Содержание к диссертации
Введение
Глава 1. Клинико-патогенетические аспекты течения хронического пиелонефрита у детей на современном этапе 17
1.1.Факторы риска развития заболеваний органов мочевой системы у детей 17
1.2. Нарушения уродинамики как основной реализующий механизм хронического пиелонефрита 19
1.3. Клинические особенности и варианты течения хронического пиелонефрита в детском возрасте. Концепции факторов прогрессирования заболевания 24
1.4. Ультразвуковой метод диагностики в нефрологии 32
1.5.Патогенетические аспекты гемодинамических нарушений в почках при заболеваниях органов мочевой системы 39
1.6. Значение эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического пиелонефрита 42
1.7.Морфологические изменения органов мочевой системы при пиелонефрите на фоне аномалий развития 46
Глава 2.Материалы и методы исследования 51
Глава 3 Клиническая характеристика обследованных больных 65
3.1.Клиническая оценка особенностей течения хронического пиелонефрита у детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом 65
3.2. Факторы риска развития и анализ течения хронического пиелонефрита у пациентов с гидронефрозом 76
3.3.Анамнестические и клинические данные обследования больных с аномалиями развития почек 80
3.4.Анализ результатов клинико-анамнестического обследования детей с хроническим обструктивным пиелонефритом 84
Глава 4. Структурная и гемодинамическая характеристика органов мочевой системы по данным ультразвукового и допплерографического исследований 90
4.1.Результаты ультразвукового исследования у пациентов при компенсированной стадии хронического пиелонефрита 92
4.2. Характеристика эхографических и допплерографических изменений при субкомпенсированной стадии хронического пиелонефрита ] 02
4.3. Особенности эхографических и гемодинамических нарушений у детей при декомпенсированной стадии хронического пиелонефрита 107
4.4. Степени допплерографических изменений у детей с хроническим обструктивным пиелонефритом 114
4.5. Анализ результатов лабораторно-инструментального обследования 125
Глава 5. Функциональные эхографические пробы 132
5.1.Результаты диуретической допплерографической пробы у обследованных детей 132
5.2.Оценка мочеточниковых выбросов у наблюдаемых больных 141
5.3.Результаты диуретической пробы у пациентов с хроническим обструктивным пиелонефритом 147
Глава 6. Роль дисфункции эндотелия и анализ морфологических изменений органов мочевой системы при хроническом обструктивном пиелонефрите у детей 151
6.1.1 .Результаты постокклюзионной пробы с реактивной гиперемией 151
6.1.2.Исследование васкуло-эндотелиального фактора 154
6.2. Анализ морфологических изменений в мочевой системе у детей с хроническим обструктивным пиелонефритом 159
6.2.1. Морфологическая характеристика дисплазированной почки 162
6.2.2.Морфологические изменения при органической обструкции - гидронефрозе 163
6.2.3. Морфологические изменения при функциональной обструкции (пузырно-мочеточниковом рефлюксе) 168
Глава 7. Результаты проспективного обследования пациентов с хроническим обструктивным пиелонефритом 171
7.1. Особенности течения хронического пиелонефрита у детей с компенсированной стадией 174
7.2. Проспективное исследование пациентов с субкомпенсированной стадией хронического пиелонефрита 177
7.3. Комплексная характеристика течения хронического пиелонефрита у детей с декомпенсированной стадией 180
7.4.Построение клинико-патогенетических моделей развития заболевания 185
Обсуждение результатов 192
Выводы 214
Практические рекомендации 217
Список литературы 218
- Нарушения уродинамики как основной реализующий механизм хронического пиелонефрита
- Значение эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического пиелонефрита
- Факторы риска развития и анализ течения хронического пиелонефрита у пациентов с гидронефрозом
- Характеристика эхографических и допплерографических изменений при субкомпенсированной стадии хронического пиелонефрита
Введение к работе
Актуальность исследования
Среди проблем современной педиатрии хронический пиелонефрит занимает одну из ведущих позиций в силу его высокой распространенности, вариабельности клинической картины заболевания, частоты регистрации латентных форм заболевания, склонности к рецидивированию и прогрессированию до стадии хронической почечной недостаточности [Вельтищев Ю.В., 2008; Игнатова М.С., 2010; Хрущева Н.А., 2010; De Zeeuw D., 2008; Ehrich J., 2010]. По данным эпидемиологических исследований на долю пиелонефрита приходится до 70% всех заболеваний почек у детей [Зеленцова В.Л., 2003; Вялкова А.А., 2010; Панова Л.Д., 2010; Garin E.H., 2008].
Неоднозначны сведения о факторах риска развития хронического пиелонефрита, поскольку многие изученные ранее факторы являются универсальными для различных заболеваний в детском возрасте [Козлова В.А., 2007; Гриценко В.А., 2010; Бибков Б.Т., 2012; Foxman B., 2002; Bakker E., 2004; Litwin M., 2004].
Известна роль нарушения уродинамики в возникновении болезни, имеются многочисленные указания на первостепенное значение аномалии развития органов мочевой системы в виде органической и функциональной обструкции в формировании повреждения почечной ткани и асептического воспаления [Есилевский Ю.М., 2007; Зоркин С.Н., 2011; Hoberman A., 2003; Becker A., 2006]. Аномалии развития органов мочевой системы занимают второе место в структуре всех врожденных пороков и за последнее десятилетие их распространенность значительно увеличилась [Гуревич А.И., 2010; Титов Д.В., 2011; Ghanem M.A., 2004; Celedon C.L., 2007].
В настоящее время одним из ведущих механизмов прогрессирования заболеваний почек считается внутриклубочковая гипертензия, как компенсаторная реакция на поддержание адекватного кровообращения в условиях болезни [Ачкасова В.В., 2008; Черкашин Д.В., 2010; Fliser D., 2003; Lama G., 2004].
Вклад гемодинамических расстройств в формирование хронического пиелонефрита в клинических условиях изучен недостаточно. В связи с чем, уточнение роли этих механизмов на разных стадиях течения хронического пиелонефрита важно для определения путей предотвращения необратимых изменений в паренхиме почки [Пыков М.И., 2003; Ольхова Е.Б., 2006; Зорин И.В., 2010; Лойманн Э., 2010; Kosiak W., 2003; Murat A., 2005; Mar R., 2007].
В последние годы особое место в патогенезе развития нефропатий придается нарушению функции сосудистого эндотелия. По данным некоторых авторов, дисфункция эндотелия является следствием заболевания, а не его причиной, и выражается в ремоделировании кровеносных сосудов в процессе хронического воспаления [Мовчан Е.А., 2008; Затейщиков Д.А., 2011; Benchetrit S., 2003; Tsagalis G., 2007].
Изменения в артериальном русле почки воспалительного, спастического, склеротического характера приводят к уменьшению притока артериальной крови к нефрону и возникновению тубулоинтерстициальных изменений, гиалинозу и фиброзу интерстиции, дистрофии канальцев [Наточин Ю.В., 2007; Смыр К.В., 2009; Цыгин А.Н., 2010; Cases A., 2003; Albert M., 2004].
Риск развития хронической почечной недостаточности у детей с аномалиями органов мочевой системы определяет инвалидность ребенка и требует новых подходов к разработке диагностических мероприятий с целью оптимизации оказания медицинской помощи [Перепелкина Н.Ю., 2007; Маковецкая Н.А., 2008; Цап Н.А., 2010; Паунова С.С., 2010; Wilson B., 2003; Garin E.H., 2006].
Установлено, что при динамическом обследовании детей с хроническим пиелонефритом через 7 лет лишь в 14% случаев отмечалось полное выздоровление [Чугунова О.Л., 2006]. Результаты анализа ранее проводимых исследований показали, что стадии хронической почечной недостаточности развиваются при длительности заболевания более 15 лет, в то время как ранние нарушения функции почек наступают уже в первые 5 лет заболевания [Глухова Л.В., 2006; Мухин Н.А., 2008; Мизерницкая К.Ю., 2011; Coppo R., 2004; Mattoo T.K., 2007; Mory R., 2009].
Оптимизация подходов к диагностике пиелонефрита у детей остается одной из актуальных задач нефрологии на современном этапе. Имеется целый ряд исследований, посвященных поиску решений по улучшению оказания медицинской помощи детям с заболеваниями органов мочевой системы [Коровина Н.А., 2011; Дворяковский И.В., 2011; Ardissino G ., 2004; Buturovic–Ponikvar J., 2005; Bude R.O., 2009]. Однако до настоящего времени отсутствуют доказательные критерии выявления доклинической стадии хронической почечной недостаточности, скрытых ренальных дисфункций и нарушений почечного кровообращения [Юшко Е.И., 2008; Эрман М.В, 2010; Эмма Ф., 2010; Wald E.R., 2005; Abeysekara C.K., 2006; Tsagalis G., 2007; Holmberg C., 2010].
Таким образом, в связи со значительной распространенностью хронического пиелонефрита в детском возрасте, волнообразным течением и прогрессирующим снижением функции почек, выявление факторов, влияющих на развитие и течение заболевания, изучение роли гемодинамических механизмов развития хронического пиелонефрита, поиск новых способов оценки функциональной активности почек приобретают особую актуальность.
Цель работы — разработать патогенетическую модель прогрессирования хронического обструктивного пиелонефрита у детей, оптимизировать диагностику и прогнозирование исходов заболевания на основании комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования.
Задачи исследования
-
Выявить клинические особенности хронического обструктивного пиелонефрита у детей при различных вариантах аномалий развития органов мочевой системы.
-
Исследовать структуру почек методом эхографии и состояние почечного кровотока методом допплерографии. Сопоставить ренальные биометрические и гемодинамические показатели с параметрами функциональной активности почек и выделить клинико-патогенетические стадии течения болезни.
-
Оценить результаты функциональных эхографических методов у детей с хроническим обструктивным пиелонефритом и установить критерии диагностики нарушения уродинамики и нефроангиосклероза.
-
Определить уровень васкуло-эндотелиального фактора в плазме и показатели постокклюзионной пробы с реактивной гиперемией в зависимости от клинико-патогенетической стадии течения хронического обструктивного пиелонефрита.
-
Представить морфологическую характеристику почек и мочеточников у оперированных детей в соответствии с вариантом обструктивной уропатии.
-
Оценить результаты проспективного наблюдения пациентов с хроническим обструктивным пиелонефритом через 24 месяца и предложить диагностические и прогностические критерии исходов заболевания.
-
На основании комплексного анализа лабораторных и инструментальных показателей разработать патогенетическую модель формирования структурно-функциональных и гемодинамических нарушений в почках при хроническом обструктивном пиелонефрите у детей.
Научная новизна исследования
На основании комплексного анамнестического, клинического и лабораторно-инструментального обследования установлено, что хронический обструктивный пиелонефрит в детском возрасте имеет рецидивирующее течение с прогрессирующим снижением канальцевых и гломерулярных функций почек с признаками морфофункциональной незрелости нефронов и диспластических изменений в органах мочевой системы.
Впервые выделены клинико-патогенетические стадии течения хронического обструктивного пиелонефрита: компенсированная, субкомпенсированная и декомпенсированная, представлена их структурно-функциональная и гемодинамическая характеристика. В результате сопоставления показателей канальцевых и гломерулярных дисфункций с допплерографическими параметрами доказана ведущая роль нарушения внутрипочечного кровообращения в прогрессировании хронического обструктивного пиелонефрита с последующей хронической почечной недостаточностью. Основным критерием диагностики состояния сосудистого тонуса в артериальном русле почки обозначен индекс резистентности, а максимальная систолическая скорость – показателем, определяющим величину перфузии.
В отличие от ранее выполненных исследований, впервые выделены степени изменений почечного кровотока, определена взаимосвязь между гемодинамическими нарушениями и изменениями функционального состояния почек по уровню скорости клубочковой фильтрации, протеинурии, креатинина и показателям динамической реносцинтиграфии.
Впервые разработаны допплерографические критерии диагностики развития склеротических изменений сосудов почки у детей путем проведения диуретической допплерографической пробы, регистрирующей повышение скоростных показателей кровотока и снижение периферического сопротивления при нефроангиосклерозе.
Доказана высокая информативность диуретической пробы в дифференциальной диагностике органической и функциональной обструкции, а так же способа оценки мочеточниковых выбросов, позволяющего определить вид (активный и пассивный) и степень ретроградного заброса мочи.
Представлены особенности морфологических изменений в почках и сегментах мочеточников с признаками хронического воспаления, склеротических и атрофических изменений на фоне дисплазии. Доказано, что риск развития нефросклероза (вторичного сморщивания почки) сопряжен со степенью обструктивной уропатии и выраженностью гемодинамических расстройств.
Установлено, что у детей с хроническим пиелонефритом повышение периферического сопротивления и снижение перфузии всегда сопровождается нарастанием концентрации васкуло-эндотелиального фактора в плазме, что подтверждает роль эндотелиальной дисфункции в нарушении внутрипочечного кровообращения.
В результате проспективного наблюдения детей с аномалиями развития органов мочевой системы установлено прогрессирующее снижение функций почек у каждого пятого (19,4%) больного с хроническим обструктивным пиелонефритом. Выявлена зависимость частоты формирования неблагоприятного варианта течения от клинико-патогенетической стадии заболевания. Доказана высокая диагностическая и прогностическая ценность ультразвукового исследования и допплерографии почек в определении характера течения хронического обструктивного пиелонефрита у детей.
На основании совокупности результатов биометрических параметров органов мочевой системы, допплерографических показателей кровотока в почках и функционального состояния эндотелия, морфологического исследования разработаны патогенетические модели формирования стадий хронического обструктивного пиелонефрита, включающие основные этапы структурно-функциональных и гемодинамических изменений.
Установлено, что нарушение внутрипочечного кровообращения является патогенетической основой тубулярных, гломерулярных дисфункций и развития хронической почечной недостаточности, разработаны диагностические и прогностические критерии исхода хронического обструктивного пиелонефрита у детей.
Практическая значимость работы
Внедрение в клиническую практику функциональных эхографических исследований на амбулаторном и стационарном этапах обследования детей с заболеваниями органов мочевой системы позволяет с высокой диагностической точностью верифицировать степень обструктивной уропатии и склеротических изменений в почках, тем самым, исключая применение традиционных рентгенологических методов.
Установленные клинико-патогенетические стадии хронического обструктивного пиелонефрита раскрывают закономерности нарушений внутрипочечного кровообращения и могут применяться для ранней объективной оценки структурных и функциональных изменений в органах мочевой системы, а также служить основой для индивидуальной терапии.
Практическую значимость для педиатров, детских нефрологов и урологов (в амбулаторной практике врача или в практике врача стационара) имеют разработанные критерии прогнозирования неблагоприятного варианта течения хронического обструктивного пиелонефрита такие как истончение паренхимы и кортикального слоя почек, нарастание периферического сопротивления и гипоперфузия, повышение концентрации васкуло-эндотелиального фактора, положительная допплерографическая диуретическая проба. Важное значение для практикующих педиатров имеет определение максимальной систолической скорости на уровне основной почечной артерии менее 46,8 см/с, конечной диастолической скорости на уровне паренхиматозных артерий менее 1,9 см/с, индекса резистентности более 0,83, уровень васкуло-эндотелиального фактора более 1150пг/мл – именно эти показатели являются маркерами формирования хронической почечной недостаточности.
Полученные результаты обусловливают целесообразность включения в стандарт диспансерного наблюдения детей с хроническим обструктивным пиелонефритом углубленного ультразвукового исследования с обязательным проведением допплерографии почечных сосудов, диуретической допплерографической пробы и исследования мочеточниковых выбросов.
Предложенные лабораторно-инструментальные диагностические и прогностические критерии развития хронического обструктивного пиелонефрита способствуют дифференцированному отбору больных для инвазивных методик углубленного урологического обследования, выбору тактики ведения пациентов и метода оперативного вмешательства, дополняют рекомендации по динамическому наблюдению, тем самым позволяют снизить риск развития осложнений и улучшить качество здоровья детей.
Основные положения, выносимые на защиту
1. Для детей с хроническим обструктивным пиелонефритом характерно раннее возникновение и рецидивирующее течение инфекции мочевых путей с прогрессирующим снижением функции канальцевого, а при двустороннем поражении - глобулярного аппарата почек.
2. Объективными критериями оценки структурно-функциональных нарушений в почках являются ультразвуковые параметры толщины паренхимы, кортикального слоя и лоханки, скоростные (максимальная систолическая, конечная диастолическая скорости) и резистивные (индекс резистентности) характеристики ренальной гемодинамики на всех уровнях артериального русла почки в сочетании с показателями эндотелиальной функции.
3. При благоприятном варианте течения хронического обструктивного пиелонефрита, в первую очередь, происходит восстановление кровоснабжения почек, регистрируемое на допплерограммах в виде повышения скоростных показателей кровотока и снижения индекса резистентности. Критериями неблагоприятного варианта течения хронического обструктивного пиелонефрита являются истончение паренхимы и кортикального слоя, снижение ренальных скоростных показателей кровотока, повышенное периферическое сопротивление и высокая концентрация васкуло-эндотелиального фактора.
4. Формирование хронической почечной недостаточности у детей с хроническим обструктивным пиелонефритом наблюдается при наличии аномалии развития органов мочевой системы с двух сторон, сопряжено со степенью обструктивной уропатии на фоне врожденных диспластических изменений и происходит по патогенетическому механизму нарушения ренальной гемодинамики за счет прогрессирующей гипоперфузии и патологического вазоспазма с развитием склеротических изменений в почках и мочевых путях.
Личный вклад соискателя
Во всех группах наблюдаемых детей автором проведены: объективное обследование пациентов; работа с амбулаторными картами, историями болезни; комплексное ультразвуковое и допплерографическое исследования; функциональные эхографические пробы. Весь материал был собран, проанализирован, статистически обработан и оформлен автором лично.
Внедрение результатов исследования
Программа комплексного клинико-инструментального исследования и динамического наблюдения детей с нефрологической патологией, включающая проведение углубленного ультразвукового допплерографического исследования органов мочевой системы, функциональных проб внедрены в практику работы Муниципального Автономного Учреждения «Детская городская клиническая больница №9», выданы акты внедрения. Данные, полученные при обследовании детей с хроническими заболеваниями почек, используются в преподавании соответствующих разделов педиатрии и нефрологии, урологии на кафедрах детских болезней, хирургии детского возраста и курсе инструментальной диагностики ГБОУ ВПО УГМА Минздравсоцразвития России.
Апробация работы
Основные результаты работы были доложены и обсуждены на: конференции Межрегиональной диагностической медицинской ассоциации (Екатеринбург, 2006); Областной научно-практической конференции «Современные аспекты диагностики и лечения детей и подростков с патологией мочеполовой системы» (Екатеринбург, 2006); Первом конгрессе педиатров Урала «Актуальные проблемы педиатрии»; совместной конференции курса инструментальной диагностики ФПК и ПП и кафедры поликлинической терапии УГМА (Екатеринбург, 2008); I научно-практической конференции «Современные технологии функциональной диагностики» (Екатеринбург, 2009); заседании общества нефрологов
г. Екатеринбурга (2010, 2011); заседании кафедры детских болезней педиатрического факультета (Екатеринбург, 2009, 2011); Областной научно-практической конференции «Актуальные проблемы нефрологии» (Екатеринбург 2009, 2010, 2011); Международной нефрологической школе и научно-практической конференции под эгидой ASPN (Оренбург, 21-23 мая 2010); VII Съезде научного общества нефрологов России (Москва, 19-22 октября 2010); Областной конференции «Актуальные вопросы нефрологии детского возраста» (Екатеринбург, 2011), II Съезде детских урологов-андрологов (Москва, 19-20 февраля 2011); X Российском конгрессе «Инновационные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 18-20 октября 2011); VI Съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, 19-22 октября 2011).
Публикации
По теме диссертации опубликовано 38 научных работ, которые отражают основные положения диссертации, в том числе 11 - в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. По теме диссертации получено 3 патента.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 270 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, 5 глав собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, включающего 477 источников литературы, в том числе 278 отечественных и 199 зарубежных. Работа иллюстрирована 27 рисунками, 8 диаграммами и
41 таблицей.
Нарушения уродинамики как основной реализующий механизм хронического пиелонефрита
Обструкция пассажа мочи - стойкое и прогрессивно нарастающее расширение лоханки и чашечек (нормальная ёмкость 3-Ю мл) занимает одно из ведущих мест среди уропатий, которые, в свою очередь, играют значительную роль в развитии и прогрессировании хронической почечной недостаточности у детей [128,227]. Среди огромного спектра врожденной патологии распространенность обструктивные уропатий составляет от 1% до 5,4% всей детской популяции [93,104,168]. Аномалии развития почек диагностируются с частотой 6 случаев на 1000 новорожденных, а функциональные и органические пороки развития мочевых путей (пузырно-мочеточниковый рефлюкс и гидронефроз) - 2,8 случаев на 1000 [68]. По данным многих авторов, двусторонний гидронефроз встречается приблизительно у 8-25% больных с нарушениями оттока из верхних мочевых путей [90].
Реализующими факторами развития пиелонефрита у детей являются: структурные аномалии почек (сегментарная дисплазия, гипоплазия, мультикистоз, поликистозная болезнь), механическая и/или динамическая обструкция [2,146]. К механической обструкции приводят аномалии развития органов мочевой системы (стеноз прилоханочного отдела мочеточника с развитием гидронефроза, удвоение почек, обструктивний мегауретер и др.) [379]. Основными причинами динамической обструкции обозначены пузырно-мочеточниковый рефлюкс и нейрогенные дисфункции мочевого пузыря (НДМП). Динамическая (функциональная) обструкция может носить кратковременный, непостоянный характер (о чем свидетельствуют в ряде случаев признаки пиелоэктазии при острой мочевой инфекции) и, поэтому, могут не визуализироваться при инструментальном обследовании ребенка [100,119]. По данным Вербицкого В.И. с соавт. (2002 г.), двусторонний ПМР, почечная дисплазия, НДМП и, как следствие этого, рецидивирующая мочевая инфекция являются факторами риска развития нефросклероза на фоне пиелонефрита у детей раннего возраста [176]. По мнению ученых, обструкции уродинамических узлов формируются внутриутробно, с началом пренатального мочеотделения. На врожденный характер обструкций указывают результаты исследования плодов в различные сроки беременности при помощи ультразвука и эндоскопии [21]. Так, Т.М. Crombleholme и соавт. отмечали формирование в пренатальном периоде двустороннего гидронефроза [318]. При обследовании новорожденных многими исследователями были выявлены случаи гидронефротической трансформации на фоне инфравезикальной обструкции с 66% точности установления диагноза обструкции в дородовом периоде [10,347]. По данным других авторов, обструкция лоханочно-мочеточникового сегмента может быть связана со стенозом лоханочно-мочеточникового соустья, добавочными сосудами почки, клапанами мочеточника, высоким отхождением мочеточника, перегибами мочеточника, эмбриональными тяжами [75,111]. В классификациях аномалий верхних мочевых путей многих авторов гидронефроз подразделяется на две группы: Первая группа - больные с тяжелой степенью нарушения уродинамики (стриктуры, клапаны мочеточников). Авторы отмечают, что поражение почек, обусловленное врожденным стенозом пиелоуретерального сегмента, уже в раннем возрасте приводит к резкому нарушению уродинамики, грубым органическим изменениям в паренхиме почек, рецидивирующему хроническому пиелонефриту, хронической почечной недостаточности [59,102]. Вторая группа - больные с более легкими нарушениями уродинамики (дополнительные сдавливающие сосуды, высокое отхождение мочеточника). Данное разделение, по мнению авторов, позволяет более дифференцированно подойти к тактике лечения таких больных [173]. Большинство классификаций, общепринятых в настоящее время, дифференцируют обструктивные процессы в уродинамических узлах по уровням мочевого тракта. Как вариант, в данных классификациях упоминается о возможности развития обструктивного процесса при гидронефрозе или уретерогидронефрозе с двух сторон [130,288]. Особого внимания заслуживают обструкции сегментов нижних мочевых путей, сопутствующие обструкции пузырно-уретерального сегмента. Одни авторы рассматривают стенозирование в мочеточнико-пузырных сегментах как вторичный процесс, развивающийся в связи с резким повышением внутрипузырного давления, гипертрофированием и склерозированием стенки мочевого пузыря [261]. Другие - считают наличие обструктивного или рефлюксирующего мегауретера в таком случае самостоятельным заболеванием, справедливо указывая на то, что не у всех детей с обструкцией пузырно-уретерального сегмента развивается обструктивный мегауретер и может иметь место пузырно-уретеральный рефлюкс либо сочетание обструктивного мегауретера и пузырно-уретерального рефлюкса. Однако, обструктивный мегауретер с одной или двух сторон зачастую диагностируется и без наличия обструкции в пузырно-уретеральном сегменте [185,437]. На наличие инфравезикальной обструкции мочеточнико-пузырного сегмента на фоне нарушения пассажа мочи через пузырно-уретеральный сегмент свидетельствуют работы авторов, которые указали, что контрактура шейки мочевого пузыря вызывает в нижних мочевых путях значительные анотомические и функциональные изменения, особенно у детей старших возрастных групп. Своевременное распознавание и устранение контрактуры шейки мочевого пузыря и ее осложнений у детей создает условия для быстрого восстановления функции верхних мочевых путей [76,344].
А.Л. Ческис и соавт. (2003 г.) провели анализ морфологических исследований мочеточнико-пузырного сегмента у 167 детей с его патологией, в том числе у 67 - с двусторонней, и выявили в 175 случаях врожденную дисплазию различного вида, а в 37 случаях - хроническое воспаление, приведшее к склерозированию [258]. Ряд авторов считает, что причиной обструкции лоханочно-мочеточникового сегмента у детей является выраженный фиброз и гипоплазия мышц проксимального отдела мочеточника, преимущественно врожденного генеза [19]. Существует предположение, что в основе обструкции лоханочно-мочеточникового сегмента лежат грубые изменения врожденного характера, заключающиеся в неправильном развитии его мышечного слоя и проявляющиеся гипертрофией циркулярно ориентированных мышечных волокон в сочетании с фиброзом подслизистого слоя и межмышечной соединительной ткани [124,130]. Подобную картину также отмечали А.Г. Пугачев и соавт. (2004г.), которые считают, что в результате врожденной ишемической атрофии лоханочно-мочеточникового сегмента в процессе эмбриогенеза из-за дефицита кровоснабжения мышечный слой в сегменте замещается фиброзной тканью [197]. Несомненно, что основным предрасполагающим моментом развития пиелонефрита в раннем возрасте являются анатомо-физиологические особенности органов мочевой системы у новорожденных и грудных детей: морфофункциональная незрелость нефрона (особенно канальцевого аппарата), слабость и дисфункция мышечных структур лоханок и мочеточников, функциональная нестабильность мочевого пузыря [5,103,452]. Ведущая роль в клинических проявлениях при обструктивных уропатиях играет мочевая инфекция. По данным разных авторов, частота обструктивного пиелонефрита при пороках развития колеблется от 65 % до 100% [113,161,229]. В реализации патологических механизмов почечных поражений имеет место, как наличие самого обструктивного процесса, так и развитие микробно-воспалительного заболевания. Причем, нормализация пассажа мочи не всегда приводит к ликвидации хронического обструктивного пиелонефрита, который, в ряде случаев, имеет тенденцию к прогрессированию [113,229].
Значение эндотелиальной дисфункции в прогрессировании хронического пиелонефрита
Последние два десятилетия характеризуются революционными изменениями наших представлений о роли сосудистой стенки, прежде всего, эндотелия в поддержании гомеостаза [32,208]. Сосудистый эндотелий является основным источником образования многих физиологически активных веществ. Это высокоспециализированный метаболически активный монослой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов, который представляет собой не только структурный барьер между кровью и окружающими тканями, но и многофункциональную систему, играющую существенную роль в гемодинамике [15,418,282]. Благодаря уникальному положению эндотелия, между циркулирующими элементами крови и окружающей сосуды тканью (в капиллярах) он выступает в роли интегратора и передатчика сигналов путем синтеза различных сосудосуживающих, сосудорасширяющих и ремоделирующих факторов [191]. Доказано, что эндотелиальные клетки сосудистого русла, осуществляя синтез локально действующих медиаторов, морфофункционально ориентированы на оптимальное регулирование органного кровотока [11].
Впервые о самостоятельной роли сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса было заявлено в статье Furchgott и Zawadzki, опубликованной в журнале «Nature» в 1980 г. [191,294]. Авторы обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на ацетилхолин без участия центральных (нейрогуморальных) механизмов. Главная заслуга в этом отводилась эндотелиальным клеткам, которые были охарактеризованы авторами как «сердечно-сосудистый эндокринный орган, осуществляющий связь в критических ситуациях между кровью и тканями». В работах разных авторов было показано, что сосудистый мышечный тонус возрастает при колебании перфузионнного давления, которое оказывает стимулирующее влияние на гладкие мышцы артериол [22,285,392]. Высказано предположение, что гладкомышечные клетки имеют рецепторы, способные воспринимать изменение, как длины клетки, так и ее напряжения. При этом напряжение стенки сосуда, генерируемое приложенной внешней силой - давлением, является пусковым и саморегулирующимся стимулом [81,477].
В эксперименте было доказано, что чувствительным элементом в развитии подобной реакции выступает внутренняя выстилка сосудов -эндотелий, реагирующий на изменения поверхностной деформации, вызывая угнетение тонуса гладких мышц сосудистой стенки. Способность эндотелиальных клеток воспринимать механические стимулы была продемонстрирована in vivo и in vitro. Было показано, что эндотелиальные клетки и их ядра ориентируются в направлении движения потока крови и в эндотелии меняется скорость синтеза некоторых веществ, в зависимости от сдвиговых напряжений [51,271]. В пользу гипотезы о механочувствительности эндотелия говорил и тот факт, что эндотелиальные клетки в культуре занимают ориентацию перпендикулярную направлению растяжения действующего на клетки, возникающего при движении потока крови, и периодического растяжения артериальной стенки пульсацией крови, порожденной работой сердца [11,236]. Упругие свойства сосудов определяются эластином, коллагеном и организованными в волокна гладкомышечными клетками. В крупных, магистральных артериях на долю эластина и коллагена приходится до 50% сухого веса. Соотношение между ними в разных регионах сосудистого русла различно [37,234,289]. В большинстве исследований термин эндотелиальной дисфункции (ЭД) используется как синоним дисбаланса эндотелиального синтеза оксида азота, основное количество которого, образуемого в организме, продуцируется именно в эндотелии. Открытие в 1980 г. эндотелий-зависимого релаксирующего фактора и установление его формулы (N0) стало поворотным моментом в понимании важной роли эндотелия сосудов в механизмах формирования эндотелиальной дисфункции [105,272,393]. Впоследствии было установлено, что в нормальных физиологических условиях оксид азота служит не только мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая, таким образом, сосудистую стенку от паталогической перестройки с последующим развитием атеросклероза и атеротромбоза, являясь, таким образом, в нормальных физиологических условиях антиатерогенным фактором [152]. Кроме непосредственного действия на компоненты сосудистой стенки, оксид азота оказывает действие и на активность форменных элементов крови в частности, эффективно ингибирует как агрегацию, так и адгезию тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию сосудов, активирует выделение ренина юкстагломерулярными клетками [84,419]. Дальнейшими исследованиями роли эндотелия в процессе регуляции активности гладкомышечных клеток артерий было установлено, что оксид азота не является единственным веществом способным модулировать состояние сосудистой стенки. Показано, что вызванное давлением сокращение гладкой мускулатуры зависит от интактности эндотелия. Это привело к мысли о существовании антагониста эндотелий релаксирующего фактора - эндотелиального констрикторного фактора, постоянно выделяемого эндотелием и вместе с последним модулирующего сосудистый тонус. Эндотелии, впервые идентифицированный в 1988 г., являясь вазоконстриктором, уменьшает просвет резистивных сосудов и, соответственно, приводит к значительному повышению периферического сопротивления [191,334]. Предполагается, что вследствие выраженного вазоконстриктивного действия, эндотелии-1 может вызывать образования коллагена в почке. Эндотелии-1 вызывает секрецию катехоламинов и усиливает действие других нейрогормонов (аргинина, вазопрессина, ангиотензина II, альдостерона), что свидетельствует о большом значении этого эндотелиального фактора в развитии и прогрессировании хронического пиелонефрита [257,290]. Активация расположенных на эндотелии рецепторов стимулирует высвобождение эндотелина-1 могут самые разнообразные факторы напряжение сдвига, гипоксия, адреналин, ангиотезин II, интерлейкины, тромбин и активированные тромбоциты [230]. Следовательно, освобождение эндотелина-1 можно ожидать в ответ на любое локальное изменение условий кровотока.
Факторы риска развития и анализ течения хронического пиелонефрита у пациентов с гидронефрозом
Анализируя анамнез настоящего заболевания, мы установили, что наследственность по заболеваниям почек и мочевых путей у детей с гидронефрозом достоверно отягощена у 41 ребенка (56,9%), чем у детей контрольной группы (20,0%, р 0,001). В 21 семье (29,2%, р 0,05) мы выявили наличие профессиональных вредностей у родителей (табл.3.1). При гидронефрозе в 58,3%, р 0,05 отмечали отягощенный акушерский анамнез с преобладанием медицинских абортов - 37,5% и выкидышей у матерей -15,3%, выявили достоверное преобладание урогенитальных инфекций -68,1% (р 0,001) и гормональных нарушений у матерей - 25,0%, по сравнению с женщинами контрольной группы (р 0,05).
Частыми осложнениями беременности были: гестозы первой и второй половины беременности - 61,1%, угрозы прерывания беременности - 56,9%, вирусные и бактериальные инфекции - 52,8%, анемии второй половины беременности - 33,3% и обострения соматических заболеваний у 30,6%) матерей больных детей по сравнению с женщинами контрольной группы (р 0,05). Осложнения в родах имели 95,8% матерей наблюдаемых больных в отличие от 55,0%) женщин контрольной группы (р 0,01). У 40,3 % детей с гидронефрозом в анамнезе отмечали заболевания желудочно-кишечного тракта: у 33,3% детей дисбиоз кишечника, глистно-паразитарная инвазия у каждого четвертого пациента, эпизоды кишечной инфекции в 22,2% случаев. Оценка физического развития пациентов позволила определить средние антропометрические показатели только у 7 детей с гидронефрозом (9,7%). Более половины больных имели физическое развитие ниже среднего - 58,3% пациентов. Более 5 внешних малых аномалий развития отмечали у 56,9% детей с гидронефрозом против 41,6% в контрольной группе (р 0,05). В обследованной нами группе пациентов с гидронефрозом, в 2,43 раза чаще болели мальчики раннего детского возраста (табл. 2.1). Средний возраст всех обследуемых пациентов с гидронефрозом составил 5,54±4,08 лет. Анализ течения хронического пиелонефрита у большинства больных показал, что первые симптомы инфекции мочевых путей у большинства больных появились на первом году жизни (87,5%). Длительность течения хронического пиелонефрита (от момента установления диагноза до момента обследования) составляла от 6 месяцев до 7 лет (3,4±2,9 года), частота рецидивов пиелонефрита у больных с гидронефрозом регистрировали от 1 до 4 раз в год (медиана 1,6). Комплексное клиническое обследование позволило выставить стадию обострения хронического пиелонефрита только у 12 пациентов с гидронефрозом. При углубленном опросе дети предъявляли жалобы на боли в животе и поясничной области (41,7%), подъем температуры (33,3%). Нарушение ритма мочеиспускания отмечали 66,7%о детей, у всех детей в активную фазу заболевания мы диагностировали симптомы интоксикации в виде снижения аппетита, бледности, вялости, утомляемости, головных болей. Наличие «опухоли» в брюшной полости явилось поводом для обращения в медицинское учреждение у 50% больных данной подгруппы (табл.3.2). Патологические изменения в анализах мочи соответствовали инфекционно-воспалительному процессу: лейкоцитурия до 60 в поле зрения, микрогематурия (25,0%) и протеинурия (33,3%). Диагностически значимую бактериурия мы выявили у 7 (58,3%) пациентов в стадии обострения хронического пиелонефрита. Анализ результатов обследования всех детей с гидронефрозом, представленный в таблице 3.3, установил снижение концентрационной функции почек у 71,7% больных, маркерами тубулярных дисфункций являлись изостенурия 49,5% и гипостенурия 21,9%. У 61 (84,7%) обследуемых детей мы не обнаружили нарушения азотовыделительной функции почек (средний уровень мочевины в плазме крови - 7,2±2,6 ммоль/л, креатинина - 44,5+9,1 мкмоль/л), при этом скорость клубочковой фильтрации у большинства больных (61 ребенок с ГН) в среднем составляла 129,52±11,3 мл/мин. У 15,3% больных с гидронефрозом показатель СКФ диагностировали 77,24+5,59 мл/мин на 1,73 м поверхности тела, что соответствует парциальной хронической почечной недостаточности по тубулярному типу, средний уровень мочевины в плазме крови - 9,12+3,48 ммоль/л и креатинина 69,2±7,6мкмоль/л определили у 11 больных с гидронефрозом (табл. 3.3). У всех больных с гидронефрозом при проведении динамической реносцинтиграфии регистрировали удлинение времени секреции и экскреции тубулотропного радиофармпрепарата (Ттах-14,57±3,87мин; Т1/2 -11,26±3,01мин, р 0,05). Обструктивный характер ренограмм был диагностирован в 69,3% наблюдений больных с гидронефрозом.
Проведение рентгенурологического исследования наблюдаемым детей позволило установить гидронефротическую трансформацию почки I степени у 23,6 %, II степени - у 30,6%, III степени - у 26,4 %, IV степени - у 19,4 % больных (табл. 3.6). Причинами гидронефротической трансформации являлись: - стеноз лоханочно-мочеточникового сегмента - 44 ребенка (61,1 %); - сдавление мочеточника эмбриональными спайками - 18 детей (25,0 %); - сдавление мочеточника нижнеполярным сосудом - 5 детей (6,9 %); - фиксированный перегиб мочеточника - 3 ребенка (4,2 %); - клапаны мочеточника (1,4 %) - один ребенок; - высокое отхождение мочеточника от лоханки (1,4 %).
Характеристика эхографических и допплерографических изменений при субкомпенсированной стадии хронического пиелонефрита
Субкомпенсированную стадию хронического обструктивного пиелонефрита мы установили у 116 пациентов со значением СКФ от 100 до 90 мл/мин (96,6±3,2). Данную группу составили дети с пузырно мочеточниковым рефлюксом III-IV степени 61 (52,6%) ребенок, обструктивным гидронефрозом IT—Тії степени - 37 пациент (31,9%) и аномалиями развития почек (18 детей - 15,5%) в виде дисплазии (12 пациентов), подковообразном сращении почек (4 детей) и гипоплазии (3 детей), сопровождающимися дилатацией чашечно-лоханочной системы средней степени.
Эхографическая картина у пациентов с субкомпенсированной стадией хронического пиелонефрита была представлена следующими признаками: уменьшением пораженной почки в размерах в 15,5% случаев, нечеткостью кортико-медуллярной дифференцировки у 37,9% пациентов, выраженными диффузными изменения паренхимы почки в 73,3% наблюдений с умеренным неравномерным повышением ее эхогенности, фрагментарным истончением паренхимы почки с компенсаторным утолщением или сохранением толщины других ее участков с неровностью и нечеткостью контура почки у 36,2% больных (рис. 4.4 и 4.5).
У детей с пузырно-мочеточниковым рефлюксом при ультразвуковом исследовании определяли расширения собирательной системы почек (до 25 мм по толщине лоханки), проследить мочеточника на всем протяжении нам удалось только в 14,2% случаев, тогда как дистальный отдел визуализировался в 100% случаев, что было нами расценено как патогномоничный признак рефлюкса. У больных с гидронефрозом в 67,6% случаев нам удавалось визуализировать расширение мочеточника на фоне дилатации чашечно-лоханочной системы, расширение мочеточника не носило выраженного характера, ширина его не превышала 1 см у всех обследованных больных. Степень выраженности гидронефроза была различной и соответствовала степени обструкции: толщина лоханки в среднем составляла 28,4±8,1 мм, чашечки до 18,1±4,6мм. Энергетическое картирование позволяло визуализировать умеренное обеднение интраренального сосудистого рисунка, наиболее выраженное в местах деформации и втяжений контура почки. В сохраненных участках паренхимы сосудистый рисунок прослеживали четко, до кортикального слоя включительно. При выраженной обструкции почечной паренхимы кровоток в корковом слое сканировали, но количество визуализируемых междольковых сосудов было снижено. При допплерографии мы диагностировали тенденцию к повышению максимальной систолической скорости на уровне основной, сегментарных и паренхиматозных почечных артерий, при этом более выраженная степень повышения обнаруживали у детей с гидронефрозом, что, по нашему мнению, обусловлено деформацией собирательного комплекса почки за счет значительной обструкции (табл. 4,6). Диастолическая скорость была снижена на протяжении всего сосудистого русла почки, что свидетельствует о снижении ренальной перфузии у наблюдаемых пациентов за счет диастолической составляющей. Сравнительный анализ допплерографических показателей с различными вариантами обструктивной уропатии, представленный в таблице 4.6 указывает на умеренную степень отклонений у пациентов с аномалиями развития почек. При сопоставлении допплерографических показателей у детей с субкомпенсированной стадией хронического пиелонефрита мы выявили достоверное значительное повышение индекса резистентности на всем протяжении сосудистого русла почки, что обусловлено инфильтративными и склеротическими процессами, повышающими периферическое сопротивление (рис. 4.6). В результате повышения ренальных скоростных показателей, происходит увеличение кровотока выше уровня, необходимого для трофики тканей. В ответ на это возникает ауторегуляторное сужение артериол, ограничивающее избыточный приток крови. Это проявляется увеличением периферического сопротивления и повышением перфузии. Длительно существующая гиперперфузия приводит к структурным изменениям в стенке артериол и закреплению патологических изменений [82,234,257,309,434]. Повышение скоростных показателей кровотока (максимальной систолической скорости) увеличивает внутриклубочковое давление, недостаточно контролируемое реакцией афферентных артериол. Повышенное интраглобулярное давление оказывает повреждающее действие на поверхность эндотелиоцитов вследствие механической нагрузки и повышения проницаемости базальных мембран капилляров клубочков для различных белковых компонентов плазмы. В результате нарушаются условия ультрафильтрации, нарастает транскапиллярный градиент и возникает протеинурия (23,3% наблюдений) — прогностически значимый показатель снижения функций проксимальных канальцев [169,235,284,395]. Таким образом, у больных с выраженной обструкцией при субкомпенсированной стадии хронического пиелонефрита мы наблюдали снижение функции почек средней степени, при ультразвуковом исследовании диагностировали признаки структурных изменений паренхимы, собирательного комплекса почек и значительное повышение периферического сопротивления на фоне тенденции к ускорению показателей ренальной гемодинамики.
