Введение к работе
Актуальность проблемы
Проблема оказания медицинской помощи детям, страдающим эпилепсией, несомненно остается актуальной для педиатрии. Судорожные состояния в общей популяции отмечаются не менее чем у 2-5% детей. Максимальная заболеваемость эпилепсией приходится на детский возраст до 15 лет. Вопросы разработки эффективной терапии, определения фармакорезистентиости имеют особую актуальность в детском возрасте, в связи с частым сочетанием неконтролируемых судорожных приступов с нервно-психическими расстройствами. Эти расстройства затрудняют социальную адаптацию, обучение детей, их интеграцию в общество.
Одной из наиболее частых форм в структуре заболеваемости эпилепсиями -фокальные эпилепсии. Данная форма встречается с частотой 20:100.000 детей, составляя значительную часть среди эпилепсии детского возраста (Максутова Э.Л., 1998; Annegers J. et al., 1995). Известно, что фокальные эпилепсии наблюдаются в 2 раза чаще, чем генерализованные (Мухин К.Ю., 2002; Silanpaa М. et al., 1990; Loiseau P., 1990). Фокальные эпилепсии составляют наибольший процент (60-65%) среди эпилептических синдромов детского возраста, большинство из них представлены симптоматическими и криптогенными формами.
Фармакотерапия симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсии, несмотря на существенные достижения в последние годы, нередко связана с большими трудностями. Препаратами первой очереди выбора при лечении фокальных эпилепсии являются карбамазепин и вальпроаты. Однако у 40% больных монотерапия антиконвульсантом не позволяет добиться полного контроля над приступами (Brodie М. et al., 2005).
При неэффективности лечения одним препаратом встает вопрос о политерапии, но когда и как должны подбираться комбинации антиэпилептических средств, до сих пор недостаточно известно. Не выработано единого мнения относительно обоснованной схемы подбора терапии. В клинической практике к базовому, традиционному антиконвульсанту (вальпроату натрия или карбамазепину) добавляют новый препарат; при этом наиболее часто используют ламотриджин, топирамат, леветирацетам (Simister R.J. et al., 2007; Abdul M., Riviello J.J., 2007). Очевидно, что выбор второго препарата должен базироваться на
результатах сравнительной оценки эффективности и переносимости данных комбинаций. Основным требованием для успешной противоэпилептической терапии является оптимальное соотношение эффективности и переносимости антиконвульсантов, что отражает интегрированный показатель - уровень удержания на препарате (процент пациентов, продолжающих лечение через определенный промежуток времени).
Однако при проведении политерапии возникает целый ряд сложностей. Так, при подборе терапии возможно ухудшение течения эпилепсии в виде утяжеления существовавших ранее приступов, их видоизменения и учащения, вызванное назначением противоэпилептических лекарственных средств - аггравация приступов (Guerrini R., et al., 1998). К сожалению, в настоящее время существуют только единичные данные о частоте возникновения аггравации при применении различных противосудсрожных препаратов. Имеются сведения, что при назначении политерапии риск аггравации повышается (Genton Р., 1998; Genton Р., 2000). Кроме того, использование комбинаций антиконвульсантов при лечении резистентных фокальных эпилепсии повышает риск побочных реакций, которые могут варьировать от минимального дискомфорта до серьезных жизнеугрожающих состояний (Kwan P., Brodie М., 2006; Sanjeev V. К. et al., 2007).
Важной проблемой при лечении фокальных эпилепсии является снижение эффективности противосудорожной терапии (развитие толерантности) при длительном приеме противоэпилептических средств. Причины возникновения толерантности окончательно не установлены, неизвестна частота её развития при применении различных антиконвульсантов.
Возникновение аггравации, побочные эффекты и развитие толерантности приводят к тому, что при длительном наблюдении количество пациентов, получающих назначенный препарат, снижается. В этой ситуации больным требуется дальнейший подбор терапии, что отрицательно сказывается на эффективности лечения. Между тем, существуют доказательства того, что потенциально резистентные эпилепсии в случае раннего и адекватного лечения не приводят к тяжелым последствиям в виде умственной отсталости и нарушений поведения (Brodie M.J., 2005; Berg A. et al., 2003). В связи с этим выбор второго препарата при дуотерапии должен учитывать риск развития аггравации,
толерантности и побочных эффектов, а также индивидуальные особенности ребенка, его возраст, особенности течения заболевания.
Однако, несмотря на довольно большое количество исследований, посвященных эффективности и переносимости антиэнилентической терапии, многие вопросы остаются неизученными. Неизвестна реальная частота побочных эффектов при использовании дуотерапии, недостаточно данных относительно частоты развития аггравации и возникновения толерантности для новых препаратов. Не выяснено, как часто в результате появления неблагоприятных последствий приходится отказываться от проводимой антиэпилептической терапии. Не установлены факторы, при наличии которых возможно более частое развитие аггравации, толерантности и побочных эффектов терапии.
Таким образом, для улучшения качества помощи детям, больным эпилепсией, необходимо выработать тактику лечения, учитывающую сравнительную эффективность и переносимость антиэпилептических препаратов, что в конечном итоге позволит снизить процент пациентов, резистентных к противосудорожной терапии.
Цель исследования:
Обоснование тактики рациональной противосудорожной терапии резистентных фокальных эпилепсии у детей на основе оценки эффективности и переносимости новых антиэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат, леветирацетам) в режиме дуотерапии с использованием вальпроевой кислоты в качестве базового антиконвульсанта.
Задачи исследования
Определить факторы риска, частоту возникновения и спектр побочных эффектов комбинаций антиэпилептических препаратов и их переносимость у детей с резистентной фокальной эпилепсией.
Определить сравнительную эффективность комбинаций новых антиэпилептических препаратов в режиме дуотерапии, факторы риска (клинические, лабораторные и электроэнцефалографические) и частоту возникновения аггравации и развития толерантности при их применении.
Установить уровни удержания на терапии при использовании новых антиэпилептических препаратов, применяемых в режиме дуотерапии.
4. Обосновать оптимальную тактику антиэпилептической терапии резистентной криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсии у детей.
Научная новизна
Впервые определены частота возникновения и спектр побочных эффектов при использовании ламотриджина, топирамата и леветирацетама в комбинации с вальпроатом натрия у детей с резистентной фокальной эпилепсией. Доказано, что основным фактором риска возникновения побочных эффектов при назначении ламотриджина является возраст ребенка до 3 лет.
Выявлены прогностические критерии низкой эффективности антиэпилептической терапии при лечении детей с резистентной криптогенной и симптоматической фокальной эпилепсией: возраст дебюта эпилепсии менее 5 лет и высокая частота приступов (более 10 в неделю) до начала дуотерапии.
Впервые получены научные данные об эффективности, уровне удержания на препарате, частоте развития аггравации, формирования толерантности при применении новых антиэпилептических средств в режиме дуотерапии у детей с фокальной эпилепсией. Установлено, что наилучшей первичной эффективностью и переносимостью отличается комбинация препарата вальпроевой кислоты с леветирацетамом.
Научно обоснованы критерии отбора препаратов для дуотерапии в зависимости от возраста пациентов, возраста манифестации болезни, наличия задержки психоречевого развития, особенностей течения заболевания (частота приступов, наличие вторично генерализованных приступов, статусное течение).
Практическая значимость
Разработана оптимальная тактика последовательности назначения антиэпилептических препаратов (ламотриджин, топирамат, леветирацетам) в режиме дуотерапии у детей с резистентной фокальной эпилепсией, в зависимости от возраста пациентов, тяжести и других особенностей заболевания. Выделены группы риска по неблагоприятному эффекту терапии при назначении отдельных препаратов. Определены показания для применения изученных антиконвульсантов у детей с фокальной эпилепсией.
Доказано, что у детей с симптоматической фокальной эпилепсией при отсутствии эффекта от монотерапии вальпроатом натрия препаратами выбора в
режиме дуотерапии служат ламотриджин и левстирацетам. При этом у детей младшего возраста показана более высокая эффективность и безопасность применения леветирацетама; у детей с высокой частотой приступов установлена большая эффективность назначения ламотриджина.
Использование комбинаций новых антиэпшштических препаратов в комбинации с вальнроатом натрия позволило достичь долговременной ремиссии у большей части (57,8%) детей, страдающих резистентной криптогенной или симптоматической фокальной эпилепсией.
Работа выполнена в отделе психоневрологии и эпилептологии (руководитель - доктор медицинских наук, профессор Е. Д. Белоусова) ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий» (директор - доктор медицинских наук, профессор А.Д. Царегородцев), на базе эпилептологического кабинета Московского областного консультативного центра (главный врач А. Г. Карапетян) и Московской детской городской консультативной неврологической поликлиники (главный врач Е.В. Кессель).
Апробация работы
Материалы работы доложены и обсуждешл на совместном методическом совещании отдела психоневрологии и эпилептологаи и отдела наследственных и врожденных заболеваний у детей с нарушением психики ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».
Основные положения диссертации доложены на следующих конференциях:
Юбилейная конференции, посвященная 10-летию Красноярского краевого общества клинических нейрофизиологов; Красноярск; март 2008,
Областная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы детской эпилепсии», Челябинск; май 2009.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены в клиническую практику отдела психоневрологии и эпилептологаи ФГУ «МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий».
Публикации .
По материалам диссертации опубликовано 5 научных работ в отечественной научней медицинской печати, в том числе 1 - в издании, рекомендованном ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 137 страницах машинописного текста, иллюстрирована 27 таблицами, 24 рисунками, 1 схемой, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя (цитировано 147 работ, 39 - отечественных и 108 - зарубежных авторов).
