Введение к работе
Актуальность работы. Азепины и их производные являются ключевыми структурными фрагментами широкого ряда биологически активных соединений природного и синтетического происхождения и находят разнообразное применение как в химии, в том числе промышленной (например, в производстве найлона), так и в медицине и фармакологии. Это – и азепиновые алкалоиды, и уникальные лекарственные препараты (Карбамазепин, Инсидон, Имипрамин и мн. др.) для лечения таких серьёзных заболеваний, как невралгия тройничного нерва, различные формы эпилепсии, шизофрения, ухудшение памяти, алкоголизм, старческое слабоумие, болезнь Альцгеймера, а также рак, ВИЧ и др. Кроме того, соединения этих классов используют в качестве важных синтетических интермедиатов, лигандов, органических катализаторов, оптически активных веществ и объектов для изучения различных аспектов стереохимии и термодинамики (таутомерии, валентной изомерии, сигматропных перегруппировок и мн.др.). Повышенный интерес к этим гетероциклам стимулирует поиск и разработку простых и универсальных способов их получения, в том числе обеспечивающих выход к новым функциональным производным с расширенными синтетическими возможностями и спектром биологической активности.
Развитие ранее найденных концептуально новых общих подходов к селективной сборке биологически важных гетероциклических структур (пирролов, циклобута[1,2-b]пирролов, пиридинов, дигидропиридинов, хинолинов, тиофенов, дигидротиофенов, тиетанов, тиопиранов и др.) из доступных изотиоцианатов и металлированных диенов или алкинов показало, что образующиеся в этих реакциях азатриеновые интермедиаты являются универсальными прекурсорами не только четырёх-, пяти- и шестичленных аза- и тиагетероциклов, но и, как оказалось, легко трансформируются в семичленные азагетероциклы – 3Н-азепины и 4,5-дигидро-3Н-азепины.
В данной диссертации открытая на единичных примерах реакция лёгкой реорганизации сопряжённых азатриеновых систем, генерируемых из алленов или алкинов, изотиоцианатов и алкилирующих агентов, в ценные и труднодоступные иными путями азепиновые и дигидроазепиновые структуры под действием оснований получила дальнейшее систематическое развитие.
Работа выполнена в соответствии с планами НИР Иркутского института химии им. А. Е. Фаворского СО РАН (Программа V.36.6. «Развитие научных основ направленного органического, элементоорганического и неорганического синтеза с целью разработки рациональных методов получения новых биологически активных веществ, синтонов, мономеров, полимеров и прекурсоров высокотехнологичных материалов»), в рамках Интеграционного научного проекта (№ 1.27 «Генерируемые in situ карбанионы 2-аза-1,3,5-триеновых систем как предшественники 3Н-азепинов и дигидроазепинов») при финансовой поддержке РФФИ (Проект № 09-03-00890а «Контролируемые заместителями и катализаторами автотрансформации гетерополиеновых систем – универсальных прекурсоров фундаментальных карбо- и гетероциклов»; № государственной регистрации 01200957186).
Цель работы: Систематическое изучение структурной реорганизации сопряжённых 2-аза-1,3,5-триеновых систем [N-(бута-1,3-диенил)альдиминов и -кетиминов] в семичленные азагетероциклы под действием оснований. Синтез новых семейств и новых классов гидрокси-, алкокси-, ацеталь-, алкилсульфанил-, арил- и гетарилзамещенных моно- и бициклических азепинов и дигидроазепинов.
Научная новизна и практическая значимость. В результате проведённых исследований получена новая фундаментально значимая информация о реакционной способности и синтетическом потенциале азатриеновых систем, легкодоступных из изотиоцианатов, алленов или алкинов и алкилгалогенидов. Принципиально расширены ряды 1-аза-1,3,4-триенов и их изомеров – 2-аза-1,3,5-триенов (объекты исследования), что служит дополнительным подтверждением общности и универсальности ранее найденного подхода к их синтезу.
Впервые систематически изучены сигматропные перегруппировки в ряду 1-аза-1,3,4-триенов и реакции металлирования 2-аза-1,3,5-триенов (полиненасыщенных сопряжённых альдиминов и кетиминов). В результате широкого скрининга депротонирующих оснований [n-BuLi, (i-Pr)2NLi, t-AmOCs, t-BuOK, t-BuONa и др.] установлено, что наиболее эффективным реагентом для трансформации исследуемых 2-аза-1,3,5-триенов в семичленные азагетероциклы является трет.-бутоксид калия.
На обширном фактическом материале показано, что азаполиеновые системы, генерируемые из доступных полиненасыщенных карбанионов и гетерокумуленов, могут стать принципиально новым перспективным источником самых разнообразных азациклогептадиенов и -триенов – новых семейств и новых классов азепинов и их производных. В основе найденного подхода лежит быстрая (10–30 мин) [1,7]-циклизация 2-аза-1,3,5-триенов [преимущественно N-(бута-1,3-диенил)кетиминов] под действием t-BuOK (1.0–1.5 экв., ТГФ или ТГФ/ДМСО, –300С), сопровождающаяся элиминированием сульфид-аниона.
На примере аллилсульфанилзамещенного 2-аза-1,3,5-триена показана принципиальная возможность применения данной реакции для получения полифункционализированных 4,5-дигидро-1,3-тиазолов, в частности 4,4-диметил-2-(1-метоксипроп-2-енил)-5-(этилиден)-4,5-дигидро-1,3-тиазола.
Установлено, что при обработке трет.-бутоксидом калия 2-аза-1,3,5-триена [N-(бута-1,3-диенил)альдимина], полученного из 1-литио-1-метоксиаллена, n-BuNCS и MeI, вместо ожидаемых 4,5-дигидро-3Н-азепина и 3Н-азепина образуются ранее неизвестные метил-(Z)-N-[(Z)-бут-1-енил]-2-метоксибут-2-енимидотиоат и N-(бут-1-енил)-N'-бутил-N-[1-(метилсульфанил)-2-метоксибута-1,3-диенил]тиомочевина, а из 2-аза-1,3,5-триена, синтезированного по этой же схеме заменой n-BuNCS на EtNCS, – 4,5-дигидро-3Н-азепин, 3,4-дигидро-2Н-азепин и 3-аза-1,4,6-триен.
Найдены оригинальные пути синтеза ранее неизвестных и недоступных азадиеновых N,O-аминалей с редкими гетероатомными заместителями и 1,3-бутадиенов с формамидной группировкой – соответственно из 1-аза-1,3,4-триена (N-этилбута-2,3-диенимидотиоата) и 2-аза-1,3,5-триена [N-(бута-1,3-диенил)иминоформиата] под действием КОН в метаноле при комнатной температуре.
Обнаружена легкая кислотно-индуцируемая трансформация 4,5-дигидро-3H-азепин-3-олов в 8-окса-6-азабицикло[3.2.1]окт-6-ены (через внутримолекулярное присоединение гидроксильной группы к енаминному фрагменту).
Разработана принципиально новая общая стратегия одновременной сборки азепиновых и дигидроазепиновых молекул из изотиоцианатов и литиированных алленов или алкинов – через синтез и металлирование сопряжённых 2-аза-1,3,5-триенов. Создан широкий ассортимент не имеющих аналогов 3Н-азепинов, 4,5-дигидро-3Н-азепинов, 3,4-дигидро-2Н-азепинов, 2-этилиден-3,4,5,6-тетрагидро-2H-азепинов, гексагидроциклопента[b]азепинов, гексагидро-3H-1-бензазепинов и октагидроциклогепта[b]азепинов с реакционноспособными, биогенными и фармакофорными заместителями (гидрокси-, алкокси-, аллилокси-, ацеталь-, алкилсульфанил-, арил-, 1- и 2-пирролил-, 2-тиенил-).
Апробация работы и публикации. Основные результаты работы представлялись на Международной конференции по органической химии «Химия соединений с кратными углерод–углеродными связями» (С.-Петербург, 2008), Международной конференции «Основные тенденции развития химии в начале XXI-го века», посвящённой 175-летию со дня рождения Д. И. Менделеева и 80-летию создания химического факультета Санкт-Петербургского университета (С.-Петербург, 2009), Всероссийской Молодёжной конференции–школе, посвящённой 150-летию со дня рождения
А. Е. Фаворского «Идеи и наследие А. Е. Фаворского в органической и металлоорганической химии XXI века» (С.-Петербург, 2010), XIII Молодёжной научной школе–конференции «Актуальные проблемы органической химии» (Новосибирск, 2010).
По материалам диссертации опубликовано 10 работ, в том числе 6 статей (одна из которых получила статус “Feature article”) в ведущих отечественных и международных журналах и 4 тезисов; ещё 2 статьи приняты к опубликованию.
Объём и структура работы. Диссертация изложена на 209 стр. машинописного текста, проиллюстрирована 39 таблицами, 48 рисунками и схемами и состоит из введения, трёх глав, выводов и списка цитированной литературы, включающего 419 наименований.
В первой главе дан краткий обзор литературных данных о биологической активности и практической значимости семичленных азагетероциклов (азепинов и их производных) и основных методах их синтеза. Особое внимание уделено современным методам синтеза азепинов и дигидроазепинов, включая реакции [1,7]-электроцикли-зации азатриеновых анионов и полиненасыщенных азометиновых илидов.
Во второй главе изложены результаты собственных исследований автора, направленных на разработку и развитие принципиально новой стратегии одновременного синтеза азепинов и дигидроазепинов, исходя из доступных алленов или алкинов, изотиоцианатов и алкилгалогенидов.
В третьей главе (экспериментальная часть) приведены типичные методики синтезов, разработанные в ходе настоящего исследования, и детали физико-химического анализа.
Результаты проведённых исследований, научные положения и выводы работы базируются на надёжном экспериментальном материале и подтверждены современными физико-химическими методами исследования [ЯМР (1Н, 13С, 2D 1H1H-COSY, 1H1H-NOESY, 1H13C-HSQC, 1H13C-HMQC, 1H13C-HMBC, 1H15N-HMBC) и ИК спектроскопией, масс-спектрометрией, РСА].
![3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие](/i/i/4435/49289.png "3-аминотиено[2,3-b]пиридины и гетероциклические системы на их основе: синтез, свойства и биологическое действие Осипова Анжелика Автандиловна")
