Содержание к диссертации
Введение
Глава I. Обзор литературы 15
1.1. Эпидемиология и патогенез аллергического ринита 15
1.1.1. Патогенетические аспекты формирования хронического персистирующего воспаления при аллергическом рините: факты и парадигмы 21
1.1.2. Местный иммунитет слизистой оболочки полости носа и его роль в патогенезе аллергического ринита 29
1.2. Лечение аллергического ринита 39
1.2.1. Определения степени тяжести аллергического ринита 40
1.2.2. Топические глюкокортикостероиды как «золотой стандарт» в лечении аллергического ринита 46
1.2.3. Бактериальный лизат ИРС'19: теоретические предпосылки применения при аллергическом рините 51
1.2.4. Хирургическое лечение аллергического ринита 56
Глава II. Клинический материал и методы обследования...64
2.1. Общая характеристика обследованных больных 64
2.2. Клинические методы 66
2.3. Методы исследования вегетативной нервной системы 67
2.4. Исследование качества жизни 72
2.5. Иммунологические методы 76
2.5.1. Определение содержания лизоцима 76
2.5.2. Определение содержания slgA 78
2.5.3. Определение авидности slgA 79
2.5.4. Определение индекса иммунного напряжения слизистой оболочки полости носа 82
2.6. Определение концентрации калия в носовом секрете 84
2.7. Статистические методы 85
Глава III. Клиническая характеристика обследованных больных 88
3.1. Данные клинического обследования 88
3.1.1. Данные архивного материала 88
3.1.2. Результаты собственных исследований 97
3.2. Данные исследования вегетативного тонуса 107
3.3. Данные исследования качества жизни 117
3.4. Данные оценки состояния местного иммунитета слизистой оболочки полости носа 121
3.5. Определение степени тяжести аллергического ринита 125
Глава IV. Оценка эффективности лечения в алгоритмах терапии аллергического ринита 139
Заключение 160
Выводы 167
Практические рекомендации 169
Список литературы
- Патогенетические аспекты формирования хронического персистирующего воспаления при аллергическом рините: факты и парадигмы
- Топические глюкокортикостероиды как «золотой стандарт» в лечении аллергического ринита
- Методы исследования вегетативной нервной системы
- Данные исследования вегетативного тонуса
Введение к работе
Актуальность темы
Одной из актуальных задач оториноларингологии является повышение эффективности лечения аллергического ринита (АР) в связи с его широким распространением и большими финансовыми затратами на лечение. Результаты эпидемиологических исследований, проведенных во многих странах, показывают, что АР страдают от 5% до 35% общей популяции [77,179,247,254,300].
Существующие на данный момент алгоритмы ступенчатого подхода к терапии базируются на определении степени тяжести АР. Однако они часто не оказывают желаемого воздействия на течение заболевания и не приводят к достаточному клинически значимому эффекту [229].
Так как АР - это хронический воспалительный процесс, сопровождающийся формированием персистирующего иммунного воспале-ния с ремоделированием слизистой оболочки полости носа и нарушением баланса между процессами активации и ингибирования [22,49,71,371], то успешное лечение возможно только с учётом функционального состояния мукозального иммунитета больного [113,118,217]. В то же время наличие сопутствующей патологии полости носа и околоносовых пазух, бронхиальной астмы, а также дисфункции вегетативной нервной системы оказывает неблагоприятное влияние на течение АР [127,222,256,328,352].
Необходима разработка комплексного способа определения степени тяжести АР с учётом качества жизни больных, выраженности симптомов, а также других важных критериев, определяющих тяжесть заболевания и степень хронизации процесса.
Учитывая хроническое персистирующее течение АР с перманентным наличием симптомов и снижением качества жизни пациентов, оценка эффективности лечения является одной из основных задач в стратегии контроля данного заболевания. Первостепенная цель состоит как в констатации достигнутого результата - степени эффективности, так и в определении критериев «достаточности» проведённого лечения.
Существующие же клинические методы контроля результатов проведённого лечения АР (оценка выраженности назальных симптомов) недостаточно информативны и не оценивают «активность» персистирующего иммунного воспаления слизистой оболочки полости носа [116,230,371].
Цель исследования
Повышение эффективности лечения аллергического ринита на основе разработки новых методов комплексной оценки степени тяжести и контроля эффективности проведённого лечения.
Задачи исследования
1. Провести комплексное клинико-лабораторное обследование больных
аллергическим ринитом и анализ полученных данных.
2. Разработать способ комплексной оценки степени тяжести
аллергического ринита по определению функционального состояния
вегетативной нервной системы, качества жизни, выраженности симптомов
аллергического ринита, индексу иммунного напряжения слизистой оболочки
полости носа и наличию сопутствующей патологии полости носа,
околоносовых пазух и бронхиальной астмы.
Разработать способ контроля эффективности проведённого лечения аллергического ринита по оценке выраженности симптомов, концентрации калия в носовом секрете и индексу иммунного напряжения слизистой оболочки полости носа.
Обосновать применение алгоритма лечения аллергического ринита по стандартной ступенчатой схеме терапии с предварительной комплексной оценкой степени тяжести и последующим контролем эффективности проведённого лечения по выраженности симптомов, концентрации калия в носовом секрете и индексу иммунного напряжения слизистой оболочки полости носа.
Научная новизна
Впервые предложен комплексный способ определения степени тяжести аллергического ринита по оценке функционального состояния вегетативной нервной системы, качества жизни, выраженности симптомов, индекса иммунного напряжения слизистой оболочки полости носа и наличию сопутствующей патологии полости носа, околоносовых пазух и бронхиальной астмы.
Впервые разработан способ контроля эффективности лечения аллергического ринита, позволяющий достоверно оценивать результат проведённой терапии не только по принципу отсутствия назальных симптомов, но и по таким важным критериям, как концентрация калия в носовом секрете и индекс иммунного напряжения, свидетельствующим об активности хронического персистирующего воспаления слизистой оболочки полости носа.
Усовершенствован и обоснован алгоритм лечения аллергического ринита, включающий предварительную комплексную оценку степени тяжести аллергического ринита и последующий контроль эффективности проведённого лечения по выраженности симптомов, концентрации калия в носовом секрете и индексу иммунного напряжения слизистой оболочки полости носа.
Практическая значимость работы
Предложенный способ комплексного определения степени тяжести аллергического ринита по оценке функционального состояния вегетативной нервной системы, качества жизни, выраженности симптомов, индекса иммунного напряжения слизистой оболочки полости носа и наличию сопутствующей патологии полости носа, околоносовых пазух и бронхиальной астмы может быть использован в постановке развёрнутого клинического диагноза и в алгоритмах лечения аллергического ринита.
Разработанный способ контроля эффективности лечения аллергического ринита позволяет достоверно оценивать результат проведённой терапии не только по принципу отсутствия назальных симптомов, но и по таким важным критериям, как концентрация калия в носовом секрете и индекс иммунного напряжения, отражающим активность хронического персистирующего воспаления слизистой оболочки полости носа.
Обоснован алгоритм лечения аллергического ринита, заключающийся в предварительной комплексной оценке степени тяжести с последующим контролем эффективности проведённого лечения по выраженности симптомов, концентрации калия в носовом секрете и индексу иммунного напряжения слизистой оболочки полости носа.
Реализация работы
Основные материалы диссертации докладывались и обсуждались на следующих научных конференциях:
53 - научно-практическая конференция молодых учёных-
оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2006 г., доклад отмечен дипломом
за III место);
- XVII съезд оториноларингологов России (Нижний Новгород, 2006 г.);
XIX годичное собрание Международной академии оториноларингологии - хирургии головы и шеи (IAO-HNS) с XXIII Международной конференцией молодых оториноларингологов на английском языке (Санкт-Петербург, 2006 г.);
- V Всероссийская научно-практическая конференция «Наука и
практика в оториноларингологии» (Москва, 2006 г.);
Всеармейская научно-практическая конференция «Актуальные проблемы современной оториноларингологии», посвященная 130-летию со дня рождения В.И.Воячека (Санкт-Петербург, 2006 г.);
54 - научно—практическая конференция молодых учёных-
оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2007 г.);
- V международный конгресс по иммунопатологии и аллергии, V
европейский конгресс по астме (Москва, 2007 г.);
- Всероссийская конференция оториноларингологов «Стандартизация в
оториноларингологии» (Санкт-Петербург, 2007 г.);
- - VII конгресс Российского общества ринологов (Таганрог, 2007 г.);
- VI Всероссийская конференция оториноларингологов «Наука и практика в оториноларингологии» (Москва, 2007 г.);
55 - научно-практическая конференция молодых учёных-оториноларингологов (Санкт-Петербург, 2008 г.).
Предложенные способы определения степени тяжести аллергического ринита и контроля эффективности лечения аллергического ринита нашли практическое применение в ЛОР - отделениях ГУЗ ОКБ, МУЗ ГБ №1 г.Твери, на кафедре оториноларингологии с курсом детской оториноларингологии ГОУ ВПО Тверской ГМА Росздрава, а также в поликлинике и ЛОР - стационаре МУ Вышневолоцкая ЦРБ.
Публикации
По материалам диссертации опубликовано 15 научных работ, из них 4 в центральной печати. Получены решение ФГУ ФИПС о выдаче патента на изобретение «Способ определения степени тяжести аллергического ринита» №1304 от 1.10.2007 и приоритетная справка на изобретение «Способ контроля эффективности лечения аллергического ринита» № №2007140169 от 29.10.2007.
Положения, выносимые на защиту
1. Использование комплексного способа определения степени тяжести аллергического ринита по исследованию функционального состояния вегетативной нервной системы, качества жизни, выраженности симптомов, а также по оценке индекса иммунного напряжения слизистой оболочки
полости носа и наличию сопутствующей патологии полости носа, околоносовых пазух и бронхиальной астмы в постановке развёрнутого клинического диагноза и в алгоритмах лечения данного заболевания.
2. Контроль эффективности лечения аллергического ринита по оценке выраженности симптомов, определению концентрации калия в носовом секрете и индексу иммунного напряжения слизистой оболочки полости носа.
Патогенетические аспекты формирования хронического персистирующего воспаления при аллергическом рините: факты и парадигмы
Воспаление, запускаемое при контакте слизистой оболочки полости носа с аллергеном, сохраняется и поддерживается при участии многих факторов. Именно баланс между процессами активации и ингибирования определяет уровень повреждения и исход процесса [71]. Ниже представлены актуальные на данный момент гипотезы и факты, объясняющие возможные механизмы формирования хронического персистирующего воспаления при АР.
Для объяснения избирательности возникновения IgE-ответа очень широко используют представление о так называемой "Thl/Th2 парадигме", которая предполагает, что между функциями ТЫ и Th2 существует определенный баланс. Модель "Thl/Th2" представляет дифференцировку Т-хелперов как конкурентный процесс, зависящий от секреции взаимно антагонистических цитокинов из разных субпопуляций Т-клеток. Постулируется, что смещение баланса в сторону Тп2-клеток приводит к индукции именно IgE-ответа. Несмотря на большую популярность этого представления, многие вопросы остаются без ответа, и не ясно, когда Th2-тип реакции становятся патологическим [339].
Одной из причин этого может быть незрелость АПК, заканчивающаяся сниженной передачей сигналов рге-ТЫ клеткам [337].
У больных АР повышена экспрессия раннего маркера активации Th2 -СБ25+(рецептор к IL-2) и HLA-DR (рецептор молекул 2-го класса главного комплекса гистосовместимости), a CD71 Th2 (рецептор к трансферрину) и CD95+Th2 (рецептор апоптоза) - снижена [17].
Имеются экспериментальные данные, которые доказывают прямую связь между затруднением носового дыхания и концентрацией мочевого лейкотриена Е4 (U-LTE4) у больных с АР [318].
Существует предположение о том, что эозинофилы могут выполнять двоякую роль в аллергическом ответе: с одной стороны, дополнять, усиливать и удлинять аллергический процесс, а с другой — иметь отношение к завершению аллергической реакции [269,314,366]. Большинство продуктов активации эозинофилов оказывают проаллергическое действие. Но есть среди них и такие, которые способны инактивировать медиаторы аллергии и оказывать противоаллергическое действие: арилсульфатаза, инактивирующая лейкотриены; гистаминаза и гистаминметилтрансфераза, инактивирующие гистамин; фосфолипаза D, инактивирующая фактор, активирущий тромбоциты; PGE2, угнетающий секрецию медиаторов из клеток [131,317]. Кроме того, эозинофилы могут фагоцитировать комплекс аллерген-антитело [49].
Предполагается, что IgE, синтезируемый лицами с атопическими заболеваниями, может быть функционально отличным от IgE, определяемого у практически здоровых лиц [45].
Известно, что дефицит IgG4 не только усиливает клинические проявления аллергических заболеваний, но, возможно, способствует их развитию [118].
Одним из факторов, потенцирующих формирование хронического персистирующего воспаления слизистой оболочки полости носа, является сопутствующая инфекция [97]. Золотистый стафилококк является основным видом микрофлоры при персистирующем АР [39,122,142,236]. Стафилококковые суперантигены при тримолекулярном взаимодействии между уб-Т-лимфоцитом, суперантигеном и молекулами МНС П класса на АПК связываются только с Р-цепью TCR. Это приводит к активации более 20-25% недифференцированных Т-лимфоцитов, в отличие от 0,1% лимфоцитов при традиционном взаимодействии с а- и (3- цепями TCR рецепторов на Т-лимфоцитах. Как следствие, возникает поликлопальная пролиферация Т-лимфоцитов с запуском синтеза провоспалительных цитокинов - IFN-y, DL-4, IL-1(3, 1L-2, IL-6, IL-8, IL-10, TNFa. Кроме того, суперантигены S. aureus активируют B-лимфоциты, связываясь через низкоафинный VH-фрагмент рецептора, что приводит к последующему синтезу иммуноглобулинов, а также индуцируют экспрессию на В-лимфоцитах молекулы В7.2, которая усиливает ТЬ2-ответ [122,231,320].
Топические глюкокортикостероиды как «золотой стандарт» в лечении аллергического ринита
Топические глюкокортикостероиды (ГКС) в виде назальных аэрозолей считаются на сегодняшний день наиболее эффективным методом лечения АР [77,191,255,308,312,329] и длительное применение их при данном заболевании лежит в основе современных стратегий лечения [117,229,258,324,359].
Два международных рекомендательных документа - Международный консенсус в лечении АР (версия EAACI, 2000) [254] и инициатива ВОЗ «Аллергический ринит и его влияние на астму» (ARIA, 2001) [229] -рекомендуют применять интраназальные ГКС на всех стадиях АР, начиная от легких форм интермиттирующего до тяжелых форм персистирующего, причем при умеренном и тяжелом течении АР топические ГКС рассматриваются как препарат выбора.
Регулярное использование топических ГКС оказывает выраженное действие на все симптомы АР и улучшает качество жизни больных [175,268]. Целый ряд плацебо-контролируемых клинических исследований подтвердил высокую эффективность топических ГКС, при этом они более эффективны, чем системные и топические антигистаминные препараты, кромогликат натрия, антагонисты лейкотриена и их комбинации [98,138,186]. Топические ГКС характеризуются относительно медленным началом действия, их максимальный эффект развивается в течение нескольких дней, поэтому они должны применяться регулярно [343].
Местнодействующие ГКС обладают крайне низкой биодоступностью (менее 0,1% - для мометазона фуроата), что объясняется их минимальной абсорбцией из желудочно-кишечного тракта и почти полной (около 100%) биотрансформацией до неактивных метаболитов при первом пассаже через печень. Та небольшая часть препарата, которая всасывается со слизистой оболочки дыхательного тракта, также гидролизуется эстеразами до неактивных субстанций. Эти особенности фармакокинетики топических ГКС позволяют длительно использовать необходимые дозы препарата без риска развития системных эффектов [171,202,357].
Наибольший эффект при 2 недельном курсе лечения легкой и умеренной степени тяжести АР имеют назальные спреи ГКС - назонекс и фликсоназе при минимальных нежелательных эффектах (8 и 13,9% соответственно) [129,132,282]. Назонекс является оптимальным препаратом для лечения АР [80,83,190,225,360].
У пациентов с персистирующим АР изучалась динамика показателей местного иммунитета слизистой полости носа под влиянием лечения топическими ГКС. Через год у всех больных удалось установить хороший контроль над симптомами АР и повышение концентрации в секрете слизистой оболочки полости носа лизоцима, slgA и IFN-y [80]. Исследования, включающие гистологический анализ носовых тканей после интраназальной стероидной терапии, не выявили связанной с лечением атрофии [41,89,190,200,307,359].
Способ противоаллергического действия ГКС во многом остается непонятным [45]. Важной мишенью- противоаллергического действия ГКС являются эпителиальные клетки, в частности эпителиальные клетки воздухоносных путей. ГКС пассивной диффузией проникают через клеточную мембрану в цитоплазму клетки, где связываются рецептором ГКС (GR). GR только после связывания с ГКС может проникнуть в клеточное ядро. Неактивный GR находится в связанном состоянии с белковым комплексом. Этот комплекс включает в себя 2 белковые молекулы с мол. массой 90 кД (hsp90 - heat-shock protein), белок иммунофиллин и некоторые другие белки с ингибиторной функцией по отношению к рецептору. Молекула hsp90 функционирует как молекулярный "шаперон" (сопровождающая молекула, ограждающая опекаемую молекулу от преждевременного взаимодействия с комплементарной ей структурой) и препятствует проникновению в ядро клетки не связанному с гормоном рецептору. При связывании гормона происходит диссоциация hsp90, в-результате чего активированный комплекс "GR-ГКС" может проникнуть в ядро и связаться с ДНК. После активации GR образует димер, который связывается с участками ДНК, получившими название "элементы глюкокортикоидного ответа" (glucocorticoid response elements - GRE) [45].
Методы исследования вегетативной нервной системы
Синдром вегетативной дистонии не является нозологической формой и лишь отражает наличие конституциональной или приобретённой вегетативной дисфункции. При этом вегетативные нарушения достаточно устойчивы, и их коррекция затруднена из-за сложности нозологического и топического анализа [31].
Хронический воспалительный процесс полости носа вызывает вегетативно обусловленные функциональные изменения со стороны сердечно-сосудистой системы, определяемые как клиническими, так и функциональными методами обследования [1]. При АР отмечается повышение НР(быстрые волны) и достоверное уменьшение показателя УЬР(медленные волны 2 порядка), что свидетельствуете высокой активности обоих звеньев нейрогуморальной регуляции [2,75]. При вазомоторных и полипозных процессах в полости носа отмечается изменение структуры ритма сердца за счет преобладания парасимпатических влияний [74].
Для стандартизации методов оценки функционального состояния вегетативной нервной системы (ВНС) наиболее приемлемой является терминология, сложившаяся на основе исследований A.M. Вейна, и включающая такие понятия, как вегетативный тонус (ВТ), вегетативное обеспечение деятельности (ВОД) и вегетативная реактивность (ВР) [31]. ВТ и ВР дают представление о гомеостатических возможностях организма, ВОД - об адаптивных механизмах [31]. Под ВТ понимают более или менее стабильные характеристики состояния вегетативных показателей в период «относительного покоя».
Для анализа исходного ВТ использовались специальные таблицы, включающие основные симптомы, характеризующие состояние симпатического и парасимпатического отделов ВНС посредством выражения интегративных показателей различных функциональных систем в- баллах с последующей их суммацией [31]. Таблицы составлены из наиболее достоверных тестов, легко выполнимых и не требующих специальных условий и средств. После суммирования полученных результатов, преобладание того или иного ВТ определялось по расчёту вероятности процентного преобладания: Nn - число баллов, свидетельствующих о наличии парасимпатических симптомов; Nc - число баллов, свидетельствующих о наличии симпатических симптомов; S — общая сумма баллов симптомов; Рс — вероятность преобладания симпатических проявлений; Рп - вероятность преобладания парасимпатических проявлений. При Nn/s- 0,5 Рп=100%; при Nc/S 0.5 Рс = 100%.
В последние годы для оценки функционального состояния ВНС при заболеваниях полости носа и околоносовых пазух применяют кардиоинтервалографию (КИТ) [193]. КИГ исследование позволяет сделать выводы о преимущественном влиянии симпатического (СНС) или парасимпатического отдела (ПСНС) ВНС на регуляцию синусового ритма, что в конечном итоге позволяет судить о преобладании определенного типа регуляции организма со стороны ВНС в целом [21].
Исследование проводилось согласно стандартам использования в клинической практике оценки Heart Rate Variability (HRV — вариабельность сердечного ритма - изменчивость продолжительности интервалов R-R последовательных циклов сердечных сокращений за определенные промежутки времени) [281]. HRV определялась методом 5 минутной записи ЭКГ на компьютерном анализаторе с помощью программно-аппаратного комплекса «Велента»[21].
Данные исследования вегетативного тонуса
Посредством использования таблиц оценки исходного вегетативного тонуса (ВТ) можно лишь сделать заключение о превалировании парасимпатического тонуса (ПСТ), если Рп 50%, или же о доминировании симпатического тонуса (СТ), при Рс 50% [31]. В каких же случаях интерпретировать данные о состоянии ВТ как вегетативное равновесие (ВР), или как определить степень преобладания ПСТ, неясно.
Так как в подавляющем большинстве случаев определялась ваготония, решено было представить ВТ в виде процента вероятности преобладания ПСТ (%Рп). Учитывая отличный от нормального характер распределения данного признака (гистограмма распределения, а также критерии Шапиро-Уилка и Д Агостино), представлены следующие параметры: число объектов исследования, медиана (Me), нижний и верхний квартили, 10 и 90 процентили с последующим представлением распределения на диаграмме диапазонов (рис. 3.2.1).
Гистограмма распределения и диаграмма диапазонов процентного преобладания парасимпатического тонуса у пациентов с аллергическим ринитом.
Median - медиана; 25%-75% - нижний и верхний квартили; 10%-90% -10 и 90 процентили; %Рп - процент вероятности преобладания парасимпатического тонуса.
Из рис. 3.2.1 видно, что для %Рп медиана составила 63,4%, нижний и верхний квартили - 47,9% и 81,8%, а 10 и 90 процентили - 34,9% и 100% -соответственно.
Для более точной оценки полученных данных, а также определения критериев отнесения пациентов с АР к группе с ВР, использовалась кардиоинтервалография.
Из общего числа пациентов (п=183) была взята выборка (51 человек). В большинстве своём это были больные, проходившие обследование и лечение в условиях ГУЗ ОКБ г.Твери, что связано с техническими возможностями проведения кардиоинтервалографии (то есть не приходится говорить о соблюдении рандомизации). Тем не менее, учитывая современные требования к проведению клинических исследований, данная выборка была репрезентативной по полу, возрасту и длительности заболевания АР основной группе больных. При сравнении групп непараметрическим методом с помощью U-критерия Манна-Уитни значения р по всем трём параметрам были больше 0,05, а именно: 0,614, 0,103, 0,062 для пола, возраста и длительности заболевания соответственно, т.е. статистически значимых различий по данным признакам не было. Таким образом, выявленные на обследуемой выборке закономерности могут быть отнесены и к общей группе пациентов.
Далее представлены данные, полученные в результате анализа кардиоинтервалограмм: математический анализ по P.M. Баевскому, статистический анализ во временной области и частотный анализ (см. табл. 3.2.1,3.2.2,3.2.3).
Примечания: - SDNN,MC - стандартное отклонение от средней длительности всех анализируемых интервалов NN; RMSSD,MC - квадратный корень среднего значения квадратов разностей длительностей последовательных RR-интервалов; pNN50,% - доля соседних интервалов NN, которые различаются между собой более чем на 50 мс; ДИ -дифференциальный индекс; СТ — симпатикотония; ВР - вегетативное равновесие; ПСТ - ваготония.
Для описания нормального и отличного от нормального распределения количественных признаков использовались различные показатели - среднее значение признака (Ad), стандартное отклонение(б) и медиана (Me), нижний(ЬС ) и верхний(и(3) квартили - соответственно. Сравнение групп пациентов с различным ВТ проводилось независимо от вида распределения непараметрическим методом Краскела-Уоллиса.
Как видно из таблиц 3.2.1 и 3.2.2 статистически максимально значимые различия были выявлены по АМо, 5Х, ИН, SDNN, RMSSD и pNN50 (р 0,001). 9
Примечания: - HF,MC - быстрые волны; LF,MC - медленные волны 1 порядка; HFnorm - быстрые волны в нормированных единицах; LFnorm -медленные волны 1 порядка в нормированных единицах; СТ -симпатикотония; ВР - вегетативное равновесие; ПСТ - ваготония.
Анализируя данные табл. 3.2.3 видим, что статистически максимально значимые различия были выявлены по FIF и LF (р 0,001), по HFnorm, LFnorm, LF/HF - статистически значимые (р 0,05).
Определён процент преобладания ПСТ с помощью таблицы исследования вегетативного тонуса у данной выборки пациентов, т.е. уже после их отнесения в соответствующую группу по результатам кардиоинтервалографии (табл.3.2.4).
