«Синтез прекурсоров рецепторных самоорганизующихся систем: амфифильных производных каликс[4]аренов в стереоизомерной форме 1,3-альтернат» Нугманов Рамиль Ирекович

Содержание к диссертации

Введение

1 Литературный обзор. Калике[4]арены: модификация нижнего обода, синтез амфифильных производных 11

1.1 Методы модификации нижнего обода калике [4] аренов 11

1.1.1 Монозамещённые производные каликс[4]аренов 12

1.1.2 Дизамещённые производные каликс[4]аренов 14

1.1.3 Тризамещённые производные каликс[4]аренов 17

1.1.4 Тетразамещённые производные калике [4] аренов 19

1.1.5 Бифункциональные тетразамещённые производные каликс[4]аренов 22

1.2 Синтез и свойства амфифильных производных калике[4] аренов 26

1.2.1 Амфифильные производные каликсаренов с головной группой в верхнем ободе макроцикла 26

2 Обсуждение результатов 34

2.1 Формирование гидрофобной области на макроциклической платформе (тиа)каликс[4]аренов .37

2.1.1 Влияние микроволнового излучения на реакции алкилирования каликс[4]аренов 37

2.1.2 Синтез целевых дизамещённых (тиа)каликс[4]аренов 45

2.2 Формирование гидрофильной рецепторной области на макроциклической платформе (тиа)каликсаренов 49

2.2.1 Бифункциональные производные (тиа)каликс[4]аренов с группами-прекурсорами для клик-реакций 49

2.2.2 Прекурсоры клик-реакций с терминальными тройными связями 49

2.2.3 Теоретическое обоснование образования различных стереоизомерных форм полученных калике[4]аренов 44, 45 53

2.2.4 Прекурсоры клик-реакций содержащие азидные группы

2.2.4.1 Применение подходов хемоинформатики в задачах предсказания реакционной способности производных каликс[4]аренов 60

2.2.4.2 Синтез азидопроизводных в условиях микроволнового излучения 67

2.2.5 Прекурсоры клик-реакций содержащие терминальные тройные и двойные связи 72

2.3 Создание рецепторной части амфифильных производных (тиа)каликс[4]арена - клик-реакции

2.3.1 Реакция азид-алкинового циклоприсоединения с бифункциональными производными (тиа)каликс[4]аренов с терминальными тройными связями 76

2.3.2 Реакция азид-алкинового циклоприсоединения с бифункциональными производными тиакаликс[4]аренов содержащих азидные группы 89

2.4 Тиол-алкен клик-реакции на платформе калике[4]арена 93

2.5 Изучение иммобилизации полученных продуктов клик-реакций в мицеллах ПАВ и комплексообразующих свойств к иону Gd(III) 96

Результаты и выводы 100

3 Экспериментальная часть 102

Список литературы

• Дизамещённые производные каликс[4]аренов
• Амфифильные производные каликсаренов с головной группой в верхнем ободе макроцикла
• Бифункциональные производные (тиа)каликс[4]аренов с группами-прекурсорами для клик-реакций
• Реакция азид-алкинового циклоприсоединения с бифункциональными производными (тиа)каликс[4]аренов с терминальными тройными связями

Дизамещённые производные каликс[4]аренов

В литературе имеются примеры получения трипропокси макроциклов с удовлетворительным выходом алкилированием пропилйодидом в присутствии 1,5 эквивалентов карбоната калия в качестве основания [34]. Стоит отметить, что авторам данной работы не удалось получить аналогичной методикой триметокситиакаликс[4]арен 12. Однако, им удалось добиться удовлетворительного результата, путём снятия одной метильной группы тетраметоксипроизводного кипячением в дихлорметане в течение недели в присутствии триметилсилилбромида (Схема 17).

Тетразамещённые производные каликсаренов чаще всего получают в условиях реакции Вильямсона в присутствии различных оснований, таких как карбонаты или гид-роксиды калия или цезия или гидрид натрия. В отличие от задачи синтеза частично замещённых производных основной проблемой синтеза данных соединений является возможность образования четырёх различных стереоизомерных форм макропикла, что легло в основу множества работ направленных на их селективное получение.

Во многих работах показано [11, 12, 14-16], что распределение продуктов по конфигурациям зависит от катиона основания, применявшегося в реакции.

Так, в случае применения при функционализации классических калике [4]аренов солей натрия, бария или лития (карбонаты, гидроксиды или гидриды) практически всегда образуются продукты только в конфигурации конус [43, 54, 58]. Проведенное авторами работ варьирование растворителей, для выявления эффектов сольватации, и реагентов, в списке которых галогениды и тозилаты алканов, алкенов, алкинов, ацетамидов и др., позволяет с уверенностью говорить о влиянии используемых катионов. Данный эффект был назван «темплатным эффектом катиона металла», он заключается в образовании комплексов анионов частично замещённых каликсаренов с катионом металла, радиус которого близок [24] к полости образуемой четырьмя кислородами макроцикла, что удерживает систему в конформации конус несмотря на меньшую стабильность данной R формы по сравнению с частичным конусом в случае классического калике[4]арена (Схема 18). Последнее было установлено на примере конформационно подвижных тет-раметоксикаликсаренов как экспериментально, так и методами квантово-химического моделирования [59].

Стоит отметить, что в зависимости от используемого растворителя, темплатный эффект металла может быть значительно подавлен, что приводит к росту доли стерео-изомера частичный конус в смеси, что показано на примере реакции этилбромацетата с трет-бутилкаликс[4]ареном в ДМФА по сравнению с ацетоном в присутствии карбоната натрия [61, 62] (Таблица 2, № 3,6). Таблица 2. Распределение продуктов по конфигурациям в реакции незамещенного (R=H) и замещенного (R=tBu) по верхнему ободу каликс[4]аренов с этилбромацетатом [62].

Помимо растворителя, на распределение продуктов оказывает влияние природа вводимого заместителя. Для пропокси производных соотношение конфигураций зависит от применяемого алкилирующего агента (иодид или бромид) с большим преобладанием частичного конуса в случае иодалканов, несмотря на применение в качестве основания гидрида натрия. В случае бутилзамещённых производных в тех же условиях образуется приблизительно равные количества продуктов в конфигурациях конус и частичный конус. Ситуацию с образованием только конфигурации конус авторы [62] наблюдали для аллил и бензилзамещённых производных (Таблица 3).

Для незамещённого по верхнему ободу калике [4] арена в сравнении с трет-бутилкаликс[4]ареном распределение продуктов по конфигурациям сильно отличается. Превалирует образование конфигурации частичный конус над 1,3-альтернат, что можно объяснить отсутствием стерических препятствий от объёмных заместителей. Таким образом, наличие или отсутствие wpew-бутильных заместителей верхнего обода также играет свою роль [63, 64].

Тетразамещённые производные тиакаликсаренов получают аналогично описанным выше реакциям «классических» аналогов [64-69]. Различия заключаются в меньших скоростях реакций и распределении продуктов по конфигурациям. Тиакаликсарены образуют большие доли стереизомерной формы 1,3-альтернат в сравнении с «классическими», что возможно связано с большей термодинамической стабильностью данной конфигурации или более ярко выраженным темплатным эффектом [34, 64, 70]. Таблица 3. Распределение продуктов дареда-бутилкаликс[4]арена по конфигурациям для серии алкилгалогенидов [62].

Вводимые группы, способные к прочному связыванию металлов, дают большие доли ожидаемых в соответствии с темплатным эффектом стереоизомерных форм [37, 71, 72]. При алкилировании дибензильного производного тиакаликсарена можно получать амидсодержащий тетраэфир тиакаликсарена 20 в конфигурации 1,3-алътернат с выходом 90%. После снятия защитных бензильных групп и последующей реакции с пико-лилхлоридом образуется продукт 21 в конфигурации 1,3-алътернат с выходом 85% (

Ещё одним примером влияния заместителя является введение этилфталимидных групп, позволяющих с высокими выходами получать макроциклы в конфигурации 1,3-алътернат [74]. Последующее снятие защитной группы позволяет получать различные производные введением функциональных групп по атому азота соединения 22 с сохранением стереоизомерной формы [74-76] (Схема 22).

В отличие от тетразамещённых «классических» калике[4]аренов, для тиакаликса-ренов, кроме частных случаев рассмотренных выше, поэтапное введение различных функциональных групп в условиях реакции Вильямсона часто сильно затруднено вследствие лёгкости переалкилирования на первой стадии получения дизамещённых производных [45-48, 77, 78]. Весомым преимуществом в данных случаях обладает реакция Мицунобу, позволяющая на первом этапе селективно получать дизамещённые производные, и на следующем этапе, при большей температуре синтеза, с хорошими выходами выделять тетразамещенные различными группами соединения в конфигурации 1,3-алътернат [45, 51](Схема 23,Таблица 4).

Амфифильные производные каликсаренов с головной группой в верхнем ободе макроцикла

Кроме того, было изучено влияние межфазного катализа, позволяющего значительно повышать скорости реакций за счёт увеличения концентрации анионных нуклеофи-лов в растворе [115, 125], на примере реакций с хлор-, бром- и йодбутаном (Таблица 7, опыты 4, 8, 12, 15, 20, 24). Для бромбутана существенного влияния обнаружено не было (Таблица 7, опыты 11, 12, 15, 16). Однако в опытах 11, 12 наблюдается незначительная разница в 3% в выходах моноэфиров. В случае йодбутана применение ТБАБ позволило несколько увеличить выход дистального диэфира 35 (Таблица 7, опыты 19, 20). Взаимодействие с хлорбутаном в присутствии МФК показывает небольшой рост скорости при длительном нагреве (Таблица 7, опыты 7, 8), исходя из изменения доли прореагировавшего калике [4] арена при фиксированном времени синтеза. При времени реакции 40 минут наблюдается рост доли моноэфира и снижение дистального диэфира (Таблица 7, опыты 3,4). Возможной причиной малой эффективности МФК в проведённых экспериментах является то, что ДМФА является диполярным апротонным растворителем, хорошо сольватирующим как нейтральные молекулы, так и соли. В результате даже без добавления межфазного переносчика в растворе при повышенной температуре достигается высокая концентрация нуклеофильных частиц (калиевых солей каликсаренов), участвующих в реакции с галогеналканами. Далее была проведена серия экспериментов по алкилированию калике[4]арена 2, не имеющего wpew-бутильных групп на верхнем ободе, в тех же экспериментальных условиях, что и в случае wpew-бутильного аналога 1. Влияние катализаторов межфазного переноса в этом случае не исследовали, поскольку для wpew-бутилзамещённых производных не было отмечено их существенного влияния. Также не проводились эксперименты с йодалканами по причине незначительной разницы в реакционной способности по сравнению с бромпроизводными, являющимися более доступными и менее дорогостоящими. Как видно из результатов, представленных в таблице 8, реакционная способность незамещенного макроцикла существенно выше, чем у его wpew-бутильного производного 1 (Таблица 7). Во всех проведённых экспериментах за исключением реакции с 1-хлорбутаном (Таблица 8, опыты 1-5), уже через 15 минут единственным продуктом является дистально дизамещённый эфир 38. Такая повышенная реакционная способность незамещенного калике[4]арена 2 может быть связана с изменением пространственного строения исходных макроциклов 1 и 2. Известно, что калике[4]арены образуют на нижнем ободе циклическую водородную связь, в которую вовлечены все четыре гид-роксильные группы [126]. Из данных ИК-спектроскопии следует, что трет-бутшіьньт аналог 1 образует более прочные водородные связи по сравнению с незамещённым цик-лофаном 2. Об этом свидетельствуют значения частот валентных колебаний ОН-групп, определенных в растворе ССІ4: v(OH) 3137 cm для 1 и 3310 cm для 2 [127]. Этим фактом объясняется повышенная реакционная способность незамещенного макроцикла 2, находящегося в конформации конус.

При проведении масштабирования методик в целях препаративного применения очень часто приходится сталкиваться с рядом проблем, среди которых наиболее значительными являются падение конверсии, изменение состава продуктов и рост доли побочных реакций. Так, при использовании методики для изучения микроволнового содействия с пятикратным увеличением загрузки реагентов обнаружились трудности получения дизамещённых каликс[4]аренов, связанные с течением побочных процессов, приводивших к осмоленню, что затрудняло выделение и значительно уменьшало выход конечного продукта. Проведенная оптимизация условий проведения данных реакций показала, что причиной вышеописанных осложнений является растворитель. В связи с этим ДМФА был заменен на другой растворитель - ацетон, также часто используемый при функционализации каликсаренов [128]. При мощности микроволнового излучения 300 W удалась достигнуть 100% степени конверсии исходных каликсаренов за 1 час при 20% мольном избытке бромалкана и выделить в чистом виде диэфиры 39 и 40 с выходами 90-92% (Схема 37).

Помимо этого, было исследовано содействие катализатора межфазного переноса на примере ТБАБ. В отличие от реакций в ДМФА варьирование концентрации межфазного переносчика в ацетоне от 1 до 15% существенным образом влияло на скорость протекания реакций. Столь различное поведение межфазного переносчика в ацетоне и ДМФА можно связать с тем, что ацетон по всем своим сольватационным характеристикам уступает ДМФА [129, 130] и, как следствие этого, хуже сольватирует ионные частицы. В результате, концентрация нуклеофила в растворе существенно падает, что требует содействия со стороны межфазного переносчика. Нам удалось подобрать оптимальную концентрацию ТБАБ (10% ), позволяющую в граммовых количествах выделять дизамещённые калике[4]арены за время реакции от 1 до 2,5 часов, в зависимости от загрузок реагентов (1-5 г). Большее количество ( 10%) МФК незначительно влияет на реакционную способность. Кроме высоких выходов продуктов (90-92%), к преимуществам данного метода можно отнести лёгкость выделения конечного продукта простой экстракцией хлороформом из воды.

В спектрах (Рисунок 12, Рисунок 13) полученных соединений 39, 40 имеются характерные для дизамещённых калике[4]аренов сигналы протонов фенольных гидро-ксильных групп (7,88 и 8,24 м.д. соответственно). В ароматической области имеются только наборы сигналов, соответствующие продуктам дизамещения (синглеты 6,84 и 7,02 м.д. для 39; триплеты 6,64 и 6,74, дублеты 6,91 и 7,05 м.д. для 40), что согласуется с симметрией молекул и спектрами дизамещённых аналогов [37, 113]. Помимо этого, имеются данные MALDI TOF спектрометрии, подтверждающие структуру наличием пиков молекулярных ионов (1096 [М]+ для 39, 872 [М]+ для 40).

Бифункциональные производные (тиа)каликс[4]аренов с группами-прекурсорами для клик-реакций

В спектре соединения 62 (Рисунок 30) имеются 2 сингаета ароматических протонов (7,36 и 7,56 м.д.) и wpew-бутильных групп (1,21 и 1,29 м.д.), характерные для аллильной группы сигналы (мультиплеты 4,54, 4,98 и 5,81) и 1 группа сигналов пропаргильных групп (триплет 2,34 и дублет 4,60 м.д.), что свидетельствует о симметричности молекулы. Поскольку конформация конус для тетразамещённых производных тиака-ликс[4]арена термодинамически менее выгодна [176], и в присутствии катиона цезия чаще образуется стереоизомерная форма 1,3-альтернат, а также химсдвиги протонов ароматических колец макроцикла расположены в более слабых полях по сравнению с ожидаемыми для формы конус [64, 65, 104, 183], то данных одномерного спектра достаточно для идентификации конформера. После клик-реакций с применением данного соединения (Раздел 2.3.1), были получены продукты в форме 1,3-альтернат, что подтверждено спектрами ЯМР NOES Y и косвенно доказывает структуру соединения 62.

Таким образом, получен ряд прекурсоров, позволяющих с применением клик-реакций получать амфифильные рецепторы, способных к образованию комплексов. Создание рецепторной части амфифильных производных (тиа)каликс[4]арена - клик-реакции В настоящем разделе рассматриваются общие методы формирования рецепторной части амфифильных производных (тиа)калике[4]аренов на основе полученных в предыдущих разделах прекурсоров, содержащих акиновые или азидные группы методами клик химии.

Реакция азид-алкинового циклоприсоединения с бифункциональными производными (тиа)каликс[4]аренов с терминальными тройными связями

Существует множество методов проведения реакций циклоприсоединения, в частности, разработаны методики ведения синтеза, как без применения растворителя [184], так и в различных по природе растворителях, начиная от воды и до неполярных органических [185]. Применимость определённых из них зачастую определяется растворимостью или устойчивостью реагентов. В зависимости от типа растворителя возможен подбор катализатора, в качестве которого обычно используют соли меди [131-133]. Для водорастворимых реагентов [186] наиболее оптимальным является комбинация двухвалентной меди и аскорбата натрия, выполняющего роль восстановителя in situ до одновалентной активной формы. Однако, в случае водонерастворимых молекул, к которым относятся и производные (тиа)каликс[4]аренов, несмотря на большую эффективность комбинированного катализатора, приходится применять соли одновалентной меди в присутствии третичных аминов, выполняющих роль лигандов для формирования растворимого в органическом растворителе комплекса [187].

С бифункциональными калике[4]аренами 44, 45 в конфигурации частичный конус предварительно была проведена клик-реакция с бензилазидом в толуоле в присутствии триэтиламина и 0,05 экв. иодида меди(І) в условиях обычного нагрева (Схема 53). По данным ТСХ реакция завершилась за 24 часа при 40С. Однако, выделенные продукты, по данным ЯМР и MALDI TOF масс-спектрометрии, содержали высокомолекулярные примеси. По-видимому, в процеесе синтеза идет побочная реакция Глазера. Полученные соединения не удалось очистить с применением колоночной хроматографии.

Для поиска пути проведения реакции без образования большого количества побочных продуктов, мы провели синтез под действием микроволнового облучения. По данным ТСХ реакция завершилась за 3 часа, что значительно быстрее обычного нагрева. Продукты 63, 64 были выделены с выходами 47-49% экстракцией из водной фазы. По данным MALDI TOF (m/z: 1217 для 63 и 1441 для 64) они представляют собой целевые продукты.

В спектре соединения 63 (Рисунок 31) сигналы оксиметиленовых групп заместителей (синглеты 4,82, 4,87 м.д.), мостиковых метиленовых (дублеты 3,03, 3,62, 3,78, 4,02 м.д.) и метиленовых бензильных (синглеты 5,32, 5,48 м.д.) проявляются аналогично 64 с незначительной разницей в химедвигах. В ароматической области имеются синглеты протонов триазольных колец (6,18, 6,95 м.д.), триплет (5,91 м.д.) и мультиплеты протонов ароматических колец макроцикла и фенильных групп (6,35, 6,53, 7,0-7,5 м.д.). Оценить индивидуально интегральные интенсивности сигналов протонов в ароматической и области 3,5-4,0 м.д., в которой расположены фрагменты ОСН2 групп заместителей и мостиковых групп невозможно из-за наложения сигналов.

В спектре ЯМР соединения 64 (Рисунок 32) имеются по 2 синглета (6,86, 7,29 м.д.) и 2 дублета (6,37, 6,76 м.д.) сигналов протонов ароматических колец макроцикла, что указывает на стеретоизомерную форму частичный конус. Также имеются синглет протона триазола (6,92 м.д.) и мультиплет фенильных колец и совпавшего по химедвигу второго триазола. Протоны метиленовых групп бензильных (5,37, 5,49 м.д.), как и 0-СН2 триазольных (4,83 4,85 м.д.) проявляются в виде синглетов. Оксиметиленовые группы алкильных заместителей и мостиковые метиленовые образуют сложный мультиплет в области 3,5-3,8 м.д.

Пространственная структура соединений 63, 64 была установлена двумерной NOESY спектроскопией. В спектре продукта 63 (Рисунок 33) имеются кросспики одного из триазол-содержащих заместителей с ароматическими протонами макроцикла (4,84-7,00 и 4,84-7,29 м.д.) и обоих заместителей с различными протонами мостиковых мети-леновых групп (4,84-4,05 и 4,90-3,66 м.д.), что подтверждает стереоизомерную форму частичный конус соединения.

В спектре (Рисунок 34) продукта 64 имеется кросспик (4,85-7,34 м.д.) между протонами ароматических колец макроцикла и одним из ОСН2 фрагментов заместителя, содержащего триазольное кольцо. Также оба ОСН2 фрагмента имеют кросспики с протонами мостиковых метиленовых групп макроцикла (4,83-3,83, 4,85-3,57 м.д.), что подтверждает стереоизомерную форму частичный конус полученного соединения.

Реакция азид-алкинового циклоприсоединения с бифункциональными производными (тиа)каликс[4]аренов с терминальными тройными связями

В колбу поместили 0,04 мл (0,25 ммоль) аллилфенилового эфира, 0,1 г (0,5 ммоль) додецилтиола, 0,07 г инициатора ABCVA (0,25 ммоль), 3 мл ТГФ. Смесь нагревали до 65С с перемешиванием 5 часов. К реакционной смеси добавили 50 мл дистиллированной воды, затем реакционную смесь трижды экстрагировали хлороформом из воды, после чего сушили органическую фазу над MgS04. Фильтрат упарили досуха на роторном испарителе. Масс-спектр m/z: 336 [М]+. Вещество зарегистрировано в хроматомасс спектре.

Общая методика проведения тиол-алкен клик-реакции с аллилсодержащими производными каликс[4]арена.

В колбу поместили 0,05г каликсарена, 1,1 мг инициатора AIBN или 4,8 мг инициатора ABCVA, 0,06 мл метилтиогликолята, 8 мл толуола или ТГФ. Смесь нагревали до 80-110С с перемешиванием. За ходом реакции наблюдали методом ТСХ (элюент - этилаце-тат/гексан 1:10). К реакционной смеси добавили 50 мл дистиллированной воды, затем реакционную смесь трижды экстрагировали хлороформом из воды, после чего сушили органическую фазу над MgS04. Фильтрат упарили досуха на роторном испарителе и промыли этанолом. Осадок анализировали по данным ЯМР и MALDI спектров. 25,27-дигидрокси -26,28-бис[бутен-3-илокси]каликс[4]арен (85).

В микроволновый реактор поместили 0,5 г (1,2 ммоль) соединения 2, 0,33 г (2,4 ммоль) карбоната калия, 40 мг ТВАВ, 1,96 г (11,8 ммоль) иодида калия, 5 мл ацетона, 0,48 мл 4-бромбутен-1. Смесь нагревали до 100С с перемешиванием 6 часов при мощности излучения 400 Вт. За ходом реакции наблюдали методом ТСХ анализа (элюент: этилацетат/гексан 1:15). К реакционной смеси добавили 50 мл дистиллированной воды и 5 мл конц. соляной кислоты, затем реакционную смесь трижды экстрагировали хлороформом из воды, после чего сушили органическую фазу над MgS04. Фильтрат упарили досуха на роторном испарителе и промыли этанолом. Масса выделенного осадка 0,47г. Выход продукта 76%. Спектр ЯМР Н совпадает с описанным в литературе [198]. 5,11,17,23-тетра-/я/?е/я-бутил-25,27-дигидрокси-26,28-бис[пентен-4-илокси]каликс[4]арен (86).

В микроволновый реактор поместили 0,30 г (0,5 ммоль) соединения 1, 0,13 г (0,9 ммоль) карбоната калия, 15 мг ТВАВ, 5 мл ацетона, 0,14 мл 4-бромпентен-1. Смесь нагревали до 100С с перемешиванием 2 часа при мощности излучения 400 Вт. За ходом реакции наблюдали методом ТСХ анализа (элюент: этилацетат/гексан 1:15). К реакционной смеси добавили 50 мл дистиллированной воды и 5 мл конц. соляной кислоты, затем реакционную смесь трижды экстрагировали хлороформом из воды, после чего сушили органическую фазу над MgS04. Фильтрат упарили досуха на роторном испарителе и промыли этанолом. Масса выделенного осадка 0,25г. Выход продукта 69%. Спектр ЯМР Н совпадает с описанным в литературе [198]. 25,27-дигидрокси-26,28-бис[пентен-4-илокси]каликс[4]арен (87).

В микроволновый реактор поместили 0,30 г (0, 7 ммоль) соединения 2, 0,19 г (1,4 ммоль) карбоната калия, 22 мг ТВАВ, 5 мл ацетона, 0,21 мл 4-бромпентен-1. Смесь нагревали до 100С с перемешиванием 2 часа при мощности излучения 400 Вт. За ходом реакции наблюдали методом ТСХ анализа (элюент: этилацетат/гексан 1:15). К реакционной смеси добавили 50 мл дистиллированной воды и 5 мл конц. соляной кислоты, затем реакционную смесь трижды экстрагировали хлороформом из воды, после чего сушили органическую фазу над MgS04. Фильтрат упарили досуха на роторном испарителе и промыли этанолом. Масса выделенного осадка 0,20г. Выход продукта 51%. Спектр ЯМР Н совпадает с описанным в литературе [198].

Измерение времени релаксации комплексов С(1(Ш)-каликс[4]арен Растворы соли Gd(III) готовили разбавлением более концентрированного с известной концентрацией, определённой титрованием по стандартным методикам. Растворы калике[4]арена в воде готовили из навесок. Эксперименты и измерения проводили при 298 К. Значения рН растворов измеряли на рН-метре Orion 420А+ с комбинированным электродом. Настройку прибора проводили по стандартным буферным растворам во всем диапазоне рН.

Измерения времен релаксации Т2 проводили на малогабаритном ЯМР-спектрометре Minispec MQ20 фирмы Bruker с рабочей частотой 19.75 МГц с использованием штатных последовательностей радиочастотных импульсов - последовательности Кара-Парселла с модификацией Мейбума-Гилла (время спин-спиновой.релаксапии Т2).

Величины констант равновесия комплексообразования получали путем построения математических моделей изучаемых систем, включающих схемы равновесий (со сте-хиометрическими коэффициентами при реагентах), значения констант равновесия образования комплексов и их коэффициентов релаксационной эффективности. Оптимизацию численных параметров проводили в программе STALABS [199].

Подготовка данных и моделирование констант скоростей реакций В качестве системы управления базой данных для хранения реакций использовался пакет InstantJChem от компании ChemAxon. Структуры химических соединений, участвующих в реакции, стандартизовывались (ароматизация, стандартизация структуры заместителей: нитрогрупп, нитрозогрупп, и др.) с использованием инструмента Standardiz-ег пакета JChem [200].

Для создания конденсированных графов реакции необходимо указание соответствия между атомами реагентов и продуктов, устанавливаемое в ходе процедуры поиска так называемого атом-атомного отображения. Установление атом-атомного соответствия проводилось с помощью программы Standartizer [200], а ошибки выявлялись с использованием собственной программы ReactMap, работа которой основана на принципе наименьшего химического расстояния [201]. Отображение атомов реагентов и продуктов при необходимости исправлялось вручную. Конденсированный граф реакции создавался на основании реакционного уравнения с указанным отображением атомов с использованием собственной программы Condenser и хранился в модифицированном SDF-формате [202], описание которого имеется в руководстве к программе Fragmenter [203]. Визуализация конденсированных графов, записанных таким образом, возможна с использованием программы EdiSDF [204].

Дескрипторы ISIDA для конденсированных графов были сгенерированы с исполь 120 зованием программы Fragger. Генерировались дескрипторы для меченых типами атомов и связей цепочек длиной от 3 до 6 атомов с подсчётом встречаемости в CGR. Всего сгенерировано 117 дескрипторов.

Построение моделей проводилось с помощью пакета Weka [205]. Выбор параметров метода SVM проводился таким образом, чтобы обеспечить максимальную предсказательную способность модели в скользящем перекрестном контроле.

Похожие диссертации на «Синтез прекурсоров рецепторных самоорганизующихся систем: амфифильных производных каликс[4]аренов в стереоизомерной форме 1,3-альтернат»

Новые реакции конденсации протонированных форм 1,3-кетоенолов в синтезе катионных систем карбоцепного и гетероциклического строенияБорошко, Сергей Леонидович

Синтез конденсированных гетероциклических систем индола на основе 2, 1, 3-бензотиадиазоловТитов, Геннадий Алексеевич

Синтез гетероциклов на основе 6-диалкиламино-3-гексен-5-ин-2-онов и дифункциональных реагентов, а также 1,3-диполярных системВикторова, Лидия Николаевна

Новые методы синтеза тиазоло[3,4-a]хиноксалинов и родственных им гетероциклических системЖукова Наталья Анатольевна

Синтез, строение и свойства 3-азабициклических систем на основе 2,4-динитронафтолаЯкунина Инна Евгеньевна

Синтез производных пиразоло[3,4-b]пиридина и их использование в построении три- и тетрагетероциклических системКомарова Елена Сергеевна

Синтез, строение и реакции с N-динуклеофилами алифатических производных 3,4-дигидрокси-1,6-диоксо-2,4-гексадиеновых системКарманова, Ольга Геннадьевна

Разработка рациональных путей синтеза 1,3-дигидро-7-нитро-5-фенил-2Н-1,4-бензодиазепин-2-онаАникеев Владимир Николаевич

Многокомпонентные реакции диэтилизофталоилдиацетата и изофталоилди-Z,Z-дихлорацетона в синтезе 1,3-бис(гетарил)бензоловВдовина Светлана Владимировна

Перегруппировки и трансформации 1,2,3-тиадиазолов в синтезе производных 1,2,3-триазолаГлухарева Татьяна Владимировна