Введение к работе
Актуальность проблемы
Актуальность проблемы врожденного нефрогенного несахарного диабета (ВННД) у детей обусловлена развитием синдрома полиурии и полидипсии с рождения, необходимостью пожизненной терапии, неспособностью существующих методов лечения предотвратить нарастание полиурии/полидипсии и развитие осложнений (мегацистис, гидронефроз без анатомической обструкции, ХПН), серьезным прогнозом [Папаян А.В., Савенкова Н.Д. (1997), Knoers N., Monnens L.A.H. (2004), Sasaki S. (2004), Bichet D.G. (2006)].
Частота тубулопатий (по данным 13-ти регионов РФ) 0,18 на 1000 детского населения [Игнатова М. С. (2000)]. Встречаемость ВННД 1:500000 по данным A.F. van Lieburg, N.V. Knoers, L.A.H. Monnens (1999). В Канаде Х-сцепленный ВННД встречается в 8,8 случаях на 1 млн. новорожденных мальчиков [Arthus A.M.F., Lonergan M., Crumley M.J. et al. (2000)].
Принято выделять первичный (врожденный) Х-сцепленный рецессивный, аутосомно-рецессивный, аутосомно-доминантный и вторичный нефрогенный несахарный диабет [Sasaki S. (2004), Sands J.M. et al. (2006), Robben J.H. et al. (2006), Bichet D.G. (2006), Linshaw M.A. (2007), Knoers N., Levtchenko E.N. (2009)].
Терапия тиазидными диуретиками дает парадоксальный эффект снижения полиурии и полидипсии у пациентов с ВННД [Crawford J.D., Kennedy G.C. (1959), Bichet D.J. (2000), Reilly R.F., Ellisson D.H. (2000), Magaldi A.J. (2000), Morello J.P., Bichet D.J. (2001), Mizuno H. et al. (2003), Knoers N.V., Monnens L.A.H. (2006)].
W. Rasher et al. (1987), Jakobsson B. (1994) показано, что у пациентов с ВННД антидиуретический эффект гипотиазида усиливается индометацином. Комбинированная терапия амилоридом и гидрохлоротиазидом у пациентов с ВННД снижает полиурию, предотвращает развитие гипокалиемии [Knoers N.V., Monnens L.A.H. (2006), Uyeki T.M. (1993)]. Сравнительному анализу эффективности изолированной терапии гипотиазидом и комбинированной – гипотиазидом и индометацином, гипотиазидом и амилоридом при ВННД посвящены единичные работы [Kirchlechner V. et al. (1999)]. Сведений о выживаемости пациентов с ВННД не опубликовано.
N. Knoers, L.A.H. Monnens (2009), C.G. ), A. ), Ю.В. Наточин (2008) представили этиопатогенетическую классификацию вторичного нефрогенного несахарного диабета (ННД) вследствие различных причин, однако особенности течения вторичного ННД редко являлись предметом специального исследования и обсуждения [Ситникова В.П., Настаушева Т.Л. (1996), Knoers N., Monnens L. (1999), Сукало А.В. (2002), Сергеева К.М. (2006)].
Цель исследования
В катамнезе исследовать функциональное состояние почек, эффективность диуретической терапии, осложнения, выживаемость пациентов с нефрогенным несахарным диабетом.
Задачи исследования
-
Изучить катамнез больных с первичными и вторичными формами ННД для выяснения особенностей наследования, развития, клинических проявлений, течения, лечения, осложнений и исхода.
-
Провести сравнительное исследование количества выделяемой за сутки жидкости, осмоляльности сыворотки крови и мочи, концентрации K, Na, Cl, Ca, P в сыворотке крови, суточную экскрецию Ca и P с мочой у пациентов с ВННД, получающих и не получающих терапию диуретиками.
-
Оценить функцию почек у больных с первичным ННД по пробам Реберга, Зимницкого, КОС, осмоляльности мочи и плазмы крови.
-
Оценить эффективность терапии изолированной гидрохлоротиазидом, комбинированной гидрохлоротиазидом и индометацином, гидрохлоротиазидом и амилоридом у больных ВННД.
-
Исследовать выживаемость пациентов с ВННД по методу E. Kaplan – P. Meier (1958).
Научная новизна работы
В результате изучения отдаленного катамнеза пациентов с ВННД получены новые данные об особенностях течения, эффективности изолированной и комбинированной терапии диуретиками, возникновения осложнений и выживаемости больных по методу E. Kaplan – P. Meier (1958).
Впервые описан в нефрологии ВННД, ассоциированный с витилиго, нейросенсорной тугоухостью, патологией зрения (миопия, астигматизм) у двух членов одной семьи (матери и сына).
В отечественной нефрологии впервые описаны редкие ассоциации ВННД с кальцификатами у пациентов из разных семей: у девочки – с билатеральными кальцификатами головного мозга, лимфоузлов средостения, перикарда, ожирением, метаболическим алкалозом; у мальчика – с симметричными интракраниальными кальцификатами, ожирением.
При сравнительном исследовании трех режимов терапии диуретиками у пациентов с ВННД: изолированной – гипотиазидом с препаратами калия, комбинированной – гипотиазидом и индометацином с препаратами калия, гипотиазидом и амилоридом показано, что более эффективной является комбинированная терапия гипотиазидом и амилоридом.
Выявлен парадоксальный эффект терапии гипотиазидом у больных ВННД, проявляющийся развитием гипокальцемии, гиперкальциурии.
Практическая значимость работы
Результаты катамнестического исследования восполняют сведения и расширяют представления педиатров об особенностях клинических проявлений, течения, развития осложнений, эффективности терапии диуретиками, выживаемости больных ВННД. Даны рекомендации по профилактике развития и терапии вододефицитного типа дегидратации с гипернатриемией у пациентов с ВННД.
Внедрение результатов в практику
Результаты исследования применены в учебном процессе на кафедре факультетской педиатрии, на курсе нефрологии кафедры педиатрии ФПК и ПП им. проф. И. М. Воронцова СПбГПМА, внедрены в практику нефрологического отделения клиники Санкт-Петербургской государственной педиатрической медицинской академии.
Апробация работы
По теме диссертации опубликовано 9 научных работ. Основные положения и результаты работы доложены и обсуждены на российских и международном конгрессах: V Российском конгрессе по детской нефрологии – Воронеж (2006), VI Российском конгрессе по детской нефрологии – Москва (2007), VII Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» - Москва (2008), the 42nd Annual meeting European Society for Paediatric Nephrology - Lion – France (2008), XII Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей «Фундаментальная наука и клиническая медицина» – Санкт-Петербург (2009), Всероссийском конгрессе нефрологов – Санкт-Петербург (2009).
Личный вклад автора
Автором самостоятельно проведены: аналитический сбор отечественной и зарубежной литературы по изучаемой проблеме, составление программы исследования и обследования больных первичным и вторичным ННД, работа с архивными медицинскими документами, выкопировка данных из медицинской документации и клиническое обследование родственников пробандов с врожденным нефрогенным несахарным диабетом первой и второй степеней родства, математико-статистическая обработка и анализ полученных результатов исследования.
Основные положения, выносимые на защиту
-
Синдромом нефрогенного несахарного диабета в детском возрасте проявляется гетерогенная группа наследственных и приобретенных заболеваний почек.
-
Существует зависимость нарастания полиурии/полидипсии от возраста пациентов с врожденным нефрогенным несахарным диабетом, максимально не превышающих у взрослых 18-20 л/сут.
-
Применение у пациентов с ВННД комбинированной терапии диуретиками – гидрохлоротиазидом и амилоридом позволяет уменьшить синдром полиурии/полидипсии, снизить частоту осложнений.
-
Существуют особенности течения и исхода вторичного синдрома полиурии/полидипсии при врожденных и приобретенных заболеваниях почек.
Объем и структура диссертации
Текст диссертации изложен на 150 страницах машинописного текста. Диссертация состоит из введения, 6 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы, 4 глав с описанием результатов собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций, библиографического списка. Библиографический указатель содержит 180 источников, из них 53 отечественных и 127 зарубежных. Диссертация иллюстрирована 30 таблицами, 23 рисунками (из них 13 схем фрагментов родословных).
