Введение к работе
. v j, І
-іп;/.л] Актуальность проблемы. В настоящее время в мире болеют трихоцефалезом более 500 млн. человек ( tdr/stao - 12/90.5) и,по данным комитета экспертов ВОЗ (1987), около 900 млн. поражены аякилостомидозами. В СССР для лечения трихоцефалеза широко применялись нафтамон и дифезил с эффективностью 30-40Я и 40-60# соответственно (Озерецковская Н.Н. и др., 1985). Курс лечения мебендазолом (вермоксом) в течение 3-4-х дней подряд дает 96-100%-ое излечение, но препарат не производится отечественной промышленностью.
В 1989 году в СССР был налажен промышленный выпуск нового эффективного отечественного противонематодного средства - медамина. Однако вопросы действия препарата на разных стадиях развития возбудителя и повышения его эффективности путем оптимизации схем назначения оставались недостаточно изученными.
Перспективным препаратом оказался также альбендазол. Он обладает поливалентной антигельминтной, в том числе противо-нематодной активностью. Однако оптимальные схемы его назначения на разных стадиях развития паразита не разработаны. Представляет интерес проблема повышения эффективности аль-бендазола и медамина как посредством разработки оптимальных схем их использования, так и в комплексе с иммуномодулирую-щими средствами, применение которых, как явствует из работ И.А.Макаровой (1989), Ф.С.Бекировой (1989), Л.В.Холтобиной (1989), Д.А.Темирбекова (1989), Т.К.Раисова (1991) и других авторов, оказывает весьма положительный эффект в комплексной терапии гельминтозов.
Настоящая диссертационная работа выполнялась по планам НИР ИМПиТМ им. Е.И.Марциновского "Изучение причин паразито-логической и клинической неэффективности антигельмиятной терапии и разработка методов ее рационализации" (1988-1990 гг.), » гос.регистрации 01.8.80 003424, а также "Создание отечественных альтернативных противогельминтяых препаратов и рациональных комбинаций" (I99I-I994 гг.), № гос. регистрации 01.9.10 003031.
Цель исследования - повышениеэффективности антигельмиятной терапии при трихоцефалезе, анкялостомидозах и три-хостронгилидо зах.
В плане исследования стояли задачи:
1) -на модели Nippostrongylus brasiliensis мышей (экс
периментальная модель анхилостомидозов и трихостронгилидозов)
изучить чувствительность гельминта на разных стадиях его
развития к альбеядазолу и медамину;
2) исследовать особенности моделирования Trlohooephalue
murie (штамм Гельминтологического института Словацкой АН,
г.Кошице, Чехословакия) на инбредных и аутбредных мышах;
-
на экспериментальных моделях яишгастроягилеза и три-хоцефалеза мышей исследовать эффективность разных схем введения альбендазола и медамина и определить оптимальные;
-
исследовать влияние препаратов, обладающих иммуно-модулирующим действием, на эффективность химиотерапия аль-бендазолом и медамином лабораторных мышей, экспериментально зараженных т.murie.
Научная новизна. Впервые:
- установлено, что чувствительность (определяемая по EDc-n ) к противогельминтным препаратам - альбендазолу или
- 5 -ыедамину - личиночных и половозрелой стадий N.brasiliensia может отличаться в десятки-сотни раз;
- установлен узкий диапазон вариаций в чувствительнос
ти разных особей популяции N.braalliensis на половозрелой
стадии к альбендазолу или медамину ( EDqq : ED10 = 1,40 -
1,45) и чрезвычайно широкий на стадии 2-дневной личинки
( ED90 : ED1Q = 12,4 - 117,7);
эффективность курса лечения альбендазолом повышается с увеличением кратности его введения в течение суток; эффективность медамияа существенно не зависит от кратности его введения в течение суток;
иммуномодулятор ортофен и препараты, обладающие имму-номодулирующим действием (пентоксил, артемизинин), в иммуностимулирующих дозах способствуют самопроизвольной элиминации T.muris у мышей при высокоинтенсивных инвазиях. При относительно низкой интенсивности инвазии они оказывают положительное действие на гельминта, повышая его жизнеспособность;
с помощью иммуномодулятора ортофена и препаратов, обладающих иммуномодулируххдим действием (пентоксила, левамизо-ла, артемизинина), используемых в иммуностимулирующих дозах, можно достичь более высокой интенс-эффективности альбевдазо-ла или медамина при их назначении в низких суточных дозах, что особенно ваяно при высокоинтенсивных инвазиях и лечении ослабленных хозяев.
Практическая значимость работы. Выявлены новые свойства отечественного противогельминтяого препарата медамина и аль-бендазола, в том числе при их комбинировании с препаратами, обладающими иммуномодулирующим действием.
СтаДИеСПеЦИфиЧеСКуЮ ЧуВСТВИТеЛЬНОСТЬ N.braoilienais и
2- tc?3
- 6' -
T.murle к антигельминтикам медамину и альбендазолу и различия в чувствительности к ним в зависимости от возраста половозрелых гельминтов необходимо учитывать в экспериментальных химиотерапевтических исследованиях.
Описаны особенности моделирования T.murls (штамм Гельминтологического института Словацкой АН, г.Кошице, Чехословакия) на аутбредных лабораторных мышах и инбредных линиях, имеющихся в питомниках лабораторных животных в СССР.
Положения, выносимые на защиту:'
существуют значительные возрастные различия в чувствительности к медамину или альбендазолу как у N.brasilien-вів, так И у T.muris;
с помощью иммуномодулятора ортофена и препаратов, обладающих иммуномодулирующим действием, - пентоксила, артеми-зинина можно достичь более высокой иятенс-эффективностя аль-бендазола или медамина при их назначении в низких суточных дозах, а также при лечении животных с высокоинтенсивной инвазией.
Апробация работы. Материалы диссертации доложены на собрании отдела синтеза и доклинического изучения противопара-„зитарных препаратов ИМПиТМ им. Е.И.Марциновского (26.04.91г.) и на заседании специализированной комиссии по предварительной экспертизе диссертаций при ИмПиТМ им. Е.И.Марциновского с приглашением сотрудников отдела эпидемиологии и экологии нетрансмиссивных паразитарных болезней и отделения экспериментальной химиотерапии (29.04.91 г.).
Публикации. Основные положения диссертации изложены в четырех статьях, одна из которых принята в печать ("Мед. паразитология", 1991, № 4), а три - сданы в печать.
Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Объем диссертации 200 страниц машинописного текста, включает 30 таблиц, 4 графика. Библиографический указатель содержит 227 источников литературы (120 отечественных и 107 иностранных).
