффективность и выполняемость терапии 2-CdA+AraC. 3-летняя бессобытийная выживаемость составила 0,88±0,09 против 0,40±0,11 (р=0,037) в группе пациентов, получивших стандартігую терапию первой линии. Достоверных различий в вероятности обшей выживаемости получено не было (0,88±0,09 против 0,71±0,11,/т=0,35).
При проведении анализа терапии пациентов с рефрактерным течением и реактивацией как моносистемного, так и мультисистемного ГКЛ показана эффективность монотерапии 2-CdA.
В работе проведен подробный анализ непосредственных и отдаленных результатов различных вариантов терапии пациентов с ГКЛ. У пациентов высокого риска, получивших терапию 2-CdA+AraC как в первую, так и во вторую линии показана очень низкая частота развития перманентных осложнений (из 16 пациентов перманентные осложнения развились только у 1 пациента). При этом частота развития перманентных осложнений у пациентов, не получивших терапию 2-CdA+AraC составила 70% (р=0,0042). Проведен анализ инфекционных осложнений. У пациентов, получивших терапию 2-CdA+AraC, показана достоверно большая частота развития инфекционных осложнений (86% против 65%,р=0,039).
Научно-практическая значимость работы
На основании проведенного исследования был создан протокол терапии пациентов с рефрактерными формами ГКЛ. Была разработана программная терапия пациентов с ГКЛ группы высокого риска. Разработана тактика терапии пациентов с ГКЛ, а так же принципы сопроводительной терапии. Показано, что для пациентов с моносистемным и с МСОР" ГКЛ в первую линию терапии могут быть применены стандартные протоколы, где базовыми препаратами являются Vbl и Pred. Для пациентов группы высокого риска (МСОР*) показано проведение первой линии терапии с использованием 2-CdA+AraC (3
блока интенсивной химиотерапии (XT) 2-CdA+AraC, дальнейшая монотерапия 2-CdA и поддерживающая XT 6-меркаптопурином (6-МП) и метотрексатом (Mtx)). Однако, учитывая токсичность данной терапии, ее необходимо проводить только в условиях специализированных стационаров, способных обеспечить адекватный лабораторный мониторинг и сопроводительную терапию (наличие боксов с системой фильтрации воздуха, трансфузионная поддержка, опыт лечения инфекционных осложнений у иммунокомпрометированных больных).
Внедрение в практику
Результаты работы внедрены в практику гематологических отделений Российской детской клинической больницы Минздравсоцразвития России, г. Москва. Материалы диссертации используются на лекциях и практических занятиях для постдипломной подготовки педиатров, гематологов и детских онкологов Российского государственного медицинского университета им. НИ. Пирогова. Создано руководство для врачей -гематологов.
Основные положения, выносимые на зашиту
-
Стандартные режимы терапии эффективны для пациентов с моносистемным и мультисистемным ГКЛ без поражения органов риска.
-
У пациентов с реактивацией мультисистемной формы ГКЛ без поражения органов риска (МСОР") монотерапия 2-CdA является эффективной и безопасной.
-
При применении стандартных режимов в терапии пациентов МСОР1 отмечается высокая частота рефрактерное заболевания и необходимости проведения терапии второй линии.
-
У пациентов МСОР+ с отсутствием ответа на первую линию стандартной терапии проведение терапии 2-CdA+AraC позволяет достичь высокой обшей и бессобытийной выживаемости
-
У пациентов МСОР* наиболее эффективным методом лечения является терапия 2-CdA+AraC, проведенная в первую линию.
-
У пациентов с ГКЛ терапия 2-CdA+AraC позволяет предотвратить развитие инвалидизирующих перманентных осложнений
Апробация работы
Апробация работы проведена на научно-практической конференции ФНКЦ ДГОИ 13.11.2010 г. По теме диссертации опубликовано 4 научные работы. Материалы и основные положения работы доложены на XXI и XXIV заседании Международного сообщества по изучению гистиоцитозов (Histiocyte Society), Ванкувер (2005) и Берлин
(2008); на XV конгрессе Европейской ассоциации гематологии (ЕНА), Барселона (2010); на ХХХХП конгрессе международного общества детских онкологов (SIOP), Бостон (2010). Место проведення работы
Работа выполнена в отделе клинической гематологии и трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (зав. отд. - дм.и. М.М Шнейдер) ФГУ ФНКЦ ДГОИ (директор, член-корреспондент РАМН, проф. А.Г. Румянцев). Клинической базой проведения исследования являлось отделение общей гематологии (зав. отд. М.А. Масчан) ГУ РДКБ Росздрава (гл. врач - д.м.н., проф. Н.Н. Ваганов).
Структура и объем диссертации
